На виконання Загальнодержавної програми забезпечення профілактики ВІЛ-інфекції, лікування, догляду та підтримки ВІЛ-інфікованих і хворих на СНІД на 2009 - 2013 роки, затвердженої Законом України від 19 лютого 2009 року № 1026-VI,

1. Затвердити клінічний протокол антиретровірусної терапії ВІЛ-інфекції у дорослих та підлітків (далі - Протокол), що додається.

2. Міністру охорони здоров'я Автономної Республіки Крим, начальникам головних управлінь охорони здоров'я Дніпропетровської, Донецької, Івано-Франківської, Київської, Луганської, Львівської, Полтавської, Тернопільської, Харківської, Чернівецької, Головного управління охорони здоров'я та медицини катастроф Черкаської, Управління охорони здоров'я та курортів Вінницької, Управління охорони здоров'я та медицини катастроф Одеської, управлінь охорони здоров'я обласних державних адміністрацій, Головного управління охорони здоров'я та медичного забезпечення Київської та Управління охорони здоров'я Севастопольської міських державних адміністрацій забезпечити впровадження Протоколу, затвердженого цим наказом, в підпорядкованих закладах охорони здоров'я, в яких проводиться профілактика та лікування ВІЛ-інфекції.

3. Визнати таким, що втратив чинність, наказ Міністерства охорони здоров'я України від 04.10.2006 року № 658 "Про затвердження клінічного протоколу антиретровірусної терапії ВІЛ-інфекції у дорослих та підлітків".

4. Голові Комітету з питань протидії ВІЛ-інфекції/СНІДу та іншим соціально небезпечним хворобам Черенько С.О.:

4.1. В установленому порядку забезпечити подання цього наказу на державну реєстрацію до Міністерства юстиції України;

4.2. Забезпечити публікацію цього наказу в засобах масової інформації.

5. Контроль за виконанням наказу покласти на заступника Міністра Бідного В.Г.

6. Цей наказ набирає чинності з моменту його офіційного опублікування.

ВІЛ-інфекція - тривала інфекційна хвороба, яка розвивається внаслідок інфікування вірусом імунодефіциту людини (далі - ВІЛ) та характеризується прогресуючим ураженням імунної системи.

Антиретровірусна терапія (далі - АРТ) є обов'язковою складовою комплексної медичної допомоги ВІЛ-інфікованим, оскільки ефективна АРТ призводить до суттєвого зниження захворюваності та смертності, пов'язаних з ВІЛ-інфекцією. Метою АРТ є максимальне пригнічення реплікації ВІЛ, відновлення функції імунної системи, подовження та підвищення якості життя ВІЛ-інфікованих, попередження розвитку СНІД-асоційованих захворювань та передачі ВІЛ.

З економічної точки зору, адекватний доступ до АРТ дозволяє зменшити витрати на лікування опортуністичних інфекцій (далі - ОІ), стаціонарне лікування та догляд за важкохворими.

З епідеміологічної точки зору, ефективна АРТ, максимально пригнічуючи реплікацію ВІЛ в організмі ВІЛ-інфікованої людини, зменшує ризик передачі ВІЛ. Таким чином, забезпечення універсального доступу до АРТ для усіх ВІЛ-інфікованих, хто її потребує, є одним з вирішальних чинників зменшення розповсюдження ВІЛ-інфекції, найважливішою складовою ефективної профілактики ВІЛ-інфекції/СНІДу.

Лікування, догляд та підтримка людей, які живуть з ВІЛ (далі - ЛЖВ), в Україні ґрунтуються на таких засадах:

• АРТ повинна призначатися для усіх пацієнтів, які мають медичні показання та висловили бажання лікуватися, не обмежуючи доступ до лікування для споживачів ін'єкційних наркотиків (далі - СІН), у тому числі тих, які отримують замісну підтримуючу терапію (далі - ЗПТ); працівників комерційного сексу; чоловіків, які мають секс з чоловіками (далі - ЧСЧ); ув'язнених та інших соціально уразливих груп населення, а також пацієнтів з ко-інфекціями: вірусний гепатит/ВІЛ, туберкульоз/ВІЛ. Прийняття рішення про призначення АРТ не повинно залежати від політичних або соціальних чинників.

• Програми антиретровірусного лікування повинні передбачати обов'язкове надання комплексної, всебічної допомоги та підтримки, необхідних для кожного пацієнта, з урахуванням його індивідуальних потреб, способу життя та особливостей поведінки.

• Супровід ВІЛ-інфікованих пацієнтів має бути комплексним, зосередженим на потребах пацієнтів, здійснюватись систематично, від моменту встановлення діагнозу ВІЛ-інфекції.

• Лікування ВІЛ-інфікованих пацієнтів включає широкий спектр видів медичної допомоги. Наприклад для СІН має бути передбачений доступ до наркологічної/психіатричної допомоги, ЗПТ, реабілітаційних програм, спрямованих на відмову від споживання наркотичних речовин, програм зменшення шкоди, а також надання соціально-психологічної допомоги.

• Організація супроводу ВІЛ-інфікованих пацієнтів здійснюється командою фахівців та спеціалістів, що включає, але не обмежується лікарем - медичною сестрою - соціальним працівником (кейс-менеджером) - консультантом за принципом "рівний-рівному".

• Спеціалізована медична допомога дорослим та підліткам з діагнозом - ВІЛ-інфекція надається через мережу спеціалізованих закладів, які повинні бути укомплектовані необхідним обладнанням та персоналом. На сьогодні кваліфікована та спеціалізована медична допомога надається в обласних та міських центрах профілактики та боротьби зі СНІДом, Кримському республіканському центрі профілактики та боротьби зі СНІДом, клініці ДУ "Інститут епідеміології та інфекційних хвороб ім. Л.В. Громашевського НАМН України", кабінетах інфекційних захворювань та кабінетах "Довіра", інфекційних відділеннях, що спеціалізовані з лікування ВІЛ-інфекції.

• Дотримання режиму прийому ліків, формування та підтримка прихильності до лікування є запорукою успіху лікування та розглядаються як невід'ємні складові програми АРТ. Пріоритетними заходами у цьому напрямку є: навчання пацієнтів, постійна допомога пацієнтам та контроль прихильності до лікування.

• Залучення спільнот ЛЖВ до організації АРТ є вкрай важливим для забезпечення ефективності лікування хворих на ВІЛ-інфекцію/СНІД.

Медичний супровід ВІЛ-інфікованих дорослих та підлітків, початок та проведення АРТ здійснюють відповідно до Клінічного протоколу антиретровірусної терапії ВІЛ-інфекції у дорослих та підлітків (далі - Протокол), затвердженого цим наказом.

• Для АРТ застосовують оригінальні й генеричні антиретровірусні препарати (далі - АРВ препарати), що відповідають вимогам якості, у тому числі ті, що включені до переліку Програми перекваліфікації Всесвітньої організації охорони здоров'я (далі - ВООЗ).

Клінічний протокол АРТ дорослих та підлітків враховує рекомендації ВООЗ, специфічні особливості системи охорони здоров'я України, спектр антиретровірусних препаратів, зареєстрованих в Україні, можливості контролю проведення терапії. Протокол переглядається у разі появи нових науково обґрунтованих даних стосовно підходів до лікування, але не рідше, ніж раз на три роки. Протокол базується на засадах доказової медицини.

Метою документа є створення єдиної стандартизованої системи надання допомоги ВІЛ-інфікованим пацієнтам, дотримання послідовності та координації зусиль медичних та інших працівників, з використанням економічно обґрунтованих підходів. Цей Протокол відображає узагальнені рекомендації щодо організації АРТ, проте терапевтична тактика для кожного окремого пацієнта повинна враховувати індивідуальні особливості пацієнта та бути спрямованою на вибір найефективнішої та прийнятної схеми лікування з усіх доступних варіантів терапії.

Первинне обстеження необхідно проводити при першому зверненні пацієнта до закладу охорони здоров'я (далі - ЗОЗ), що здійснюватиме подальше систематичне диспансерне спостереження та лікування, після виявлення у крові (плазмі) пацієнта антитіл до ВІЛ.

Метою первинного обстеження є:

• підтвердження клінічного діагнозу ВІЛ-інфекції;

• визначення клінічної стадії захворювання;

• виявлення опортуністичних інфекцій та/або супутніх захворювань, ризику їх розвитку для визначення подальшої терапевтичної тактики;

• виявлення у хворого показань до призначення АРТ;

• сприяння соціально-психологічній адаптації.

Первинне стандартне обстеження надає лікарю важливу інформацію щодо об'єктивної характеристики початкового стану здоров'я ВІЛ-інфікованого пацієнта. З цими даними слід порівнювати результати подальшого спостереження, що дозволить своєчасно виявляти і адекватно розцінювати будь-які зміни в стані здоров'я пацієнта.

Кожен ВІЛ-інфікований пацієнт, який звертається по медичну допомогу, повинен бути обстежений із застосуванням наступних методів (AIII):

• опитування скарг і збір анамнезу (у т.ч. анамнезу захворювання та життя, застосування лікарських засобів; соціального анамнезу, з особливою увагою до скринінгу на депресію та побутове насильство);

• об'єктивне фізикальне обстеження;

• лабораторне обстеження;

• інструментальне обстеження;

• консультації вузьких спеціалістів (за показаннями);

• оцінка поінформованості та рівня знань щодо ВІЛ-інфекції, з увагою до профілактики ризику передачі ВІЛ.

Залежно від результатів обстеження подальше медичне спостереження може передбачати профілактику, діагностику та лікування опортуністичних інфекцій, супутніх захворювань та ускладнень, антиретровірусну терапію, періодичні планові медичні огляди або інші заходи - за показаннями.

2.1. Опитування скарг і збір анамнезу

Для встановлення особливостей та індивідуального перебігу хвороби, ускладнень, ефективності попередніх заходів, визначення обсягу необхідної допомоги, вирішення питання про необхідність лікування та налагодження тісного та довірливого контакту з пацієнтом, урахування його індивідуальних потреб, способу життя та особливостей поведінки, лікар має отримати максимально повну інформацію, що передбачає збір:

• скарг;

• анамнезу життя і захворювання;

• анамнезу застосування лікарських засобів та алергологічного анамнезу;

• соціального анамнезу;

• інформації щодо скринінгу на депресію та побутове насилля.

Збір скарг

У першу чергу необхідно визначити основні скарги пацієнта, тобто ті, які спонукали його звернутися по медичну допомогу - вони, як правило, і є основними симптомами хвороби. Відповіді, які зводяться винятково до описання відчуттів хворого, не повинні задовольняти лікаря, тому необхідно ретельно уточнити характер таких скарг. Наприклад, при скаргах на кашель необхідно з'ясувати, як часто він турбує хворого, у який період доби, у якому положенні, характер кашлю, наявність харкотиння, характеристика харкотиння тощо. Також необхідно звернути увагу на загальні скарги пацієнта: загальну слабкість, психоемоційну неврівноваженість, порушення сну, відчуття дискомфорту, підвищення температури тіла, відчуття ознобу або жару, зниження працездатності.

Збір скарг повинен бути комплексним та включати запитання щодо найпоширеніших симптомів при ВІЛ-інфекції, в тому числі підвищення температури тіла, нічну пітливість, висип або інші ураження шкіри, молочницю або наявність виразок у ротовій порожнині, утруднення ковтання, кашель та задишку, діарею, головний біль, порушення зору, зміни неврологічних функцій або психічного статусу.

Варто уточнити динаміку маси тіла пацієнта протягом останнього часу (різницю між масою тіла на момент опитування та рік тому) та провести оцінку стану апетиту та раціону харчування.

Анамнез життя та захворювання

Спершу лікарю слід з'ясувати дату першого позитивного тесту на наявність антитіл до ВІЛ та, за можливості, приблизну дату інфікування, яку іноді можна встановити за попередніми тестуваннями з негативними результатами, виникненням симптомів, підозрілих щодо гострої ретровірусної інфекції або епізодів ризикованої поведінки.

При зборі анамнезу необхідно визначити ймовірний шлях інфікування ВІЛ:

• статевий: гетеросексуальний або гомосексуальний,

• парентеральний:

- внаслідок введення наркотичних речовин ін'єкційним шляхом;

- переливання препаратів або компонентів крові;

- трансплантації донорських органів, тканин, біологічних рідин;

- інших медичних маніпуляцій;

- професійного інфікування;

- інших немедичних втручань, а саме: контакт з великою кількістю крові, глибоке ушкодження цілісності шкіри предметом, забрудненим кров'ю, потрапляння крові на ушкоджену шкіру та слизові оболонки тощо;

• перинатальний (від ВІЛ-інфікованої матері до дитини);

• шлях інфікування не встановлено або уточнюється.

У частини пацієнтів при першому контакті встановити шлях інфікування ВІЛ не вдається. У цьому випадку варто продовжити обговорення можливих шляхів інфікування, проте для частини пацієнтів шлях інфікування може залишитися невідомим. У випадку пізнього звернення пацієнта, тобто коли на момент первинного огляду у хворого вже виявляються виражені клінічні прояви захворювання, слід обговорити можливі причини.

Анамнез життя має включати інформацію щодо будь-яких асоційованих з ВІЛ ускладнень або захворювань, перенесених пацієнтом, в тому числі ОІ, злоякісних новоутворень, серцево-судинних захворювань, або виявлення підвищеного ризику серцево-судинних захворювань.

Також слід з'ясувати наявність інших хронічних захворювань та станів, наприклад, захворювань периферичних нервів, шлунково-кишкового тракту, хронічного вірусного гепатиту, порушень обміну ліпідів, цукрового діабету та ниркової недостатності, що можуть вплинути на вибір лікарських засобів та відповідь на лікування. Оскільки тривалість життя хворих на ВІЛ-інфекцію/СНІД збільшується, у них зростає ризик розвитку специфічних захворювань, у тому числі пов'язаних з віком пацієнта. Тому слід розпитати пацієнтів про родинний анамнез, який може вказувати на схильність до злоякісних новоутворень, неврологічної патології, атеросклерозу (а також пов'язаних з ним артеріальної гіпертензії, цукрового діабету, порушень обміну ліпідів). Варто визначити, чи були випадки інфаркту міокарда у віці до 55 років у родичів чоловічої статі та до 65 років у родичів жіночої статі (йде мова про родичів першого ступеня - батьки, рідні брати та сестри).

З інших медичних станів, які мають значення для ведення пацієнтів з ВІЛ-інфекцією, слід звернути увагу на 1) перенесений пацієнтом туберкульоз або контакт з хворими на туберкульоз, 2) результати туберкулінової проби; 3) перенесені або наявні інфекції, що передаються статевим шляхом (далі - ІПСШ). Докладніша інформація у Клінічному протоколі надання медичної допомоги хворим на поєднані захворювання - туберкульоз та ВІЛ-інфекцію (наказ МОЗ України від 28.05.2008 № 276); наказі МОЗ України "Про удосконалення дерматовенерологічної допомоги населенню України" від 07.06.2004 № 286; Методичних рекомендаціях "Діагностика інфекцій, що передаються статевим шляхом, у групах населення, уразливих стосовно зараження вірусом імунодефіциту людини", 2010. Слід з'ясувати географічні регіони, де подорожував пацієнт, що може мати значення для діагностики ендемічних інфекцій.

У дорослих хворих слід провести збір анамнезу вакцинації, зокрема даних про проведені щеплення проти гепатитів A і B, правця, сезонного грипу тощо.

У жінок слід зібрати дані про менструальний цикл, його історію, наявність в анамнезі вагітностей, їх результати, навички використання засобів контрацепції та майбутні плани щодо бажання народити дитину.

Оптимальним є отримання максимально повного пакета попередньої медичної документації пацієнта (за наявності - Контрольна карта диспансерного нагляду - форма первинної облікової документації № 030-5/о).

Вже під час опитування та збору анамнезу персонал може частково оцінити рівень обізнаності пацієнта щодо ВІЛ-інфекції та її лікування, визначити його потреби у навчанні та підтримці.

Анамнез застосування лікарських засобів

Передбачає збір даних про застосування будь-яких лікарських засобів, в тому числі безрецептурних, харчових добавок та рослинних засобів, оскільки деякі з них можуть взаємодіяти з АРВ препаратами у майбутньому. Особливу увагу необхідно приділити збору даних про вживання психоактивних речовин (далі - ПАР): алкоголь, наркотики, стимулятори, які потенційно можуть впливати на виконання пацієнтом медичних рекомендацій.

Слід звернути увагу на наявність в анамнезі алергічних реакцій, в тому числі проявів гіперчутливості.

Соціальний анамнез

Включає обговорення вживання тютюну, алкоголю, наркотиків, в т.ч. опіоїдів (включаючи наркотики кустарного виробництва), марихуани, кокаїну та ін. Активних СІН слід запитати про їх звичні способи вживання наркотиків, джерела отримання голок та практику спільного використання голок.

Важливо у відкритий і неосудливий спосіб зібрати інформацію про минулі та теперішні сексуальні практики пацієнта, одночасно проводячи консультування щодо зниження ризику. Консультування має зосереджуватися на шляхах зниження ризику передачі ВІЛ іншим особам, попередження "суперінфікування" ВІЛ та/або інфікування ІПСШ. У пацієнтів слід дізнатися про сексуальні практики (в т.ч. використання презервативів та застосування інших засобів контрацепції), готовність пацієнта повідомити сексуального партнера про позитивний ВІЛ-статус.

Необхідною є інформація щодо того, кому з оточення пацієнта відомо про його/її ВІЛ-статус, як пацієнт ставиться до діагнозу ВІЛ-інфекції та яку підтримку отримує. Важливо дізнатися про родинні, життєві та робочі обставини, що оточують пацієнта, а також, чи змінилися вони з встановленням діагнозу ВІЛ-інфекції. Іншими важливими аспектами є житлово-побутові умови, наявність роботи та плани щодо народження дітей.

У проведенні оцінки соціально-психологічного статусу пацієнта значну допомогу можуть надати соціальні працівники, психологи, консультанти ЗОЗ (якщо є в штатному розкладі), навчені працівники інших урядових чи неурядових організацій, які співпрацюють з медичними закладами.

Скринінг на депресію та побутове насилля

Вже під час проведення опитування слід дізнатися про наявність у пацієнта змін настрою, лібідо, порушення сну, апетиту, концентрації та пам'яті, які можуть бути першими ознаками депресії. Під час подальшого спостереження і наступних візитів пацієнтів лікар має проводити скринінг психічного стану пацієнта.

ВІЛ-інфіковані пацієнти, особливо жінки, часто стають жертвами сексуального і фізичного насилля, в тому числі у дитячому віці. Поширеність депресії серед ВІЛ-інфікованих жінок вдвічі вища, ніж у чоловіків, та зустрічається значно частіше в умовах насилля або переслідувань.

2.2. Первинне об'єктивне фізикальне обстеження

Об'єктивне фізикальне обстеження має на меті сформувати у лікаря уявлення про стан організму хворого в цілому та окремих систем органів зокрема, виявити патологічні зміни, зумовлені як безпосередньо ВІЛ, так і іншими факторами. Повне фізикальне обстеження має бути проведене при першому ж візиті пацієнта з подальшим поглибленим обстеженням у випадку виявлення відхилень від нормальних показників. Усі дані лікар отримує в результаті повного та ретельного об'єктивного обстеження пацієнта із застосуванням методів огляду, пальпації, перкусії та аускультації. Фізикальне обстеження дозволяє встановити наявність симптомів та проявів патологічних процесів. Його результати мають бути легковідтворюваними, щоб надати іншим лікарям можливість визначити і оцінити зміни у статусі хворого.

Обов'язковими компонентами фізикального обстеження, у тому числі з метою виявлення характерних та розповсюджених при ВІЛ-інфекції патологічних змін, є:

• визначення статури, зросту, ваги, індексу маси тіла, температури тіла, пульсу, артеріального тиску;

• огляд ротової порожнини та ротоглотки (звернути увагу на можливі прояви кандидозу, волосистої лейкоплакії, саркоми Капоші слизової оболонки, афтозного стоматиту, захворювання періодонту, первинного сифілісу);

• обстеження шкірного покриву (можливі ознаки наявного або перенесеного простого або оперізувального герпесу, себорейного дерматиту, контагіозного молюска, фолікуліту, грибкових інфекцій, псоріазу, вузлуватого свербця, саркоми Капоші, ознаки ін'єкцій у СІН тощо)-1;

• пальпація периферичних лімфатичних вузлів: групи, розмір, консистенція, симетричність, відношення до прилеглих тканин, "пакети", наявність або відсутність змін шкіри над лімфатичними вузлами, біль або її відсутність при пальпації (з метою виявлення ознак туберкульозу, онкологічних захворювань, персистуючої генералізованої лімфаденопатії)-2;

• дослідження неврологічного статусу (включно з симптомами нейропатії);

• оцінка психічного статусу (за можливості);

• оцінка зору та огляд очного дна. Огляд очного дна має проводитися офтальмологом усім пацієнтам з кількістю лімфоцитів, що містять на поверхні молекулу Claster Designation 4+ (далі - CD4-лімфоцитів), менше 100 клітин/мкл, у зв'язку з високим ризиком цитомегаловірусного ретиніту або інших асоційованих з ВІЛ уражень зорового апарату;

• обстеження грудної клітки та органів дихання: притуплення легеневого перкуторного звуку, хрипи при аускультації (з метою виявлення ознак туберкульозу легенів та плеври, бактеріальної пневмонії, пневмоцистної пневмонії, карциноми та інших новоутворень, накопичення рідини у плевральній порожнині);

• обстеження серцево-судинної системи, у тому числі периферичних судин: тони, шуми серця (враховуючи підвищений ризик серцево-судинних ускладнень у старших пацієнтів, ризик ендокардиту, а також ризик запальних захворювань і тромбозів вен у разі вживання ін'єкційних наркотиків);

• обстеження органів черевної порожнини: болісність, ригідність при пальпації передньої черевної стінки, консистенція та розмір печінки і селезінки (враховувати можливі прояви побічних реакцій АРВ лікарських засобів в майбутньому, ознаки цирозу печінки внаслідок хронічного гепатиту, алкогольної токсичності; локальна лімфаденопатія та/або гепатомегалія та/або спленомегалія можуть свідчити про інфекцію або злоякісне новоутворення та потребують поглибленого обстеження), характер випорожнень;

• обстеження анальної ділянки та статевих органів (можливі прояви герпетичної інфекції, сифілісу, гострокінцевих кондилом та анальної карциноми);

• пальпація молочних залоз та гінекологічне обстеження у жінок, в тому числі з оглядом зовнішніх статевих органів на предмет наявності генітальних виразок або висипу та/або інших патологічних утворень; обстеження у дзеркалах з метою оцінки наявності патологічних виділень вагінального або цервікального походження; бімануальне та ректовагінальне обстеження з метою виявлення ущільнення або новоутворень у ділянці шийки матки, матки, придатків матки або прямої кишки;

• обстеження кінцівок: об'єм рухів, рухливість (виявлення ознак ліподистрофії, можливих проявів побічних реакцій АРВ лікарських засобів в майбутньому).

2.3. Фізикальне обстеження за участю спеціалістів

• фтизіатр: при підозрі на легеневий або позалегеневий ТБ;

• гінеколог (для жінок): огляд, а також дослідження мазка з шийки матки за методикою Папаніколау кожні шість місяців (через високий ризик карциноми, опосередкованої людським папіломавірусом (HPV);

• офтальмолог: передусім з метою виявлення цитомегаловірусного (далі - HHV-5 або CMV) ретиніту (не помічається пацієнтом, якщо хвороба розвивається з периферії сітківки), особливо коли рівень CD4 лімфоцитів нижче 100 клітин/мкл. Обстеження раз на 1 - 3 місяці;

• дерматолог: при проявах уражень шкіри;

• невропатолог: для оцінки неврологічного статусу (в тому числі стану периферичної нервової системи);

• психіатр: при наявності психічних розладів;

• нарколог: при необхідності лікування з приводу наркотичної залежності.

• у разі необхідності треба залучати інших спеціалістів: онколога, уролога, хірурга, гістолога та інших.

2.4. Первинне лабораторно-інструментальне обстеження

Перелік лабораторних досліджень, обов'язкових для виконання при першому зверненні пацієнта:

Дослідження, пов'язані з ВІЛ-інфекцією-3

• Дослідження на антитіла до ВІЛ відповідно до діючого стандарту (якщо не надано відповідної медичної документації про результати попередньо проведеного дослідження), AI;

• визначення кількості CD4-лімфоцитів (абсолютна кількість та відсотковий вміст), AI;

• визначення вірусного навантаження ВІЛ у плазмі крові (AI).

Загальноклінічні та біохімічні дослідження (обов'язкові)

• Загальноклінічне дослідження крові (з визначенням гемоглобіну, еритроцитів, тромбоцитів, лейкоцитарної формули, абсолютної кількості лейкоцитів), AIII;

• біохімічне дослідження крові (білірубін та його фракції, аланін амінотрансфераза (далі - АЛТ), аспартатамінотрансфераза (далі - АСТ), лужна фосфатаза, сечовина, креатинін), AIII, і, за показаннями, розрахунок кліренсу креатиніну;

• рівень глюкози крові натщесерце та ліпідні фракції крові (проводиться у пацієнтів з підвищеним ризиком серцево-судинних захворювань, а також в рамках обстеження перед початком АРТ), AIII;

• загальноклінічне дослідження сечі (AIII).

Лабораторні дослідження з метою діагностики ОІ і супутніх захворювань

• Проба Манту з 2ТО (AIII);

• дослідження харкотиння (мікроскопія і бактеріологічне дослідження);

• скринінгове дослідження на сифіліс (наприклад, реакція Васермана (далі - RW), антитіла до Treponema методом імуноферментного аналізу (далі - ІФА), AIII, та інші ІПСШ (гонорея, хламідіоз, трихомоніаз, ВПГ 2 типу), BII;

• серологічні дослідження на маркери вірусних гепатитів B і C (поверхневий антиген вірусу гепатиту B (далі - HbsAg), антитіла класу імуноглобулінів G (далі - IgG) до ядерного антигену вірусу гепатиту B (далі - анти-HBcorIgG); антитіла до вірусу гепатиту C (далі - анти-HCV), AIII;

• мазок за Папаніколау у жінок (AIII).

Додаткові рекомендовані лабораторні дослідження

• Серологічне дослідження IgG до токсоплазми (AIII). У разі негативного результату слід поінформувати пацієнта про ризик інфікування токсоплазмою;

• дослідження антигену (далі - Ag) - титр криптокока, коли рівень CD4 лімфоцитів менше 200 кл/мкл (якщо доступне). Тест є важливим за наявності симптомів захворювання через неспецифічність клінічних проявів криптококозу. У пацієнтів з безсимптомною стадією ВІЛ-інфекції можна не виконувати;

• ранній антиген pp65 CMV, коли рівень CD4 лімфоцитів менше 100 клітин/мкл (якщо доступний). Дозволяє виявити CMV-інфекцію на ранній стадії, хороший маркер відповіді на лікування CMV-інфекції;

• тест на вагітність у жінок (перед початком АРТ).

Інструментальні дослідження (обов'язкові)

• Рентгенографія органів грудної порожнини, якщо не проводилася останні 12 місяців, або за наявності проявів захворювань дихальної системи, або у разі нещодавнього контакту з туберкульозом (далі - ТБ), або при виявленні симптомів ТБ під час обстеження;

• Ультразвукове дослідження (далі - УЗД) органів черевної порожнини (для оцінки лімфатичних вузлів, стану печінки, жовчовивідних шляхів, підшлункової залози, селезінки) і нирок;

• Електрокардіографія (далі - ЕКГ) (перед початком АРТ, через підвищений ризик серцево-судинних захворювань при призначенні деяких АРВ препаратів).

2.4.1. Додаткова інформація щодо окремих лабораторних досліджень

Серологічні дослідження для діагностики ВІЛ-інфекції

Хоча серологічні тести на ВІЛ (ІФА - твердофазний імуноферментний аналіз (далі - ELISA) та експрес-тести) є надзвичайно точними і специфічними, іноді можуть бути отримані хибнопозитивні результати, що остаточно визначатиметься негативним результатом дослідження методом імунного блоту. Хибнопозитивні результати можуть спостерігатися у пацієнтів з аутоімунними захворюваннями та вагітних жінок.

Визначення абсолютної і відносної кількості CD4-лімфоцитів

Кількість CD4-лімфоцитів є основним клінічним індикатором імунодефіциту у інфікованих ВІЛ. Цей показник є найважливішим критерієм у прийнятті рішення про початок АРТ, проведення профілактики ОІ, а також предиктором подальшого прогресування захворювання і виживання пацієнтів, що підтверджується результатами клінічних і когортних досліджень:

• абсолютна кількість та відсотковий вміст CD4-лімфоцитів має визначатися на початку медичного спостереження пацієнта (A-I)-4;

• важливо, щоб і медичний працівник і пацієнт були обізнані щодо можливості значних коливань кількості CD4-лімфоцитів, особливо під час гострого захворювання-5. Рекомендовано проведення двох початкових досліджень кількості CD4-лімфоцитів перед прийняттям рішення про початок лікування (C-III), це є особливо актуальним у безсимптомних пацієнтів;

• визначення кількості лімфоцитів, що містять на поверхні молекулу Claster Designation 8+ (далі - CD8-лімфоцитів), та співвідношення CD4/CD8-лімфоцитів НЕ ВИКОРИСТОВУЮТЬСЯ для прийняття клінічних рішень (B-III).

На показник кількості CD4-лімфоцитів можуть впливати численні фактори, в тому числі лікарські засоби та інтеркурентні захворювання. Абсолютна кількість CD4-лімфоцитів 200 і 500 клітин/мкл зазвичай відповідають відносній кількості 14% і 29%, відповідно.

Визначення вірусного навантаження ВІЛ у плазмі крові

Вірусне навантаження (далі - ВН) ВІЛ у плазмі крові необхідно визначати на початку спостереження пацієнта та систематично під час подальшого спостереження, особливо у пацієнтів, які отримують АРТ, оскільки ВН є найвагомішим показником відповіді на антиретровірусне лікування (A-I).

Основною метою лікування є зниження ВН ВІЛ до рівня, який не визначається за допомогою наявних лабораторних методів дослідження (нижче 40 - 75 копій/мл для більшості комерційних діагностичних тест-систем). Оптимально, щоб моніторинг ВН ВІЛ протягом усього періоду спостереження пацієнтів проводився з використанням однакових тест-систем для визначення ВН ВІЛ. Транзиторне підвищення ВН ВІЛ може спостерігатися після вакцинації та за наявності інтеркурентних захворювань.

Загальноклінічне та біохімічне дослідження крові

У хворих на ВІЛ-інфекцію поширеними є анемія, лейкопенія та тромбоцитопенія. Визначення формули крові потрібне для розрахунку абсолютної кількості CD4-лімфоцитів. Біохімічні дослідження необхідні для оцінки функції печінки та нирок. Визначення глюкози крові натщесерце необхідне для виявлення порушення толерантності до глюкози та діагностики цукрового діабету, поширеність якого є вищою у популяції ВІЛ-інфікованих пацієнтів.

Таким чином, результати досліджень надають необхідну інформацію для вибору тактики спостереження пацієнта та призначення безпечних лікарських засобів з урахуванням мієлосупресивних, нефротоксичних або гепатотоксичних побічних ефектів та/або необхідності адаптації дози препаратів у пацієнтів з порушенням функції печінки або нирок.

Загальноклінічне дослідження сечі і розрахунок кліренсу креатиніну

Дослідження сечі та визначення кліренсу креатиніну проводиться обов'язково, особливо для пацієнтів з розвиненою (пізньою) стадією ВІЛ-інфекції або за наявності супутніх захворювань, через високий ризик розвитку нефропатії (B-II).

Порушення функцій нирок виявляють у 30% ВІЛ-інфікованих пацієнтів, а ВІЛ-асоційована нефропатія є відносно частою причиною кінцевої стадії захворювань нирок у цій популяції пацієнтів. Іноді, призначаючи препарати, які вимагають адаптації дози залежно від функції нирок, необхідно визначити клубочкову фільтрацію. Наявність білка у сечі має визначатися на початку медичного спостереження, а потім - щорічно, особливо у пацієнтів з підвищеним ризиком розвитку протеїнурії (наприклад, при кількості CD4-лімфоцитів < 200 клітин/мкл або ВН ВІЛ > 4000 копій/мл, цукровому діабеті, артеріальній гіпертензії або ко-інфекції вірусний гепатит C/ВІЛ). У випадку виявлення значної протеїнурії пацієнту показана консультація нефролога, УЗД нирок та іноді - біопсія. За наявності порушень функції нирок пацієнтам, які отримують нефротоксичні препарати, необхідно забезпечити моніторинг функції нирок двічі на рік або частіше, залежно від клінічної ситуації.

2.5. Діагностика ОІ та супутніх захворювань

2.5.1. Скринінг на туберкульоз

Початкове рентгенографічне дослідження органів грудної порожнини (далі - ОГП) проводиться усім ВІЛ-інфікованим пацієнтам при первинному медичному обстеженні-6, якщо:

• не проводилося протягом останніх 12 місяців;

• проводилося, але є ознаки захворювань дихальної системи;

• був недавній контакт з ТБ;

• наявні симптоми, що викликають підозру на ТБ.

За наявності проявів захворювання легенів, симптомів туберкульозу (наприклад, кашлю, кровохаркання, стійкого субфебрилітету, зниження маси тіла) або у разі нещодавнього контакту з хворим на ТБ, необхідно провести ретельне медичне обстеження, включно з рентгенологічним дослідженням та мікроскопічним дослідженням харкотиння, у разі можливості - бактеріологічне дослідження, а також проби Манту з 2ТО (A-I).

За відсутності клінічних або анамнестичних даних на користь туберкульозу призначають туберкулінові проби (проби Манту) з 2 ТО (A-I)-7.

Повторне виконання туберкулінової проби рекомендоване пацієнтам з розвиненою ВІЛ-інфекцією, у яких початково було зафіксовано негативний результат, проте згодом спостерігалося підвищення показника кількості CD4-лімфоцитів > 200 клітин/мкл під впливом АРТ і у яких відновлення імунних функцій є достатнім для розвитку позитивної реакції (A-III);

ВІЛ-інфіковані пацієнти, які перебували у тісному контакті з хворими на туберкульоз з бактеріовиділенням, мають отримати лікування латентної інфекції M.tuberculosis (хіміопрофілактику туберкульозу), незалежно від результату проби Манту, віку або попереднього анамнезу лікування ТБ, лише за умови виключення активного туберкульозу (A-II) та за можливості забезпечення належного медичного ведення пацієнта. Якщо ВІЛ-інфікований пацієнт перебував у контакті з хворим на підтверджений мультирезистентний туберкульоз (далі - MDR) або туберкульоз з поширеною резистентністю (далі - XDR), або є підозра, що він може бути інфікований резистетним штамом мікобактерій туберкульозу (далі - МБТ), схема антимікобактеріальної терапії латентного туберкульозу підлягає відповідній корекції.

2.5.2. Скринінг на вірусний гепатит

Скринінг на наявність хронічного гепатиту B (далі - ХГВ) призначають усім пацієнтам шляхом визначення HBsAg і анти-HBcorAg (AIII). Серонегативні за вірусом гепатиту B (далі - ВГВ) особи підлягають вакцинації проти ВГВ-інфекції (B-II). Також вакцинацію слід пропонувати статевим партнерам осіб, позитивних за HBsAg.

Пацієнти з негативним результатом дослідження на HBsAg та антитіл до HBsAg, проте позитивним результатом дослідження анти- HBcoreAg підлягають обстеженню методом полімеразної ланцюгової реакції (далі - ПЛР) на наявність дезоксирибонуклеінової кислоти (далі - ДНК) ВГВ (C-III).

Усім ВІЛ-інфікованим пацієнтам проводиться скринінг на вірус гепатиту C (далі - ВГС) шляхом визначення антитіл до ВГС (B-III). Позитивний результат дослідження повинен бути підтвердженим виявленням рибонуклеїнової кислоти (далі - РНК) ВГС у крові методом ПЛР (A-II). Ведення пацієнтів з ко-інфекцією ВГС/ВІЛ здійснюється відповідно до Клінічного протоколу діагностики та лікування вірусного гепатиту C у дорослих, хворих на ВІЛ-інфекцію, затвердженого наказом МОЗ України від 30.12.2008 № 826.

2.5.3. Скринінг на ІПСШ

Усі пацієнти підлягають скринінговому обстеженню на сифіліс на початку медичного спостереження та періодично у подальшому, не рідше 1 разу на рік або частіше (A-II).

Усім пацієнтам з позитивними результатами серологічних досліджень на сифіліс та наявністю симптомів з боку нервової системи або ока, а також пацієнтам з латентним сифілісом (тривалістю більше 1 року) має проводитися спинномозкова пункція (A-II). Люмбальна пункція також показана пацієнтам з серорезистентністю (невдачею лікування сифілісу за результатами серологічних досліджень), B-III.

Усі жінки підлягають скринінговому обстеженню на трихомоніаз, а усі жінки віком до 25 років - на хламідійну інфекцію (A-II). Усім чоловікам і жінкам має проводитися скринінг на гонорею, а усім чоловікам і жінкам 25 років або старше - скринінг на хламідійну інфекцію (B-II).

У подальшому скринінг на зазначені ІПСШ має щорічно повторюватися або призначатися частіше (1 раз на 3 - 6 місяців), залежно від ризикованої поведінки пацієнта, наявності інших ІПСШ, поширеності ІПСШ у суспільстві (B-III).

Бімануальне дослідження органів малого таза у жінок має проводитися з метою встановлення рухливості шийки матки, матки або ущільнення в ділянці придатків матки, що можуть вказувати на наявність запальних захворювань органів малого таза. Пацієнтам з групи ЧСЧ, а також усім іншим пацієнтам, що повідомляли про випадки незахищених анальних рецептивних статевих контактів, має проводитися дослідження ректального матеріалу на гонорею та хламідійну інфекцію. Дослідження на гонорейне ураження ротоглотки має проводитись усім пацієнтам, що повідомляли про рецептивні оральні статеві контакти (методом посіву). Обстеження на орофарингеальну хламідійну інфекцію не є рекомендованим. Залежно від типу ризикованої поведінки пацієнта, повторні скринінгові дослідження мають проводитися при подальшому спостереженні. У випадку появи підозрілих симптомів необхідно провести дослідження на ІПСШ. У випадку встановлення діагнозу ІПСШ показано призначення відповідного лікування.

2.5.4. Серологічне дослідження на Toxoplasma gondii

Усім ВІЛ-інфікованим пацієнтам під час первинного обстеження призначають дослідження на антитіла класу IgG до Toxoplasma gondii з метою встановлення факту попереднього інфікування (B-III).

Серонегативним до T.gondii дорослим слід провести консультування щодо зменшення ризику інфікування Toxoplasma gondii у майбутньому (B-III).

У випадку отримання позитивного результату дослідження пацієнтам надається необхідна медична допомога відповідно до Клінічного протоколу діагностики та лікування опортуністичних інфекцій і загальних симптомів у ВІЛ-інфікованих дорослих та підлітків, затвердженого наказом МОЗ України від 13.04.2007 № 182.

Варто враховувати, що серопозитивні ВІЛ-інфіковані вагітні жінки мають ризик реактивації інфекції та передачі її від матері до дитини. Діти, народжені від жінок, серопозитивних до T.gondii, підлягають обстеженню на вроджений токсоплазмоз.

2.5.5. Скринінг на інфекцію папіломавірусу людини

Усім ВІЛ-інфікованим жінкам двічі протягом першого року після встановлення діагнозу ВІЛ-інфекції має бути проведено тест Папаніколау. У разі отримання нормальних результатів у подальшому рекомендується проводити тест щороку.

ВІЛ-інфіковані жінки з вірусом папіломи людини (далі - ВПЛ-інфекцією) мають підвищений ризик розвитку дисплазії і раку шийки матки. Позитивні за ВПЛ-інфекцією чоловіки мають підвищений ризик розвитку анальної дисплазії і раку прямої кишки.

Таким чином, жінки з анамнезом патологічних результатів цервікального тесту Папаніколау, ЧСЧ, а також усі ВІЛ-інфіковані особи з генітальними кондиломами повинні розглядатися як кандидати для проведення скринінгу на ВПЛ і тесту Папаніколау (цервікального та/або анального) (C-III).

2.6. Оцінка соціального і психологічного стану

У ході первинного обстеження необхідно:

• оцінити фізичний та емоційний стан пацієнта і його оточення;

• надати психологічну підтримку та, за можливості, рекомендувати консультацію психолога або консультанта за принципом "рівний-рівному", а також направити до групи взаємодопомоги;

• допомогти спланувати графік обстежень та запланувати наступне відвідування закладів охорони здоров'я (далі - ЗОЗ) для пацієнта;

• направити до соціальних служб для фінансової, юридичної та інших видів допомоги.

У результаті первинного обстеження пацієнта діагноз ВІЛ-інфекції повинен бути обґрунтованим на підставі лабораторних, епідеміологічних та клінічних даних, необхідно визначити клінічну стадію захворювання, вказати її характерні клінічні прояви.

В Україні для характеристики ВІЛ-інфекції використовується клінічна класифікація стадій ВІЛ-інфекції у дорослих та підлітків, рекомендована ВООЗ, наведена у Додатку 1 до Протоколу. У клінічній практиці не рекомендовано використовувати термін синдром набутого імунодефіциту (далі - СНІД), критеріям якого відповідає IV стадія ВІЛ-інфекції, оскільки термін "СНІД" може негативно вплинути на емоційний стан хворого, окрім того, концепція СНІДу як термінальної стадії ВІЛ-інфекції виявилася нечіткою в результаті успіхів АРТ.

Проте термін "СНІД" і нині використовується для позначення пізньої стадії ВІЛ-інфекції поза межами медичної практики, в тому числі з метою здійснення епідеміологічного нагляду, а також може бути важливим при включенні хворих на ВІЛ-інфекцію до певних соціальних програм та для отримання пільг. Захворювання й стани, наявність яких у хворих дає можливість встановити діагноз СНІДу, називають СНІД-визначальними або СНІД-індикаторними.

Визначення випадку ВІЛ-інфекції/СНІДу для здійснення епідеміологічного нагляду, за рекомендаціями ВООЗ, наведено у Додатку 2.

Дуже важливо забезпечити систематичний контроль стану здоров'я та супровід пацієнта, починаючи з ранніх стадій ВІЛ-інфекції, оскільки у пацієнтів, за якими встановлено систематичний нагляд, значно вища прихильність до режиму лікування: вони вчасно починають АРТ, добре підготовлені як інформаційно, так і емоційно.

Медичне спостереження пацієнтів з ВІЛ-інфекцією повинно передбачати періодичні медичні огляди, лабораторні обстеження та консультації спеціалістів. Частота здійснення медичних оглядів та консультування пацієнтів залежить як від стадії ВІЛ-інфекції, так і від темпів прогресування захворювання. Для пацієнтів, які потребують додаткових втручань (наприклад, консультації психіатра, підтримка прихильності тощо), необхідно планувати частіші візити до медичного закладу. Для отримання інформації щодо ведення пацієнтів з ОІ, будь ласка, звертайтеся до Клінічного протоколу діагностики та лікування опортуністичних інфекцій і загальних симптомів у ВІЛ-інфікованих дорослих та підлітків, затвердженого наказом МОЗ України від 13.04.2007 № 182.

Систематичний контроль за станом здоров'я пацієнта, попередження та лікування опортуністичних інфекцій, ко-інфекцій та супутніх захворювань, консультування, психологічна та соціальна підтримка, організація для СІН доступу до програм наркологічної, психіатричної допомоги, ЗПТ, зменшення шкоди, реабілітаційних програм можуть бути ефективною підготовкою до АРТ та основою високого рівня прихильності під час антиретровірусного лікування. Метою систематичного контролю стану здоров'я ВІЛ-інфікованих пацієнтів є своєчасне виявлення загрози прогресування хвороби, надання адекватної ефективної медичної допомоги та необхідної консультативної, психологічної та іншої підтримки.

4.1. Організація спостереження пацієнтів

Постійний систематичний контроль стану здоров'я ВІЛ-інфікованих дорослих та підлітків здійснюється мережею спеціалізованих ЗОЗ. На сьогодні такими медичними установами є обласні та міські центри профілактики та боротьби зі СНІДом, Кримський республіканський центр профілактики та боротьби зі СНІДом, клініка ДУ "Інститут епідеміології та інфекційних хвороб ім. Л.В. Громашевського АМН України", кабінети інфекційних захворювань, кабінети "Довіра" та інфекційні відділення, спеціалізовані з лікування ВІЛ-інфекції.

Протягом усього періоду спостереження та лікування, який може тривати роками або навіть десятиріччями, необхідно ретельно документувати усі дані (скарги, анамнез, дані оглядів, результати лабораторних та інструментальних досліджень). У майбутньому оптимальним є перехід до електронної системи збереження та використання інформації.

Відповідно до чинного законодавства, систематичний контроль стану здоров'я ВІЛ-інфікованого пацієнта повинен проводитися за умови його добровільної згоди. Кожен пацієнт має право спостерігатися у медичному закладі за власним вибором і отримувати медичну допомогу у тому ЗОЗ, якому він довіряє. Рекомендується активно запрошувати ВІЛ-інфікованих пацієнтів на огляди та обстеження, не порушуючи їхнього права на відмову від обстеження і лікування, з дотриманням правил конфіденційності та збереження медичної таємниці.

Обслуговування ВІЛ-позитивних пацієнтів доцільно організувати таким чином, щоб медична допомога надавалась в межах однієї установи. Якщо на сьогодні це неможливо або пацієнт потребує медичних послуг, які не можуть бути забезпечені в даному медичному закладі з технічних або кваліфікаційних причин, його (її) доцільно направити до інших медичних закладів, попередньо погодивши направлення. Необхідним є організація спадковості і повноцінного обміну інформацією між медичними установами, які надають допомогу хворим на ВІЛ-інфекцію, з дотриманням конфіденційності медичної інформації.

Організація супроводу пацієнта за принципами ведення випадку передбачає надання максимального спектра послуг в одному місці (інтеграція послуг), у разі необхідності - створення ефективних механізмів перенаправлення пацієнтів до інших медичних установ та залучення до ведення пацієнтів підготовлених з принципів ведення випадку соціальних працівників (кейс-менеджерів), державних установ та організацій або неурядових організацій (далі - НУО). Такий тип організації медичної допомоги на сьогодні є оптимальним.

4.2. Моніторинг клінічного перебігу ВІЛ-інфекції до призначення АРТ

Планові медичні огляди і обстеження проводяться не рідше одного разу на 6 місяців; у випадках ознак прогресування ВІЛ-інфекції - не рідше одного разу на 3 місяці та залежно від клінічної ситуації.

Повторні планові огляди і лабораторно-інструментальні дослідження проводяться за тією ж схемою, що і при первинному обстеженні (за винятком первинного збору анамнезу і обстеження на антитіла до ВІЛ).

При кожному плановому візиті пацієнта до ЗОЗ має проводитися збір скарг, уточнення анамнезу, об'єктивне фізикальне обстеження та оцінка адекватності соціальної і психологічної підтримки.

Безсимптомним пацієнтам з кількістю CD4-лімфоцитів більше 500 клітин/мкл і невисоким ВН ВІЛ слід проводити визначення кількості CD4-лімфоцитів кожні 6 місяців (B-II). Якщо рівень лімфоцитів CD4 менше 500 клітин/мкл, планові обстеження проводяться 1 раз на 3 місяці, менше 350 клітин/мкл - один раз на 1 - 3 місяці. Визначення кількості CD4-лімфоцитів проводиться як з метою оцінки наявності показань до АРТ, так і з метою виявлення показань до призначення профілактики ОІ (A-I).

Визначення ВН ВІЛ слід проводити 1 раз на 6 місяців.

Планове розгорнуте загальноклінічне і біохімічне дослідження крові слід проводити кожні 3 - 6 місяців, але не рідше 1 разу на 6 місяців, з метою оцінки стану печінки та нирок, токсичності лікарських засобів, у випадку призначення профілактики або лікування ОІ та моніторингу супутніх захворювань і станів (наприклад, хронічних захворювань нирок або печінки); визначення електролітів крові - кожні 6 - 12 місяців; загальноклінічне дослідження сечі - кожні 6 місяців.

Щорічно проводяться наступні дослідження:

• повторні серологічні дослідження на: CMV (якщо кількість CD4-лімфоцитів < 100 клітин/мкл), токсоплазмоз-8, гепатит B, гепатит C, якщо результати попередніх досліджень були негативними;

• для жінок: мазок за Папаніколау;

• у випадку цирозу печінки (незалежно від етіології): дослідження вмісту альфа-фетопротеїну та ультрасонографічне дослідження печінки;

• ліпідні фракції крові (натщесерце)-9 (за наявності відхилень від нормальних показників дослідження має проводитися частіше - кожні 3 - 6 місяців);

• скринінгові обстеження на ІПСШ та ТБ мають періодично повторюватися, залежно від симптомів та проявів, поведінкового ризику і можливих контактів з джерелами інфекцій (B-III), але не рідше 1 разу на рік.

Консультації вузьких фахівців проводяться за наявності показань. Додаткові обстеження, крім вищевказаних, проводяться за клінічними показаннями.

За показаннями має пропонуватися вакцинація проти гепатиту B (A-II). Ймовірність відповіді на вакцинацію є вищою у пацієнтів з вищими показниками кількості CD4-лімфоцитів або у пацієнтів, які отримують ефективну АРТ.

Основною метою АРТ є збереження повноцінного і якісного здоров'я та подовження життя ВІЛ-інфікованої людини. Окрім того, ефективна АРТ має профілактичне значення, оскільки у випадку невизначального рівня ВН ВІЛ у крові пацієнта, суттєво знижується ризик передачі ВІЛ від нього статевим та вертикальним шляхом.

Завдання АРТ полягають у пригніченні реплікації вірусу до рівня, який не визначається лабораторними методами дослідження ВН на максимально тривалий час, та підвищенні кількості лімфоцитів CD4-лімфоцитів щонайменше на 50 клітин/мкл на рік до рівня, коли цей показник перевищує 350 клітин/мкл. Багато пацієнтів, які починають лікування при кількості CD4-лімфоцитів <350 клітин/мкл, ніколи не досягають кількості >500 клітин/мкл після 6 років АРТ, за даними досліджень. Другим важливим стратегічним завданням ефективної АРТ є запобігання появі резистентних до АРВ препаратів штамів ВІЛ або затримання прогресування резистентності ВІЛ.

Для досягнення завдань терапії іноді необхідно приймати рішення з-поміж конкуруючих можливостей, які зазначені нижче. Пацієнти та медичні працівники лише спільними зусиллями можуть досягти бажаного результату.

Вибір початкової схеми (режиму) комбінованої терапії. Для застосування в якості початкової схеми є можливість обрати між кількома основними та альтернативними режимами (див. Розділ 6. Вибір схеми АРТ для наївних пацієнтів). Більшість сучасних схем АРТ мають рівну високу ефективність, проте відрізняються за частотою прийому лікарських засобів, кількістю таблеток для прийому, взаємодією препаратів та можливими побічними реакціями. Схема повинна бути обрана індивідуально для кожного конкретного пацієнта з можливим забезпеченням високого рівня прихильності задля покращання результатів лікування. Індивідуальний підхід повинен враховувати наступні особливості: очікувані побічні реакції, зручність прийому, супутні захворювання та стани, взаємодію з іншими медикаментами та, за можливості, результати тестування на медикаментозну резистентність.

Формування прихильності. Прихильність до лікування - це усвідомлене пацієнтом ретельне дотримання режиму лікування. Субоптимальна прихильність до лікування призводить до зниження відповіді на лікування, створює умови для розвитку резистентності ВІЛ до АРВ лікарських засобів. У той же час недотримання режиму лікування (низька прихильність) може бути наслідком ряду чинників, наприклад, недостатньої підготовки хворого до лікування, застосування складної схеми лікування, неприйнятних для хворого побічних ефектів лікування, депресії, інших розладів психічного стану у пацієнта або активного вживання ПАР, відсутності доступу до психологічної підтримки та адекватної медичної і соціальної допомоги, переривання у постачанні медикаментів, недостатнього рівня знань у медичних та соціальних працівників щодо проблеми формування та підтримки прихильності. Таким чином, робота з формування та підтримки прихильності повинна бути наріжним каменем як перед, так і після початку АРТ, протягом усього часу лікування (див. Розділ 13.3. Прихильність до АРТ).

5.1. Рекомендації щодо визначення кількості CD4-лімфоцитів, ВН та тестування на стійкість ВІЛ перед початком проведення АРТ

Рекомендації щодо визначення кількості CD4-лімфоцитів, ВН та тестування на стійкість ВІЛ перед початком проведення АРТ. Клінічна користь визначення кількості CD4-лімфоцитів при початковому обстеженні пацієнтів з ВІЛ-інфекцією є доведеною. Кількість CD4-лімфоцитів слід визначати у всіх пацієнтів під час взяття їх на диспансерний облік (AI). Оцінка кількості CD4- лімфоцитів важлива, коли пацієнт звертається за медичною допомогою та розпочинає лікування, як для визначення невідкладності початку АРТ, так і необхідності профілактики опортуністичних інфекцій (далі - ОІ). Хоча більшість ОІ з'являються у пацієнтів із кількістю CD4-лімфоцитів <200 клітин/мкл, деякі ОІ можуть з'являтися у пацієнтів із більшою кількістю CD4-лімфоцитів.

Основним показником для прийняття рішення про початок проведення АРТ є кількість CD4-лімфоцитів. Рішення стосовно призначення АРТ має грунтуватися на результатах двох окремих досліджень кількості CD4-лімфоцитів, проведених з інтервалом у 14 - 28 днів, для виключення лабораторної помилки та інших причин відхилення показника (наприклад, інтеркурентних захворювань).

Визначення ВН перед початком АРТ необхідне для моніторингу успіху лікування (AI). Окремо рівень ВН не вважається показанням для початку АРТ. Проте у тому випадку, коли ВН становить понад 100000 копій/мл, зменшення кількості лімфоцитів CD4-лімфоцитів може відбуватися дуже стрімко.

Хоча дослідження для визначення ВН потребує витрат, витрати на АРТ, що здійснюються без належного моніторингу, є значно вищими (включають витрати на неефективні медикаменти, госпіталізацію, підвищений ризик подальшої передачі ВІЛ внаслідок неефективності АРТ, ризик розвитку резистентності ВІЛ). Після призначення АРТ саме рівень ВН є основним критерієм її успішності. Оскільки рівень CD4-лімфоцитів зростає як результат зменшення ВН, імунологічна відповідь на лікування дещо затримується. Проте контроль відповіді на лікування необхідно здійснювати за показниками ВН та кількості CD4-лімфоцитів.

В умовах, де визначення ВН не є доступним, для початку АРТ достатньо наявності імунологічних та клінічних критеріїв. Відсутність можливості провести визначення ВН не повинно бути причиною відмови у лікуванні.

Хоча в Україні тестування на стійкість ВІЛ до АРВ препаратів, в тому числі перед призначенням схеми АРТ, рутинно не проводиться, його варто впроваджувати в практику досліджень рівня первинної резистентності ВІЛ та її передачі в популяції, а також подальшого моніторингу резистентності з метою вибору оптимальних схем антиретровірусного лікування.

5.2. Ранній початок АРТ є клінічно доцільним та економічно обґрунтованим як в країнах з високим, так і в країнах з низьким та середнім рівнем економічних ресурсів. АРТ рекомендується всім ВІЛ-інфікованим пацієнтам з метою зниження ризику прогресування захворювання та профілактики передачі ВІЛ., незалежно від кількості CD4-лімфоцитів (тестування і лікування), відповідно до нової глобальної і регіональної стратегії ЮНЕЙДС FASTTRACK та консолідованих рекомендацій ВООЗ (2015) щодо стратегічної інформації з організації медичної допомоги людям, які живуть з ВІЛ.

Основними пріоритетними клінічними показаннями до призначення АРТ є наявність в анамнезі будь-якого СНІД-індикаторного (стадія IV ВІЛ-інфекції) або ВІЛ-асоційованого (стадії II - III ВІЛ-інфекції) захворювання/стану та/або зменшення кількості CD4-лімфоцитів менше 500 клітин/мкл.

З точки зору досягнення оптимальної клінічної та імунологічної ефективності лікування, подовження прогнозованої тривалості життя пацієнтів з ВІЛ-інфекцією, АРТ слід призначати пацієнтам з безсимптомною ВІЛ-інфекцією (стадія I ВІЛ-інфекції) при кількості CD4-лімфоцитів 500 клітин/мкл та нижче, спираючись на цей імунологічний критерій. Незважаючи на відсутність симптомів, в цей період відбувається активна репродукція ВІЛ та гинуть клітини CD4-лімфоцитів, відбувається поступове зниження кількості клітин CD4-лімфоцитів. Навіть за відсутності симптомів ВІЛ-інфікована людина на будь-якій стадії інфекції може передати вірус при тісному контакті з її потенційно небезпечними біологічними рідинами.

Незалежно від кількості CD4-лімфоцитів АРТ слід починати у наступних групах пацієнтів з ВІЛ-інфекцією:

- вагітні жінки: усім ВІЛ-інфікованим вагітним жінкам призначається АРТ для лікування ВІЛ-інфекції у жінки та максимальної супресії вірусу для зниження ризику перинатальної передачі ВІЛ (AI). Для жінок репродуктивного віку після пологів необхідно рекомендувати безперервно продовжувати АРТ;

- пацієнти з ВІЛ-асоційованою нефропатією: ВІЛ-асоційована нефропатія є найчастішою причиною хронічної ниркової недостатності у хворих на ВІЛ-інфекцію. Ця патологія не має чіткого зв'язку зі зниженням кількості CD4-лімфоцитів. Пошкодження нирок безпосередньо пов'язане з вірусною реплікацією, що триває. Призначення АРТ у таких пацієнтів асоціюється як зі збереженням функції нирок, так і з продовженням тривалості життя (AI). При виборі схеми АРТ у таких пацієнтів слід враховувати, що більшість препаратів класу нуклеозидних (нуклеотидних) інгібіторів зворотної транскриптази (далі - НІЗТ) виводиться нирками. За наявності порушення функції нирок необхідними є вибір оптимального лікарського засобу класу НІЗТ та модифікація дози препарату на основі показників кліренсу креатиніну у пацієнта (див. Табл. 3. Модифікація дози TDF у пацієнтів зі зміненим кліренсом креатиніну);

- пацієнти з ко-інфекцією ВГВ/ВІЛ: рекомендовано застосовувати комбінацію двох препаратів класу НІЗТ з подвійною активністю проти ВІЛ та ВГВ: тенофовіру дизопроксилу (TDF) в сполученні з емтрицитабіном (FTC) або тенофовіру дизопроксилу (TDF) в сполученні з ламівудином (ЗТС), в складі трьохкомпонентних стандартних високоактивних схем АРТ для наївних пацієнтів, що забезпечує попередження негативних наслідків розвитку резистентності ВІЛ та ВГВ (AII);

- пацієнти з важкими неврологічними або нейрокогнітивними порушеннями;

- пацієнти із злоякісними ВІЛ-асоційованими та не ВІЛ-асоційованими новоутвореннями;

- пацієнти з високим ризиком передачі ВІЛ внаслідок особливостей життя: які перебувають в серодискордантних парах (один з партнерів є інфікованим ВІЛ, а другий - ні), з метою зниження ризику передачі ВІЛ при гетеросексуальних контактах (AI);

- пацієнти з інших груп ризику передачі ВІЛ (AIII).

Призначення АРТ доцільно рекомендувати пацієнтам з кількістю CD4-лімфоцитів більше 500 клітин/мкл (див. розділ 5.2.1. Переваги і ризики початку АРТ у безсимптомних пацієнтів з кількістю CD4-лімфоцитів більше 500 клітин/мкл).

Пацієнти, які починають АРТ, повинні мати бажання та можливість приймати препарат, розуміти її переваги та ризики, важливість прихильності. Необхідність дотримання прихильності до тривалого безперервного прийому схеми АРТ має бути обговорена між лікарем і пацієнтом (AIII). Потенційні перешкоди до правильного та чіткого прийому препаратів необхідно виявити та усунути до початку лікування (додаток 1, додаток 2).

Відповідно до рекомендацій ВООЗ (2012, WHO policy on collaborative TB/HIV activities: Guidelines for national programmes and other stakeholders. Section C.5, page 29):

- АРТ слід призначати всім хворим на ТБ та ВІЛ-інфекцію, незалежно від кількості CD4-лімфоцитів (сильна рекомендація, низька якість доказів);

- АРТ слід розпочати протягом перших 8 тижнів протитуберкульозного лікування, як тільки буде можливо (сильна рекомендація, середня якість доказів).

При глибокій імуносупресії (CD4-лімфоцитів <50 кл/мкл) пацієнтам з ТБ/ВІЛ слід розпочати АРТ через 2 тижні після початку протитуберкульозного лікування.

5.2.1. Переваги і ризики початку АРТ у безсимптомних пацієнтів з кількістю CD4-лімфоцитів більше 500 клітин/мкл

Потенційні переваги раннього початку лікування:

- підтримка вищого рівня кількості CD4-лімфоцитів та попередження потенційно незворотного ураження імунної системи;

- зниження ризику ВІЛ-асоційованих ускладнень, які іноді розвиваються при кількості CD4-лімфоцитів вище 500 клітин/мкл, в тому числі ТБ, неходжкінської лімфоми, саркоми Капоші, злоякісних новоутворень, асоційованих з папіломавірусом людини, периферичної нейропатії та асоційованих з ВІЛ порушень когнітивних функцій;

- зниження ризику неопортуністичних станів, в тому числі серцево-судинних захворювань, захворювань нирок, печінки, не асоційованих зі СНІДом злоякісних новоутворень й інфекцій;

- зниження ризику передачі ВІЛ від інфікованої особи, що має позитивний вплив на громадське здоров'я. Потенційні ризики раннього початку лікування:

- розвиток та сумація побічних реакцій і токсичності у зв'язку з прийомом АРВ-препаратів та інших необхідних лікарських засобів;

- розвиток резистентності ВІЛ до антиретровірусних лікарських засобів у зв'язку з неповною супресією вірусу, що призводить до зменшення (втрати) терапевтичного вибору у майбутньому;

- менший проміжок часу для пацієнта, щоб дізнатися про ВІЛ та лікування, а також підготуватися до дотримання режиму лікування;

- передчасне застосування лікування до розробки та доступу до ефективніших, менш токсичних та/або краще вивчених комбінацій АРВ-препаратів;

- передача резистентного вірусу від пацієнтів, у яких не підтримується повна вірусна супресія.

5.2.2. Особливості призначення АРТ при різних ОІ:

Оптимальний час початку АРТ може відрізнятися при різних клінічних сценаріях. При захворюваннях, проти яких немає ефективного етіотропного лікування (криптоспоридіоз, мікроспоридіоз, прогресуюча мультифокальна лейкоенцефалоплакія, ВІЛ-асоційована деменція), позитивні результати ранньої АРТ переважають над будь-яким підвищеним ризиком небажаних наслідків і, таким чином, АРТ слід починати якомога раніше (AIII).

У випадку наявності у пацієнта таких ОІ, як пневмоцистна пневмонія, викликана Pneumocystis jiroveci (далі - ПП), атиповий мікобактеріоз (далі - МАК), криптококовий менінгіт, токсоплазмовий енцефаліт, CMV-енцефаліт, CMV-ретиніт, негайний початок АРТ може супроводжуватися підвищенням ризику розвитку синдрому відновлення імунної системи (далі - СВІС). Початок АРТ рекомендовано дещо затримати (CIII) до завершення інтенсивної фази лікування вказаних ОІ. Для отримання докладнішої інформації зверніться, будь ласка, до Клінічного протоколу діагностики та лікування опортуністичних інфекцій і загальних симптомів у ВІЛ-інфікованих дорослих та підлітків, затвердженого наказом МОЗ України від 13.04.2007 № 182.

За наявності ко-інфекції ТБ/ВІЛ рекомендується розпочинати АРТ через 2 - 8 тижнів після початку протитуберкульозного лікування для досягнення доброї переносимості антимікобактеріальної терапії (далі - АМБТ), розрізнення побічних ефектів антимікобактеріальних та АРВ-препаратів та зменшення ризику розвитку СВІС (BIII).

5.3. Додаткові лабораторні дослідження перед призначенням АРТ

5.3.1. Скринінг HLA-B*5701

Рекомендованим є проведення скринінгу на HLA-B*5701 перед початком лікування із застосуванням схеми АРТ з абакавіром для зменшення ризику реакцій гіперчутливості (AI). Абакавір не можна призначати пацієнтам, позитивним за HLA-B*5701 (AI). Позитивний статус по відношенню до HLA-B*5701 має бути відображено у медичній карті пацієнта та позначено як медикаментозну алергію (AII).

Якщо дослідження на HLA-B*5701 недоступне, починати лікування із застосуванням абакавіру слід із забезпечення належного клінічного консультування і моніторингу щодо будь-яких проявів реакції гіперчутливості до абакавіру (CIII).

5.3.2. Дослідження тропізму ко-рецепторів

Дослідження тропізму ко-рецепторів має проводитися, якщо обмірковується призначення інгібітора CCR5 (AII). Дослідження тропізму ко-рецепторів має бути забезпечено для пацієнтів з вірусологічною невдачею лікування перед застосуванням інігібіторів CCR5 (BIII).

Наївними називають пацієнтів, які не мали досвіду прийому АРВ-препаратів у минулому з метою лікування (АРТ) та/або профілактики (ППВМР, постконтактної профілактики (далі - ПКП)). Як зазначалося вище, метою АРТ є досягнення невизначального рівня ВН ВІЛ (< 50 копій РНК ВІЛ/мл плазми) протягом перших 4 - 6 місяців лікування та збереження такого рівня ВН протягом максимально тривалого часу (роки). Тому перша схема лікування є найважливішою, з точки зору можливості досягнення максимальної та тривалої супресії вірусу.

Найбільш вивченими класами препаратів щодо застосування у складі схем АРТ для наївних пацієнтів є НІЗТ, ненуклеозідні інгібітори зворотної транскріптази (далі - ННІЗТ) та інгібітори протеази (далі - ІП).

Схеми лікування для наївних пацієнтів, рекомендовані в Україні, ґрунтуються на рекомендаціях ВООЗ, враховують досвід розширення доступу до АРТ в Україні на базі національного клінічного протоколу ВІЛ-інфекції у дорослих та підлітків.

На основі наявної доказової бази схеми АРТ визначаються як основні (яким надається перевага) та альтернативні. Основною визначається схема АРТ, яка є оптимальною за наступними критеріями: ефективність, безпечність, переносимість, зручність застосування, економічність з наявністю доказів рандомізованих досліджень. При виборі схеми бажано розпочати лікування з призначення основної схеми. Альтернативні схеми АРТ - це схеми, які є ефективними, проте мають потенційні недоліки у порівнянні з основними схемами, однак можуть широко застосовуватися у клінічній практиці.

Для використання в окремих категоріях пацієнтів з чітко означеними клінічними ситуаціями пропонується обмежена група прийнятних схем (див. Розділ 12. Особливості лікування в окремих ситуаціях). Прийнятні схеми АРТ - це схеми, для яких характерна нижча вірусологічна активність або для яких недостатніми є доказові дані великих клінічних випробувань щодо ефективності, або які мають вищу токсичність, порівняно з рекомендованими або альтернативними схемами. Ці схеми можуть застосовуватися в окремих пацієнтів у чітко визначених для кожної зі схем клінічних ситуаціях, коли застосування основних або альтернативних схем є неприйнятним, проте вважаються менш вдалими, ніж основні або альтернативні, тому мають застосовуватися з обережністю та обмежено. Застосування прийнятних схем має бути короткочасним і обмеженим. У випадку усунення ризику потенційних лікарських взаємодій після завершення лікування ОІ, супутніх захворювань, слід розглядати можливість заміни прийнятної схеми АРТ на основну або альтернативну.

Цим Протоколом також визначено схеми АРТ, не рекомендовані до застосування. Не рекомендовані схеми АРТ - це схеми, застосування яких є не рекомендованим через наявні переконливі доказові дані щодо неприйнятно високої токсичності та/або низької ефективності (в тому числі з урахуванням наявних лікарських взаємодій) або через неприйнятну високу вартість при порівнюваному профілю ефективності та переносимості.

6.1. Загальні правила призначення початкової схеми АРТ:

• перша схема АРТ повинна включати 3 компоненти, два з яких відносяться до класу НІЗТ (основні рекомендовані комбінації препаратів класу НІЗТ, див. Розділ 6.3. Вибір НІЗТ в схемах АРТ для наївних пацієнтів), третім компонентом може бути препарат класу ННІЗТ або посилений ІП;

• прийом усіх компонентів схеми АРТ має починатися одночасно. Проведення лікування неповною схемою (моно- або бітерапія), навіть нетривалий час, є неприпустимим (особливо це стосується НІЗТ та ННІЗТ у межах рекомендованих схем) з огляду на високий ризик розвитку резистентності ВІЛ протягом перших місяців (тижнів) лікування;

• суворо не рекомендованим є призначення комбінації: 3TC + FTC, обидва з яких є аналогами цитидину, вступають у конкурентні відносини, що призводить до зниження ефективності;

• застосування ставудину (d4T) у будь-яких комбінаціях на сьогодні є не рекомендованим через високу токсичність цього препарату і прийнятне лише у виключних випадках, коли застосування інших НІЗТ у пацієнта неможливе. Якщо пацієнт отримує d4T у складі схеми АРТ, слід розглянути можливість здійснення заміни цього препарату на інший НІЗТ, з урахуванням ефективності, токсичності та лікарських взаємодій з іншими компонентами схеми АРТ або іншими видами медикаментозного лікування, що проводиться пацієнту. Заміна d4T на зидовудин (азидотимідин, AZT) можлива у пацієнтів без проявів анемії;

• застосування іншого "d-препарату" диданозину (ddI) також слід обмежувати в схемах АРТ для наївних пацієнтів внаслідок високого ризику розвитку мітохондріальної токсичності (AI). Суворо не рекомендується поєднувати "d-препарати" у зв'язку з неприйнятним підвищенням токсичності терапії;

• на сьогодні ІП (за винятком нелфінавіру (NFV) застосовуються разом з малою дозою ритонавіру (rtv) в якості фармакокінетичного підсилювача (бустера), що дозволяє забезпечити стійкі концентрації ІП, високий індекс інгібування та високий фармакокінетичний бар'єр до розвитку резистентності ВІЛ.

6.1.1. Фактори, які необхідно враховувати при виборі початкової схеми для конкретного пацієнта:

• ефективність і токсичність препаратів, можливість їх поєднання між собою;

• можливу переносимість препаратів пацієнтом з урахуванням спектра їх поширених побічних ефектів;

• вагітність або ймовірність вагітності;

• наявність у пацієнта вторинних та супутніх захворювань (наприклад, туберкульозу, хімічної залежності, психіатричних захворювань, патології печінки, захворювань нирок) та відхилень лабораторних показників (біохімічних, гематологічних);

• можливі взаємодії з іншими препаратами, які застосовуються або будуть застосовуватися для лікування вторинних та супутніх захворювань у пацієнта;

• стать та кількість CD4-лімфоцитів до початку лікування, особливо якщо обмірковується призначення невірапіну;

• потенціал прихильності пацієнта;

• зручність прийому (частота прийому, кількість таблеток/капсул, вимоги до їжі, вимоги до умов зберігання лікарських засобів); при цьому слід враховувати спосіб життя пацієнта, особливості його професійної діяльності (відрядження, робота вночі та ін.);

• результати дослідження HLA-B*5701 (якщо доступне);

• результати дослідження генотипової резистентності ВІЛ (якщо доступне);

• вартість препаратів (при інших рівних умовах перевага надається препаратам меншої вартості).

6.2. Загальні рекомендації щодо вибору схем АРТ для наївних пацієнтів

• Призначення ефавірензу (ефавіренцу, EFV) має розглядатися для усіх наївних пацієнтів при виборі схеми АРТ (AI);

• невірапін (NVP) є альтернативою EFV для жінок, які планують вагітність, або пацієнтів з психічними розладами, або пацієнтів з високим ризиком серцево-судинних захворювань, однак його застосування обмежується з урахуванням гепатотоксичності та кількості CD4-лімфоцитів (AII);

• посилені ІП застосовуються в схемах АРТ для наївних пацієнтів, які мають протипоказання до ННІЗТ; резистентність до НІЗТ та/або ННІЗТ; жінок, які планують вагітність, або мають високий ризик незапланованої вагітності у випадку неможливості застосування ефективних методів контрацепції на постійній основі-12; пацієнтів з психіатричними захворюваннями (CIII); пацієнтів з хронічним гепатитом з підвищенням активності печінкових амінотрансфераз у 3 рази та більше або цирозом печінки;

• комбінація TDF/FTC є препаратами вибору як нуклеозидна/нуклеотидна основа схеми АРТ (AII);

• комбінація AZT/3TC лишається нуклеозидною основою вибору для схем АРТ у вагітних жінок для попередження передачі ВІЛ від матері до дитини (AI);

• комбінація ABC/3TC має призначатися пацієнтам з негативним результатом дослідження HLA-B*5701 (AI) та застосовуватися з обережністю у пацієнтів з ВН ВІЛ вище 100000 копій/мл та/або високим ризиком серцево-судинних захворювань (BIII). В умовах відсутності доступу до дослідження HLA-B*5701 застосування абакавіру є можливим з обов'язковим консультуванням та моніторингом ймовірних проявів синдрому гіперчутливості до абакавіру.

6.3. Вибір НІЗТ в схемах АРТ для наївних пацієнтів

Основні комбінації 2НІЗТ (AI):

Тенофовіру дизопроксил/емтрицитабін (або ламівудин)

Альтернативні комбінації 2 НІЗТ (BI):

Зидовудин/ламівудин

Абакавір/ламівудин

Прийнятні (з обмеженням застосування) комбінації 2 НІЗТ (BI):

Диданозин + ламівудин

Ставудин + ламівудин

Не рекомендовані комбінації 2НІЗТ (AI):

Абакавір + диданозин

Зидовудин + диданозин

Ставудин + диданозин

Тенофовіру дизопроксил + диданозин

Тенофовіру дизопроксил + абакавір

2НІЗТ є компонентами схеми АРТ для наївних пацієнтів, що застосовуються у поєднанні з 1 ННІЗТ або 1 посиленим ІП. Комбінації 2НІЗТ не мають вимог щодо прийому їжі (окрім диданозину, який приймають натщесерце).

Є доступними комбіновані лікарські форми: тенофовіру дизопроксил/емтрицитабін (з та без EFV), зидовудин/ламівудин, абакавір/ламівудин.

З метою підвищення прихильності до лікування деякі комбінації НІЗТ можна призначати один раз на добу: TDF/FTC, TDF + 3TC, ABC/3TC, ddI + 3TC. Двічі на добу призначають AZT/3TC та d4T + 3TC (через те, що зидовудин та ставудин не можна приймати один раз на добу).

6.3.1. Загальна інформація щодо окремих комбінацій НІЗТ

Тенофовіру дизопроксил/емтрицитабін (або тенофовіру дизопроксил + ламівудин)

Тенофовіру дизопроксил (TDF) є нуклеотидним аналогом з високою активністю проти ВІЛ та ВГВ і тривалим періодом напіввиведення, що дозволяє однократний прийом на добу. TDF характеризується мінімальною мітохондріальною токсичністю.

Комбінація TDF/FTC (або TDF + 3TC) характеризується хорошою переносимістю та не має негативного впливу на ліпідний обмін. Водночас TDF з обережністю застосовують у пацієнтів з наявністю або підвищеним ризиком захворювань нирок, особливо при одночасному призначенні інших нефротоксичних лікарських засобів, через ризик тубулярної дисфункції. Ушкодження нирок може проявлятися підвищенням рівня креатиніну у сироватці крові, глюкозурією, гострим тубулярним некрозом.

Перед призначенням TDF рекомендовано провести пацієнту біохімічне дослідження крові, в тому числі з обов'язковим визначенням швидкості клубочкової фільтрації (кліренс креатиніну) та дослідження сечі на вміст загального білка. Під час лікування забезпечують ретельний моніторинг функції нирок, регулярно проводять дослідження сечі і електролітів крові. За наявності у пацієнта ниркової недостатності (кліренс креатиніну < 50 мл/хв.) рекомендовано утриматись від призначення схеми АРТ з TDF або потрібна модифікація дози TDF, відповідно до рекомендацій у таблиці нижче.

При застосуванні TDF у схемах TDF + 3TC + EFV для наївних пацієнтів, під час досліджень у невеликої кількості пацієнтів виявлялася мутація резистентності K65R (2,4% пацієнтів на 48 тижні лікування при загальному рівні вірусологічної невдачі 9,7% у дослідженні Gilead 903). Цю мутацію виявляли переважно у пацієнтів з кількістю CD4-лімфоцитів < 50 клітин/мкл і ВН РНК ВІЛ > 100000 копій/мл. Водночас мутація K65R не виявлялася у пацієнтів з "диким" типом вірусу до лікування, які отримували тенофовіру дизопроксил з емтрицитабіном у поєднанні з посиленим ІП або EFV.

Комбінаціям тенофовіру дизопроксил/емтрицитабін або тенофовіру дизопроксил + ламівудин надається перевага у складі схеми АРТ для пацієнтів з ко-інфекцією ВГВ/ВІЛ завдяки наявності у вказаних препаратах подвійної активності проти ВГВ та ВІЛ.

Зидовудин/ламівудин

Комбінація зидовудин/ламівудин є добре вивченою та має великий досвід її застосування. Селекція мутації M184V асоціюється з підвищенням чутливості ВІЛ до зидовудину.

З урахуванням накопичених доказових даних, що вказують на незадовільну переносимість комбінації зидовудин/ламівудин на початку лікування, пригнічення кістковомозкового кровотворення з розвитком макроцитарної анемії та нейтропенії, зменшення жирової клітковини на кінцівках (ліпоатрофія) під впливом зидовудину, а також наявність нових потужних та безпечних комбінацій НІЗТ, комбінація зидовудину з ламівудином для наївних пацієнтів застосовується як альтернативна (BI). В певних клінічних ситуаціях, а саме: при наявності проявів ураження нервової системи у хворих на ВІЛ-інфекцію, застосування зидовудину має переваги у порівнянні з тенофовіру дизопроксилом у зв'язку з тим, що зидовудин проникає через гематоенцефалічний бар'єр та створює терапевтичну концентрацію АРВ-препарату у нервовій системі. При застосуванні зидовудину/ламівудину потрібен ретельний моніторинг токсичності.

Абакавір/ламівудин

Основним фактором, що обмежує застосування абакавіру (ABC) є ризик розвитку реакцій гіперчутливості при загалом добрій переносимості цього препарату. Реакції гіперчутливості до абакавіру можуть виникати протягом перших 6 тижнів лікування (в середньому - через 9 днів від початку прийому схеми АРТ).

За результатами аналізу даних 30595 учасників клінічних досліджень, які отримували абакавір у схемах лікування, у 1302 (4,2%) з них було діагностовано або запідозрено реакцію гіперчутливості, яка у 19 випадках зумовила смерть пацієнта. Показник летальності склав 0,03% (3/10000). За даними FDA, частота розвитку реакції гіперчутливості до абакавіру становила 8%.

Фармакогенетичний аналіз встановив тісний зв'язок між реакціями гіперчутливості до абакавіру та носійством алеля класу 1 HLA-B*5701, чим значною мірою зумовлені расові відмінності чутливості до абакавіру. В умовах відсутності доступу до попереднього скринінгу на HLA-B*5701 абакавір застосовується з обережністю, особливо в схемах АРТ для наївних пацієнтів, та протипоказано призначення абакавіру в схемах АРТ у разі отримання позитивного результату скринінгу на HLA-B*5701. Негативний результат скринінгу на HLA-B*5701 не виключає можливості розвитку реакції гіперчутливості та вимагає детального консультування пацієнта перед початком прийому схеми АРТ, яка містить абакавір, а також ретельного моніторингу проявів реакції гіперчутливості під час лікування. Кожен пацієнт перед початком лікування за схемою АРТ, яка містить ABC, повинен отримати детальну консультацію щодо можливих симптомів реакції гіперчутливості та дій при появі підозрілих симптомів (див. Розділ 13.2. Токсичність та побічні реакції АРТ). Якщо лікар підозрює у пацієнта прояви синдрому гіперчутливості до абакавіру, препарат має бути негайно відмінено, ніколи не слід поновлювати лікування із застосуванням абакавіру, залишки лікарського засобу пацієнт повинен повернути до лікувального закладу для запобігання випадковому поновленню пацієнтом прийому абакавіру.

Також в результаті досліджень встановлено підвищений ризик ураження міокарда у пацієнтів під час прийому абакавіру та одразу після його припинення, порівняно з пацієнтами, що отримували зидовудин, ставудин або ламівудин. Підвищений ризик ускладнень з боку міокарда був особливо значущим у пацієнтів з високим ризиком серцево-судинних захворювань: слід утримуватися від призначення абакавіру таким пацієнтам. При застосуванні абакавіру частіше, ніж під час лікування зидовудином, спостерігається дисліпідемія.

На сьогодні в результаті проведених досліджень отримано наступні дані щодо резистентності ВІЛ до абакавіру: мутація L74V виявляється у < 1% пацієнтів на 48 тижні лікування (при загальному рівні вірусологічної невдачі 6%). Як і K65R, ця мутація звужує терапевтичний вибір для наступних схем лікування. За даними дослідження клінічної лікувальної групи зі СНІД (AIDS clinical treatment group, далі - ACTG) 5202, у пацієнтів з початково високим рівнем ВН РНК ВІЛ > 100000 копій/мл при застосуванні комбінації абакавіру та ламівудину в якості НІЗТ - основи схеми АРТ, вірусологічна невдача спостерігається частіше, ніж при застосуванні комбінації тенофовіру дизопроксилу з емтрицитабіном. Для наївних пацієнтів з початково високим рівнем ВН РНК ВІЛ (> 100000 копій/мл) при призначенні схеми АРТ перевага має надаватися комбінації тенофовіру дизопроксил/емтрицитабін, тоді як застосування абакавіру у комбінації з ламівудином є обгрунтованим у випадку наявності протипоказань до TDF та у випадку необхідності створення терапевтичної концентрації АРВ-препарату у нервовій системі.

Диданозин + ламівудин

Характеризується задовільною переносимістю та ефективністю. Ця комбінація є прийнятною до застосування у схемах АРТ для наївних пацієнтів, але застосування її має бути обмеженим через відстрочену мітохондріальну токсичність, пакреатотоксичність диданозину, вимоги щодо харчування (препарат необхідно приймати натщесерце, за годину до прийому їжі або через 2 години після прийому їжі). Внаслідок вищевказаних обмежень суворо не рекомендовано застосовувати диданозин у дорослих у формі таблеток або порошку, припустимим є застосування препарату у формі кишковорозчинних капсул. При появі побічних ефектів препарат треба замінити у схемі лікування та доцільно враховувати ризик виникнення побічних ефектів диданозину і планувати його заміну в схемах АРТ у пацієнтів з першою схемою лікування.

Ставудин + ламівудин

Добре вивчена комбінація НІЗТ, ефективність якої можна порівняти з тенофовіру дизопроксилом/емтрицитабіном та абакавіром/ламівудином, проте ставудин характеризується найвищою мітохондріальною токсичністю, що зумовлює розвиток периферичної нейропатії, ліпоатрофії, стеатозу печінки та лактацидозу. Частота випадків мітохондріальної токсичності становить 5 - 15%, в деяких дослідженнях цей показник досягав 24%. Виникнення побічних ефектів мітохондріальної токсичності залежить від тривалості прийому ставудину, пов'язано з виснаженням мітохондріальної ДНК, звичайно розвивається через 2 - 6 місяців прийому препарату, симптоми повільно зникають за умови негайного припинення застосування ставудину. Периферична нейропатія в анамнезі внаслідок ВІЛ-інфекції або лікування іншими лікарськими засобами (ізоніазидом, метронідазолом, диданозином та ін.) є протипоказанням до призначення ставудину.

Зважаючи на високу токсичність, застосування ставудину у схемах АРТ для наївних пацієнтів на сьогодні не є рекомендованим і має обмежуватися лише виключними випадками, коли застосування інших НІЗТ неможливе. Якщо пацієнт отримує d4T у складі схеми АРТ, слід розглянути можливість здійснення заміни цього препарату на інший НІЗТ, з урахуванням ефективності, токсичності та лікарських взаємодій з іншими компонентами схеми АРТ або іншими видами медикаментозного лікування, що проводиться пацієнту. Заміна d4T на AZT можлива у пацієнтів без проявів анемії. За наявності клінічної можливості слід здійснити заміну d4T на TDF, як основний НІЗТ. Може розглядатися заміна d4T на ABC за умови детального консультування пацієнта перед початком прийому схеми АРТ, яка містить абакавір, а також ретельного моніторингу проявів реакції гіперчутливості протягом перших тижнів лікування та негативного результату скринінгу на HLA-B*5701 (якщо доступне).

Зидовудин + диданозин

Ця комбінація широко застосовувалася до впровадження високоактивної антиретровірусної терапії (далі - ВААРТ), водночас дані, які б обґрунтовували застосування кишковорозчинних капсул диданозину в поєднанні з зидовудином, відсутні.

Ставудин + диданозин

При одночасному застосуванні ставудину та диданозину відбувається сумація побічних ефектів цих препаратів, що обумовлені характерною для них мітохондріальною токсичністю. Внаслідок цього зростає ризик розвитку периферичної нейропатії, панкреатиту та такого смертельно небезпечного ускладнення, як лактацидоз. Саме через підвищення токсичності поєднання "d" препаратів у схемах АРТ є суворо забороненим.

Тенофовіру дизопроксил + диданозин

Характеризується неприйнятно високим рівнем невдачі лікування з розвитком ранньої резистентності, яка зростає у пацієнтів з важким імунодефіцитом та III - IV стадіями ВІЛ-інфекції. Тенофовіру дизопроксил посилює токсичність диданозину, з точки зору ризику розвитку панкреатиту, навіть при здійсненні необхідного зниження дози диданозину до 250 мг на добу у поєднанні з тенофовіру дизопроксилом. Ця комбінація не рекомендується до застосування, особливо у схемах АРТ для наївних пацієнтів.

Тенофовіру дизопроксил + абакавір, абакавір + диданозин

На сьогодні відсутні належні наукові дані, які б обґрунтовували застосування комбінацій тенофовіру дизопроксил+абакавір та абакавір+диданозин у наївних пацієнтів, тому вони не є рекомендованими у складі схем АРТ для наївних пацієнтів.

6.4. Вибір ННІЗТ в схемах АРТ для наївних пацієнтів (+2НІЗТ)

Основний ННІЗТ:

Ефавіренз (ефавіренц, EFV) (AI)

Альтернативний ННІЗТ:

Невірапін (NVP) може використовуватися у жінок з кількістю CD4-лімфоцитів Ј 250 клітин/мкл та у чоловіків з кількістю CD4-лімфоцитів Ј 400 клітин/мкл (BI).

Не рекомендований ННІЗТ:

Етравірин (ETR) за відсутністю даних щодо застосування у наївних пацієнтів.

Схеми АРТ на основі ННІЗТ призначають наївним пацієнтам з урахуванням протипоказань до призначення ННІЗТ, які вказані в таблиці 4.

Схеми на основі ННІЗТ демонструють високу ефективність щодо супресії ВІЛ, хорошу переносимість, обмежений спектр побічних ефектів та є зручними для прийому (невелика кількість таблеток, 1 - 2 прийоми на добу, відсутність залежності від прийому їжі).

Водночас наведені вище переваги частково нівелюються низьким генетичним бар'єром ННІЗТ першої генерації (EFV та NVP) до формування резистентності, що зумовлює підвищений ризик вірусологічної невдачі при недостатньому рівні прихильності до лікування та загрожує поширенням резистентних до ННІЗТ штамів вірусу серед наївних пацієнтів.

Однієї мутації (K103N) достатньо для розвитку резистентності до EFV та перехресної резистентності до NVP. Однак це не стосується препаратів ННІЗТ другої генерації (етравірин). Етравірин, який рекомендовано до застосування у пацієнтів з анамнезом АРТ, у дослідженнях in vitro демонстрував активність проти певних типів вірусу з мутаціями резистентності до ННІЗТ першої генерації.

Розвиток резистентності до ННІЗТ майже завжди супроводжується розвитком мутацій резистентності до НІЗТ, також звужуючи терапевтичний вибір у цьому класі АРВ-препаратів (BII).

У разі одночасного застосування ННІЗТ з ЗПТ, при лікуванні туберкульозу необхідно враховувати потенційні взаємодії невірапіну та ефавірензу з метадоном та рифампіцином.

6.4.1. Загальна інформація щодо окремих препаратів класу ННІЗТ

Ефавіренз (ефавіренц)

Основними побічними ефектами EFV є порушення з боку ЦНС (виникають у 52% пацієнтів, за даними досліджень), які необхідно обговорити з пацієнтом до призначення схеми АРТ. Прояви включають яскраві та/або страхітливі сновидіння, порушення сну і настрою, сонливість та дезорієнтацію. У більшості випадків вони є легкими або помірними. З метою зменшення проявів побічних ефектів EFV з боку ЦНС рекомендують приймати препарат безпосередньо перед сном. При цьому не слід приймати важку їжу з високим вмістом жирів перед сном у зв'язку зі зростанням у таких випадках концентрації препарату в крові. У невеликої кількості пацієнтів (2 - 5%) симптоми порушень ЦНС можуть зберігатися та зумовлювати необхідність заміни препарату.

Зважаючи на можливість прогресії психоневрологічних порушень при прийомі EFV, він протипоказаний пацієнтам з суїцидальними спробами в анамнезі, клінічною депресією та іншими психіатричними захворюваннями.

Крім того, може спостерігатися шкірний висип (у 15 - 27% пацієнтів), хоча виникнення важкого висипу спостерігається рідко (1 - 2% пацієнтів). Медіана появи висипу становить 11 днів після початку лікування, тривалість висипу при продовженні прийому препарату - 14 днів. Частота, з якою шкірний висип є причиною припинення прийому EFV, становить 1,7% (відповідний показник становить 7% - для NVP, 2% - для ETR). Частота розвитку синдрому Стивенса-Джонсона, за даними досліджень, становить 0,1%.

Гепатит, зумовлений гіперчутливістю до препарату, може розвиватися при прийомі EFV, проте фульмінантний гепатит виникає рідко.

У 2 - 8% пацієнтів спостерігається підвищення активності трансаміназ у 5 разів порівняно з верхньою межею. Частота цього побічного ефекту зростає при ко-інфекції ВГС або при одночасному застосуванні інших гепатотоксичних лікарських засобів. EFV рекомендовано відмінити, якщо виникли клінічні прояви гепатиту або якщо гепатит розглядається як прояв реакції гіперчутливості, а також, якщо при відсутності клінічних проявів гепатиту спостерігається підвищення рівня АЛТ у 5 разів, порівняно з верхньою межею норми.

Нерідко у пацієнтів, які отримують схему АРТ на основі EFV, спостерігаються відхилення показників ліпідного обміну, а саме: підвищення загального показника ліпідів та холестерину, ліпопротеїдів низької щільності (далі - ЛПНЩ).

EFV може спричинити тератогенний вплив, зумовлюючи вади розвитку нервової системи у плода, якщо жінка приймала EFV під час першого триместру вагітності. Жінкам дітородного віку з потенціалом вагітності слід наголошувати на необхідності застосування контрацепції та утриматися від призначення EFV у жінок, які планують вагітність або мають високу ймовірність незапланованої вагітності.

EFV знижує рівень метадону на 52%, слід здійснювати поступове підвищення дози метадону з метою запобігання синдрому відміни опіоїдів. EFV знижує рівень бупренорфіну, однак ознак синдрому відміни не спостерігалося.

Порівняно з НІЗТ, EFV має триваліший період напіввиведення. Дуже важливим є підтримання супресії ВІЛ на період після припинення прийому EFV до його виведення для запобігання його функціональній монотерапії та розвитку резистентності. Цього можна досягти заміною EFV на посилений ІП за кілька тижнів до припинення АРТ (див. Розділ 11. Припинення або переривання АРТ).

Невірапін

За результатами досліджень не вдалося продемонструвати подібну до EFV здатність невірапіну пригнічувати супресію ВІЛ. Також було продемонстровано вищу частоту вірусологічної невдачі у пацієнтів, які отримують невірапін у комбінації з TDF та 3TC або FTC, у порівнянні з EFV та тими ж НІЗТ. Застосування цієї комбінації вимагає ретельного моніторингу вірусологічної відповіді (CII).

У порівнянні з EFV, невірапін відрізняється значно вищою токсичністю. Основними побічними ефектами є шкірний висип і гепатит.

Шкірний висип з'являвся у 17% пацієнтів. Звичайно шкірний висип є легким та зникає самостійно, але деякі з пацієнтів потребують госпіталізації, а 7% від загальної кількості пацієнтів потребують відміни препарату. Частота важкого висипу (3 - 4 ступеня важкості) у клінічних дослідженнях становила 6% у пацієнтів з кількістю CD4 > 200 клітин/мкл та 1 - 2% у пацієнтів з кількістю лімфоцитів CD4 < 200 клітин/мкл. Висип не зменшується під впливом стероїдів: варто утриматися від їх застосування у таких випадках.

Частота розвитку синдрому Стивенса-Джонсона, що має фатальні наслідки, за даними досліджень, становить 0,3%.

Нерідко прийом NVP зумовлює розвиток гепатиту, що виникає, як правило, протягом перших 6 тижнів прийому препарату та може призвести до фульмінантної печінкової недостатності і смерті. Ранній гепатит, що виникає на фоні прийому NVP, є проявом реакції гіперчутливості, що може проходити з синдромом, що поднює висип, як реакцію на застосування медичного препарату, еозинофілія і загальні, системні симптоми (далі - DRESS синдром). Особливості цього гепатиту полягають у наступному: (1) це симптоматичний гепатит; (2) він може прогресувати до некрозу печінки та смерті хворого навіть при своєчасно встановленому діагнозі та негайному припиненні прийому невірапіну; (3) частіше виникає у жінок при більш високій кількості CD4-лімфоцитів.

У жінок з кількістю CD4-лімфоцитів > 250 клітин/мкл та чоловіків з кількістю CD4-лімфоцитів > 400 клітин/мкл ризик важких ускладнень з боку печінки підвищується в 12 і 5 разів, відповідно, причому у більшості з цих пацієнтів під час досліджень не виявлялося фонової патології печінки.

З обережністю слід призначати NVP пацієнтам з активним вірусним гепатитом B або C та початково підвищеними показниками печінкових проб.

У деяких пацієнтів (15%), які отримують NVP, порушення з боку печінки виникають пізніше; в цьому випадку спостерігається гепатит, який характеризується більш доброякісним перебігом та подібністю до гепатиту, який виникає при прийомі інших АРВ-препаратів. Рекомендації щодо пізнього безсимптомного підвищення активності трансаміназ печінки чітко не визначені, однак рекомендовано відмінити NVP у разі відсутності клінічних проявів гепатиту, якщо спостерігається підвищення рівня АЛТ у 5 разів, порівняно з верхньою межею норми.

NVP є безпечним препаратом, з точки зору впливу на обмін ліпідів, та має кращий ліпідний профіль у порівнянні з ІП та EFV.

Хоча, з точки зору ефективності NVP, однократний його прийом протягом доби є прийнятним, такий режим може підвищувати токсичність препарату. Оскільки невірапін забезпечує індукцію власного метаболізму, у перші 14 днів прийому його доза має становити 200 мг на добу, лише після цього призначається стандартна доза 400 мг на добу (200 мг 2 рази на добу), за винятком випадків, коли NVP призначають одразу після припинення прийому EFV в результаті заміни препарату схеми.

У випадку виникнення легкого або помірного висипу, гепатиту або інших симптомів протягом перших 14 днів застосування NVP, його дозу не слід підвищувати до терапевтичної до зникнення симптомів. При збереженні органічної симптоматики, тяжкому висипі або гепатиті прийом невірапіну слід припинити, замінити препарат у схемі та ніколи не повертатися до його прийому. Аналогічне правило застосовується і до EFV.

Невірапін знижує рівень метадону вдвічі, що супроводжується ризиком розвитку синдрому відміни і потребує збільшення дози метадону на 15 - 25%.

Грунтуючись на наведених вище даних, NVP на сьогодні є альтернативним препаратом для призначення у початковій схемі АРТ для наївних пацієнтів. Його можна призначати тим пацієнтам, у яких застосування інших схем лікування може мати негативні наслідки, за умови суворого дотримання імунологічних обмежень до застосування NVP та ретельного моніторингу токсичності.

6.5. Вибір ІП в схемах АРТ для наївних пацієнтів (+2НІЗТ)

Основні ІП:

Комбінований препарат Лопінавір/ритонавір (LPV/rtv) 1 або 2 рази на добу (AI)

Альтернативні ІП - інші посилені ритонавіром ІП (ВІ):

Атазанавір + ритонавір (ATV + rtv)

Фосампренавір + ритонавір (FPV + rtv)

Не рекомендовані ІП (ВІ):

Дарунавір + ритонавір (DRV + rtv)

Нелфінавір (NFV)

Ритонавір (RTV) (у терапевтичній дозі, а не в якості бустера)

ІП застосовуються в схемах АРТ для наївних пацієнтів, які:

• мають протипоказання до ННІЗТ (докладніший перелік протипоказань до призначення ННІЗТ у схемах АРТ для наївних пацієнтів наведено вище у Табл. 4);

• мають доведену резистентність до НІЗТ та/або ННІЗТ;

• планують вагітність або мають високий ризик незапланованої вагітності, якщо застосування ефективних контрацептивів на постійній основі не є можливим;

• мають психіатричні захворюваннями (CIII),

• знаходяться в обгрунтованих лікарем клінічних ситуаціях, наприклад, за наявності у хворого лімфом, саркоми Капоші, прогресуючої множинної (мультифокальної) лейкоенцефалопатії (далі - ПМЛ).

У разі вибору для наївних пацієнтів схеми АРТ на основі ІП, слід застосувати лише ІП, посилені ритонавіром. Ритонавір у невеликій дозі (100 - 200 мг на добу) в якості фармакокінетичного посилювача (бустера) підвищує концентрацію препарату основного ІП, подовжує період його напіввиведення, дозволяє зменшити кількість таблеток та частоту прийому основного ІП, а також поліпшити прихильність до лікування. Це також попереджує розвиток резистентності ВІЛ.

При виборі схеми АРТ із застосуванням ІП для наївних пацієнтів слід враховувати такі фактори, як:

• спектр побічних ефектів окремих ІП;

• вагітність;

• можливі лікарські взаємодії;

• кратність прийому препаратів;

• вимоги до їжі;

• зручність зберігання (відсутність потреби зберігати у холодильнику);

• кількість таблеток;

• вартість.

Схеми на основі ІП демонструють високу ефективність щодо супресії ВІЛ, хорошу переносимість, обмежений спектр побічних ефектів та є добре вивченими.

Перевагами посилених ІП є високий генетичний бар'єр до формування резистентності, низький ризик перехресної резистентності в межах класу, відсутність значних взаємодій з метадоном у випадку проведення ЗПТ у СІН.

Недоліками ІП є: можлива поява діареї, залежність дії від їжі (абсорбція покращується при прийомі їжі), класова токсичність ІП (порушення метаболізму ліпідів, гіперглікемія з інсулінорезистентністю), лікарські взаємодії з рифампіцином через систему цитохрому CYP 450 3A печінки (сумісне застосування ІП з рифампіцином не рекомендовано).

6.5.1. Загальна інформація щодо окремих препаратів класу ІП

Лопінавір/ритонавір

Дослідження на основі сурогатних маркерів підтвердили вищу ефективність комбінації лопінавір/ритонавір у порівнянні з ІП, не посиленими ритонавіром (нелфінавір), та низьку частоту важких побічних ефектів. У випадку вірусологічної невдачі схем лікування на основі лопінавіру/ритонавіру у пацієнтів не виявлялося первинної стійкості (резистентності) до ІП. Загалом первинна лікарська стійкість (резистентність) не є характерною для схем АРТ на основі посилених ІП. Отримані результати досліджень підтверджують можливість однократного прийому лопінавіру/ритонавіру на добу. Однократний прийом на добу не рекомендований для пацієнтів з мутаціями стійкості до ІП та вагітних жінок.

У дослідженні ACTG 5142 було продемонстровано переваги призначення EFV (ННІЗТ), з точки зору нижчої частоти вірусологічної невдачі, порівняно з лопінавіром/ритонавіром (ІП). Водночас у пацієнтів з вірусологічною невдачею АРТ при застосуванні EFV значно частіше виявлялися мутації резистентності ВІЛ, ніж у пацієнтів, які отримували лопінавір/ритонавір у складі схеми АРТ. Загалом мутації резистентності було виявлено у 48% пацієнтів з вірусологічною невдачею лікування за схемою АРТ на основі EFV і у 21% у групі пацієнтів, що отримували лопінавір/ринонавір. Мутації резистентності до ННІЗТ було виявлено у 43% випадків, первинні мутації резистентності до ІП не виявлено у жодному випадку, а мутації резистентності до НІЗТ у 33% і 19% пацієнтів відповідних груп.

Основними побічними ефектами LPV/rtv є дисліпідемія (зокрема гіпертригліцеридемія) та порушення ШКТ (найчастіше - діарея). На сьогодні лопінавір/ритонавір використовується у термостабільній формі комбінованого препарату (таблетки), що не потребує зберігання у холодильнику та може застосовуватися для однократного або двократного прийому на добу у наївних пацієнтів.

Атазанавір + ритонавір

Атазанавір є азапептидним ІП. Ефективність посиленого атазанавіру є подібною до ефективності лопінавіру/ритонавіру. Препарат приймають один раз на добу, він не має значного впливу на ліпідний обмін. Основним побічним ефектом є гіпербілірубінемія (у 22 - 47% пацієнтів) з жовтяницею або без неї, яка не супроводжується підвищенням активності печінкових ферментів. ATV може бути причиною атріо-вентрикулярної блокади серця першого ступеня, тому необхідним є моніторинг ЕКГ у пацієнтів з порушеннями ритму серця, а також при поєднанні ATV з іншими лікарськими засобами, які можуть впливати на провідну систему серця (верапаміл, кларитроміцин та ін.). Також недоліком препарату є неможливість його поєднання із застосуванням препаратів групи інгібіторів протонної помпи внаслідок суттєвого зниження концентрації атазанавіру, обмеження щодо інших лікарських засобів, що знижують кислотність шлункового вмісту. У пацієнтів, які застосовували омепразол у дозі 40 мг на добу, площа під кривою/концентрація речовини в плазмі (area under curve, далі - AUC) атазанавіру зменшувалась на 75%. Інтервал часу між прийомом Н2-блокаторів та атазанавіру має становити від 2 до 10 годин. Тому пацієнтам, які потребують відповідного лікування захворювань шлунково-кишкового тракту (далі - ШКТ), рекомендовано здійснити заміну ATV.

Фосампренавір + ритонавір

Результати досліджень показали, що ефективність фосампренавіру, посиленого ритонавіром, може бути порівняна з ефективністю лопінавіру/ритонавіру. При застосуванні фосампренавіру двічі на добу кількість таблеток, частота прийому, переносимість та відхилення ліпідних показників крові є подібними до таких при застосуванні лопінавіру/ритонавіру. Дані щодо застосування фосампренавіру/ритонавіру у поєднанні з 2НІЗТ, іншими, ніж абакавір/ламівудин, на сьогодні обмежені. Можливим є однократне застосування FPV + rtv на добу у наївних пацієнтів, за відсутністю мутацій стійкості до ІП.

Дарунавір + ритонавір

Дарунавір є непептидним інгібітором протеази ВІЛ-1. Застосовується у комбінації з бустерною дозою ритонавіру. Є ефективним як проти диких штамів ВІЛ-1, так і проти вірусу з множинною лікарською стійкістю та не демонструє перехресної резистентності з іншими ІП у дослідженнях in vitro (за винятком можливої перехресної резистентності з ампренавіром). Побічні ефекти включають: діарею, нудоту; підвищення рівня холестерину, тригліцеридів; головний біль; назофарингіт; медикаментозний гепатит. Порівняно з іншими посиленими ІП дарунавір/ритонавір рідше зумовлює діарею та порушення ліпідного обміну.

Загалом комбінацію дарунавір+ритонавір не рекомендують до застосування для наївних пацієнтів, її можна використовувати лише у виключних випадках, у разі непереносимості препаратів класу ННІЗТ, інших посилених ІП та неможливості призначення схеми АРТ на основі трьох НІЗТ. Доза дарунавіру/ритонавіру становить 800/100 мг 1 раз на добу для пацієнтів без анамнезу застосування ІП. Для пацієнтів з анамнезом застосування ІП дарунавір/ритонавір призначається у дозі 600/100 мг двічі на добу. Препарат слід приймати з їжею, тип їжі не впливає на абсорбцію DRV.

Зважаючи на ефективність дарунавіру+ритонавіру проти ВІЛ з множинною лікарською стійкістю та той факт, що дарунавір+ритонавір є єдиним препаратом класу ІП, чутливість ВІЛ до якого зберігається навіть за наявності резистентності до інших посилених ІП, доцільним є збереження дарунавіру/ритонавіру для пацієнтів з невдачею лікування за схемами АРТ на основі посилених ІП в анамнезі.

Нелфінавір

Застосовувати цей препарат у схемах АРТ не рекомендовано, передусім внаслідок його нижчої вірусологічної активності, порівняно з іншими ІП, посиленими ритонавіром, та низьким генетичним бар'єром до резистентності (для втрати чутливості до препарату та розвитку перехресної резистентності до інших ІП, наприклад саквінавіру (SQV) достатньо однієї мутації D30N). Основним недоліком нелфінавіру є неможливість його підсилення за допомогою фармакокінетичного бустера (ритонавіру). В якості бустера для NFV виступає жирна їжа, що зумовлює відповідні вимоги до його прийому, нестабільність концентрації, тоді як додавання ритонавіру не призводить до ефективного підвищення рівня NFV. Додатково застосування препарату обмежується необхідністю прийому великої кількості таблеток.

Ритонавір у терапевтичній дозі (а не в якості бустера)

Ритонавір на сьогодні використовується в якості бустера для інших препаратів класу ІП у субтерапевтичних дозах і позначається у схемах маленькою літерою "r" або літерами "rtv". Дози ритонавіру 400 мг 2 рази на добу і вище вважаються ефективними, однак на сьогодні не застосовуються через високу токсичність препарату у терапевтичних дозах. Для ритонавіру у терапевтичній дозі характерні дозозалежна гепатотоксичність, порушення з боку ШКТ, обміну ліпідів, збільшення інтервалів QT і PR за даними ЕКГ. Застосовувати ритонавір у терапевтичній дозі суворо не рекомендується.

6.6. Схеми АРТ для наївних пацієнтів на основі 3 НІЗТ

• На сьогодні жодна зі схем на основі 3 НІЗТ не є рекомендованою (основною або альтернативною).

• Схема AZT/3TC/ABC менш ефективна, ніж схеми на основі ННІЗТ або посиленого ІП, та характеризується вищою частотою вірусологічної невдачі лікування, вона може застосовуватися як варіант прийнятної схеми (з обмеженим застосуванням) у клінічних випадках, коли не може бути призначено основної та альтернативної схеми на основі ІП та на основі ННІЗТ.

• Схема AZT/3TC+TDF з або без ABC може застосовуватися як варіант прийнятної схеми (з обмеженим застосуванням) у клінічних випадках, коли не може бути призначено основної та альтернативної схеми на основі ІП та на основі ННІЗТ.

• За винятком схеми абакавір/ламівудин/зидовудин та, можливо, зидовудин/ламівудин + тенофовіру дизопроксил або зидовудин + тенофовіру дизопроксил/емтрицитабін, схеми на основі 3НІЗТ не слід застосовувати у рутинній практиці через недостатню вірусологічну активність та нестачу доказових даних (AI). Потенційні переваги схем АРТ на основі 3 НІЗТ, що мають враховуватися при оцінці переваг/ризиків у порівнянні з основними та альтернативними схемами АРТ: менша кількість лікарських взаємодій (зокрема, з рифампіцином), невелика кількість таблеток для прийому протягом доби, наявність комбінованих форм препаратів (наприклад, зидовудин/ламівудин/абакавір, зидовудин/ламівудин, абакавір/ламівудин, тенофовіру дизопроксил/емтрицитабін) та можливість уникнути розвитку у пацієнтів побічних ефектів, властивих для препаратів класів ІП та ННІЗТ.

6.6.1. Загальна інформація щодо окремих комбінацій трьох НІЗТ

Абакавір/ламівудин/зидовудин

Єдина комбінація 3 НІЗТ, для якої доступні результати рандомізованих, контрольованих досліджень. Ефективність цієї схеми нижча у порівнянні з ефективністю схем АРТ на основі EFV. Комбінація не є основною (ВІ) і має застосовуватися в окремих категоріях пацієнтів з чітко означеними клінічними ситуаціями, виключно у випадках неможливості застосування основних або альтернативних схем на основі ННІЗТ або ІП.

Зидовудин/ламівудин + тенофовіру дизопроксил

Ефективна схема, яка поки не рекомендована для рутинної клінічної практики (ВІІІ) через відсутність порівняльних даних зі стандартними схемами АРТ. Комбінація не є основною (BIII) і має застосовуватися в окремих категоріях пацієнтів з чітко означеними клінічними ситуаціями, виключно у випадках неможливості застосування основних або альтернативних схем на основі ННІЗТ або ІП.

Зидовудин/ламівудин/абакавір + тенофовіру дизопроксил

Схема на основі 4 НІЗТ продемонструвала вірусологічну ефективність, що може бути порівняна зі схемами на основі EFV, проте не є рекомендованою для наївних пацієнтів через недостатність даних доказової бази (BII). Комбінація не є основною (BII) і має застосовуватися в окремих категоріях пацієнтів з чітко означеними клінічними ситуаціями, виключно у випадках неможливості застосування основних або альтернативних схем на основі ННІЗТ або ІП.

Форми випуску антиретровірусних препаратів та режими їх дозування для лікування дорослих та підлітків наведені у Додатку 3 до Протоколу.

Особливості застосування окремих препаратів у схемах АРТ для наївних пацієнтів наведено у Додатку 4 до Протоколу.

З перевагами та недоліками антиретровірусних препаратів, що застосовуються у схемах АРТ для наївних пацієнтів, можна ознайомитися у Додатку 5 до Протоколу.

6.7. Схеми АРТ для наївних пацієнтів

Схеми АРТ, не рекомендовані до застосування, наведено у Додатках 6 та 7 до Протоколу.

Якщо пацієнт вже отримує схему АРТ без ознак її неефективності та непереносимості, рекомендується продовжувати розпочату раніше схему АРТ.

Медичні огляди і обстеження пацієнта, який отримує АРТ, проводяться планово та за показаннями, особливо на початку лікування, але не рідше одного разу на 3 місяці протягом перших двох років лікування та не рідше одного разу на шість місяців у подальшому за умови стабільної клінічної ситуації та ознак вірусологічної ефективності АРТ.

При кожному плановому візиті пацієнта до ЗОЗ має проводитися збір скарг, оновлення даних анамнезу з моменту попереднього візиту, фізикальне та лабораторне обстеження й оцінка прихильності до лікування.

Частота визначення ВН ВІЛ:

ВН є найпершим індикатором успіху або невдачі лікування.

ВН ВІЛ має визначатися до початку терапії, перед призначенням АРТ, в подальшому регулярно контролюватися кожні 3 місяці (12 тижнів) протягом першого року лікування, доки його рівень не досягне невизначального, і далі - кожні 6 місяців (24 тижні) за умови стабільної клінічної ситуації та невизначального рівня ВН (BII).

При модифікації схеми лікування (змінах, замінах) повторне визначення ВН має проводитися у подальшому з інтервалами 8 - 12 тижнів, доки рівень ВН не досягне невизначального.

У пацієнтів, у яких досягнуто максимальну супресію вірусу, проте схему лікування було модифіковано через токсичність лікарських препаратів або для спрощення схеми лікування, визначення ВН має бути проведено протягом 8 - 12 тижнів після модифікації схеми лікування. Метою дослідження ВН у таких випадках є підтвердження ефективності нової схеми лікування (BII).

ВН слід розглядати у сукупності з рівнем клітин CD4.

Частота визначення кількості CD4-лімфоцитів.

Загалом кількість CD4-лімфоцитів слід досліджувати кожні 3 місяці для:

• оцінки імунологічної відповіді на антиретровірусну терапію;

• оцінки необхідності початку, продовження або припинення профілактики опортуністичних інфекцій.

Імунологічна відповідь на АРТ у вигляді зростання кількості лімфоцитів CD4 (або відсутності зростання цього показника) дещо запізнюється по відношенню до ВН. Адекватна відповідь на лікування у більшості випадків визначається як приріст кількості CD4-лімфоцитів в середньому на 150 клітин/мкл за рік з прискореним зростанням протягом перших трьох місяців терапії. Подальше зростання цього показника у пацієнтів з контрольованою ВІЛ-інфекцією становить в середньому 50 - 100 клітин/мкл на рік до досягнення стабільного рівня. У деяких пацієнтів, які розпочали АРТ при значному зниженні кількості CD4-лімфоцитів, може спостерігатися повільне підвищення цього показника, незважаючи на досягнуту супресію вірусу. У деяких випадках (особливо при застосуванні комбінації TDF + ddI) має місце парадоксальна реакція: наявність вірусологічної ефективності у поєднанні з погіршенням імунологічного показника CD4, тому вказану комбінацію НІЗТ не рекомендують до застосування, особливо в схемах АРТ для наївних пацієнтів.

Для пацієнтів, які мають високу прихильність до лікування, стійку вірусологічну відповідь, зростання кількості CD4-лімфоцитів до рівня 500 клітин/мкл і вище, стабільний клінічний статус протягом більше, ніж 2 - 3 роки, частоту дослідження кількості CD4-лімфоцитів можна зменшити до 1 разу на 6 місяців (BIII).

Додатково до лабораторних досліджень (визначення ВН та кількості CD4-лімфоцитів) необхідно оцінювати такі фактори, як прихильність до лікування, зміна фармакологічних властивостей препаратів або лікарські взаємодії. Пацієнтам, у яких не вдалося досягти максимальної супресії ВІЛ, показана зміна схеми лікування (AI). Оптимальним є дослідження резистентності ВІЛ (якщо доступне) з використанням отриманих результатів для вибору наступної схеми лікування (AI).

У випадку вірусологічно ефективної АРТ на фоні імунологічної або клінічної невдачі лікування доцільність зміни тактики лікування не є доведеною. Подібні випадки вимагають залучення національних експертів з АРТ для реалізації індивідуального підходу до лікування.

Невдача АРТ може бути визначена як відсутність відповіді або субоптимальна відповідь на призначене лікування. Невдача АРТ зазвичай асоціюється з вірусологічною невдачею, імунологічною невдачею та/або клінічним прогресуванням ВІЛ-інфекції. Багато факторів можуть вплинути на формування невдачі лікування, серед них:

• високий рівень ВН безпосередньо перед початком лікування;

• низька кількість CD4-лімфоцитів безпосередньо перед початком лікування;

• встановлена IV клінічна стадія захворювання, наявність СНІД-індикаторних захворювань;

• супутні захворювання та стани (наприклад, депресія, активне вживання наркотиків);

• наявність первинної резистентності вірусу до АРВ-препаратів;

• недостатня прихильність до лікування та пропуск планових відвідувань ЗОЗ;

• побічні ефекти препаратів та токсичність;

• субоптимальна фармакокінетика препаратів через порушення абсорбції, метаболізму, порушення вимог до прийому їжі, взаємодія з медикаментами, які застосовуються для лікування опортуністичних інфекцій, супутніх та інших захворювань, тощо;

• вибір потенційно недостатньо ефективної схеми;

• недостатній досвід лікаря та соціального працівника.

Дані окремих когортних досліджень свідчать, що низький рівень прихильності та токсичність АРВ-лікарських засобів у 28 - 40% випадків є причинами невдачі та/або переривання лікування. Окрім того, в одного пацієнта може бути декілька причин невдачі.

8.1. Вірусологічна невдача

Вірусологічна невдача АРТ - нездатність досягти зменшення вірусного навантаження до невизначального рівня (нижче 50 копій/мл) через 24 тижня від початку або модифікації лікування.

На ризик вірусологічної невдачі може вказувати рівень ВН вище 1000 копій/мкл через 4 - 8 тижнів від початку АРТ.

Якщо через 24 тижні лікування РНК ВІЛ продовжує визначатися (ВН вище 50 копій/мл), необхідно встановити можливі причини невдачі лікування для вибору тактики подальшого ведення пацієнта. У разі встановленої вірусологічної невдачі лікування постає ключове питання: наскільки небезпечним є продовження цієї схеми АРТ.

Загальні заходи у випадку вірусологічної невдачі АРТ:

• оцінити прихильність до лікування, його переносимість, взаємодії лікарських засобів, які застосовуються у пацієнта, між собою та з їжею, соціально-психологічні аспекти;

• провести дослідження резистентності ВІЛ у випадку невдачі лікування (якщо доступне) та використати історичні результати дослідження резистентності з метою визначення мутацій, що розвинулися (якщо проводилося);

• обміркувати можливість моніторингу терапевтичних рівнів-13 антиретровірусних препаратів (якщо доступне);

• переглянути анамнез АРТ;

• визначити терапевтичні варіанти для подальшого застосування потенційно активних АРВ-лікарських засобів та їх комбінацій.

8.1.1. Первинна вірусологічна невдача

Первинна вірусологічна невдача АРТ визначається як початкова нездатність досягти вірусологічної відповіді на лікування (ВН ВІЛ ніколи не знижується нижче 50 копій/мл). У разі підозри на первинну вірусологічну невдачу необхідно:

• з'ясувати можливі фактори впливу на концентрацію препаратів у плазмі крові: недостатня прихильність до лікування, непереносимість препаратів, лікарські взаємодії або неправильний вибір дози препаратів. Посилення реплікації вірусу також може спричинятися інтеркурентними інфекціями і вакцинацією;

• якщо концентрація препаратів є достатньою, ймовірність резистентності низька або мутації резистентності не виявлені в результаті проведення дослідження, слід обміркувати можливість посилення схеми АРТ;

• у разі високої ймовірності наявності резистентності ВІЛ або резистентності, підтвердженої результатами досліджень, слід обміркувати можливість зміни схеми та призначення схеми АРТ другого ряду (див. Розділ 9. Ведення пацієнтів з анамнезом лікування, Розділ 9.1. Схеми АРТ другого ряду).

8.1.2. Вторинна вірусологічна невдача АРТ

• Вірусологічний рецидив або вторинна невдача АРТ визначається як стійке підвищення ВН ВІЛ > 400 копій/мл після попередньої вірусологічної ефективності (невизначального рівня ВН) схеми АРТ, яку отримує пацієнт.

Продовження вірусологічно неефективної схеми АРТ супроводжується ризиком селекції нових мутацій резистентності, які обмежують терапевтичний вибір нових схем/препаратів АРТ у подальшому.

8.1.3. Бліпи ВН ВІЛ

Бліпи ВН - незначні підвищення ВН вище порога чутливості тест-системи (50 копій/мл) приблизно до 1000 копій/мл, які мають місце без виникнення стійкого штаму вірусу. Вони можуть зумовлюватися як технічними варіаціями при виконанні досліджень, так і біологічними факторами, пов'язаними з реплікацією вірусу.

"Бліп" підлягає повторному контролю через 2 - 4 тижні. У пацієнтів з вірусологічною невдачею лікування спостерігатиметься визначальний рівень ВН ВІЛ, подальше зростання рівня ВН ВІЛ, тоді як у випадку бліпів при подальших дослідженнях спостерігається зниження ВН ВІЛ і повернення цього показника до невизначального рівня (< 50 копій/мл) протягом 4 - 8 тижнів.

Остаточно не встановлено, чи існує зв'язок між вірусологічними бліпами і підвищеним ризиком невдачі лікування у пацієнтів, у яких вже було досягнуто супресію вірусу. Пацієнти з частими повторюваними бліпами, що можуть зумовлюватися недостатньою ефективністю препаратів за відсутності генетичної резистентності ВІЛ, мають розглядатися як кандидати для посилення або зміни схеми лікування.

8.1.4. Стійке підвищення ВН ВІЛ

Підгрунтям для зміни схеми АРТ є стійке підвищення ВН ВІЛ > 50 копій/мкл за результатами двох послідовних досліджень, проведених з інтервалом не менше 4 тижнів, але не більше 12 тижнів. Це попередить подальше накопичення мутацій, що відбувається навіть у випадку невисокої віремії, та поліпшить ймовірність досягнення успіху лікування при призначенні наступних схем АРТ.

У разі стійкого підвищення ВН ВІЛ після досягнення невизначального ВН необхідно клінічно оцінити та, за можливості, усунути фактори, що зумовлюють недостатню концентрацію препаратів: низький рівень прихильності до лікування, непереносимість препаратів, лікарські взаємодії, неправильне призначення дози препаратів.

Навіть у випадку невдачі лікування у пацієнта може не виявлятися резистентність до усіх препаратів схеми. Водночас, чим вищим є показник ВН ВІЛ, тим вищий ризик розвитку резистентності. Для деяких препаратів (наприклад, ННІЗТ першої генерації) лише однієї мутації у гені зворотної транскриптази достатньо для розвитку фенотипової резистентності високого рівня, що звичайно проявляється помірним підвищенням ВН ВІЛ. Зниження чутливості до інших АРВ-препаратів звичайно вимагає накопичення кількох мутацій у вірусному геномі. У випадку тривалої реплікації вірусу мутації продовжують накопичуватися "сходинкоподібно". Вони можуть як підвищувати здатність вірусу до реплікації, так і спричиняти розвиток перехресної резистентності до інших препаратів.

Таким чином, за наявності вірусної реплікації на фоні терапії, тобто її неспроможності забезпечити максимальну супресію вірусу (< 50 копій/мкл), схема АРТ підлягає зміні.

8.2. Імунологічна невдача

Імунологічну невдачу можна визначити як неможливість досягти або підтримувати адекватне підвищення CD4-лімфоцитів, незважаючи на максимальне пригнічення реплікації вірусу. Оскільки чіткіше визначення імунологічної невдачі на сьогодні відсутнє, в Україні запропонований наступний підхід: імунологічна невдача - це нездатність підвищити рівень CD4-лімфоцитів більш ніж на 50 клітин/мкл протягом першого року АРТ за умови максимального пригнічення реплікації вірусу.

За даними наявних досліджень, відсоток пацієнтів з невизначальним рівнем ВН, які досягли підвищення CD4-лімфоцитів понад 500 клітин/мкл через 6 років від початку АРТ, становив 42% (серед тих, хто почав лікування при CD4 < 200 клітин/мкл), 66% (серед тих, хто почав лікування при CD4 200 - 350 клітин/мкл) та 85% (серед тих, хто почав лікування при CD4 > 350 клітин/мкл). В середньому приріст кількості CD4-лімфоцитів становить 150 клітин/мкл за рік у "наївних" пацієнтів. Через 4 - 6 років від призначення АРТ за умови максимального пригнічення реплікації вірусу (невизначальний рівень ВН < 50 копій/мкл) спостерігається стабілізація, так зване "плато", кількості CD4-лімфоцитів.

Низька кількість CD4-лімфоцитів за умови невизначального ВН асоціюється з підвищеним ризиком розвитку СНІД-асоційованих та неасоційованих з ВІЛ захворювань (станів) та підвищенням смертності у цій когорті пацієнтів.

До факторів, які асоціюються з поганою імунологічною відповіддю на терапію, відносяться:

• кількість CD4-лімфоцитів < 200 клітин/мкл на момент призначення АРТ;

• вік старше 60 років;

• ко-інфекція (наприклад ВГС, ВІЛ-2, HTLV-1, HTLV-2);

• прийом медикаментів, у тому числі деяких АРВ- препаратів та їх комбінацій (AZT, TDF + ddI);

• втрата регенеративного потенціалу імунної системи тощо.

8.2.1. Оцінка імунологічної невдачі

Імунологічну відповідь (збільшення кількості CD4-лімфоцитів) необхідно оцінювати за результатами повторних лабораторних досліджень. У зв'язку з тим, що дослідження кількості CD4-лімфоцитів проводиться кожні 3 місяці, запідозрити імунологічну невдачу можна вже через 6 - 9 - 12 місяців.

При підозрі на імунологічну невдачу особливу увагу необхідно звернути на прийом медикаментів, які потенційно можуть викликати лейкопенію та, особливо, зменшення CD4-лімфоцитів (наприклад, інтерферон, препарати хіміотерапії онкологічних захворювань, преднізолон, зидовудин, комбінація тенофовіру дизопроксил + диданозин). При прийомі зазначених препаратів необхідно оцінити можливості їх відміни або заміни. На жаль, у більшості випадків визначити причину імунологічної невдачі не вдається.

Якщо рівень клітин CD4 не підвищився за 6 місяців, слід продовжувати повторно його оцінювати кожні 3 місяці протягом року та забезпечити прихильність пацієнта до лікування.

Якщо рівень клітин CD4 не підвищився протягом 12 місяців від початку АРТ, але терапія є вірусологічно ефективною, випадок потребує ретельної оцінки причин імунологічної невдачі лікування та залучення національних експертів з АРТ для реалізації індивідуального підходу до лікування. Доцільність зміни схеми лікування у таких випадках не є доведеною.

8.2.2. Ведення випадків імунологічної невдачі

На сьогодні відсутній консенсус стосовно методів лікування імунологічної невдачі. Обґрунтованим є необхідність ретельно зважувати можливості корекції схеми АРТ у пацієнтів з CD4 < 200 клітин/мкл, беручи до уваги клінічні прояви ВІЛ-інфекції. Немає одностайної думки, що імунологічна невдача на фоні максимальної супресії реплікації вірусу є показанням до повної зміни схеми лікування. Частина експертів рекомендує додати ще один препарат до наявної схеми лікування, зважаючи на можливу реплікацію вірусу навіть при невизначному рівні ВН (CIII). Інші експерти рекомендують все ж замінити схему на основі ННІЗТ на схему із застосуванням ІП, зважаючи на кращі результати імунологічної відповіді (BII).

Застосування імуномодуляторів (імуностимуляторів): застосування інтерлейкіну-2 демонструвало підвищення кількості CD4-лімфоцитів, проте у двох великих рандомізованих дослідженнях не було виявлено жодних клінічних переваг від його застосування. На сьогодні застосування інтерлейкіну не рекомендовано (AI). Ефективність інших препаратів з імуномодулюючою активністю (наприклад, гормон росту, циклоспорин, інтерлейкін-7 та ін.) досліджується, тому їх застосування повинно обмежуватися клінічними дослідженнями (BIII).

8.3. Клінічне прогресування (клінічна невдача)

Клінічне прогресування ВІЛ-інфекції може бути визначено як поява або реактивація опортуністичної інфекції, іншого, пов'язаного з ВІЛ-інфекцією, захворювання або стану (не раніше ніж через 3 місяці після призначення АРТ, виключивши синдром відновлення імунної системи). В одному з перших досліджень, присвячених ВААРТ, зазначалося, що клінічне прогресування ВІЛ-інфекції може спостерігатися у 7% пацієнтів, при досягненні максимальної супресії вірусу, у 9% - з вторинною вірусологічною невдачею та у 20% пацієнтів, у яких жодного разу не вдалося зафіксувати невизначного рівня ВН протягом 2,5 року.

8.3.1. Ведення випадків клінічного прогресування

Передусім необхідно виключити розвиток СВІС, який зазвичай розвивається протягом перших 3 місяців від початку АРТ (детальну інформацію про СВІС див. Розділ 8.4. Синдром відновлення функції імунної системи). У випадку СВІС кращого результату можна досягти при призначенні специфічного лікування опортуністичної інфекції, яка є проявом СВІС, та патогенетичної терапії, аніж зміною схеми АРТ. Більше того, клінічне прогресування не може бути єдиним обґрунтуванням для зміни (заміни) схеми у випадку максимальної супресії вірусу та адекватної імунологічної відповіді (BIII).

8.4. Синдром відновлення функції імунної системи (СВІС)

СВІС, або запальний синдром відновлення функції імунної системи характеризується запальною відповіддю на фоні інфекції або іншого захворювання у ВІЛ-інфікованих пацієнтів, що розвиваються після:

• початку або відновлення АРТ;

• зміни схеми АРТ на активнішу.

Зазвичай СВІС розвивається на фоні підвищення кількості CD4-лімфоцитів та/або швидкого зниження ВН ВІЛ. У більшості випадків СВІС виникає у перші 4 - 8 тижнів після початку АРТ у пацієнтів з початково низькими показниками кількості CD4-лімфоцитів та високим ВН ВІЛ. Водночас відомі випадки виникнення СВІС через багато тижнів від початку лікування та в ізольованих ділянках, наприклад - кістках, тобто СВІС може розвинутися при будь-якій кількості CD4-лімфоцитів.

Епідеміологічні дані щодо СВІС є варіабельними та значною мірою залежать від захворюваності та інфекцій, наявних у пацієнта на момент початку АРТ. Так, наприклад, у випадку наявності у пацієнта неактивної CMV-інфекції, за результатами ретроспективних досліджень, СВІС у вигляді CMV-ретиніту був діагностований у 63% випадків; за наявності неактивного криптококозу - у 30 - 34% випадків; при ТБ та МАК - 30% та 31%, відповідно. Згідно з дослідженням ACTG A5164 (проспективне дослідження), частота СВІС становить 7,6%, проте зазначена цифра може бути заниженою через те, що у більшості випадків у дослідженні реєструвався діагноз ПП, а застосування стероїдів для лікування ПП могло маскувати картину інших станів при СВІС. На сьогодні не існує даних проспективних або рандомізованих досліджень щодо лікування СВІС, тому наявні рекомендації ґрунтуються на серії невеликих досліджень та експертній думці.

Патогенез СВІС описаний теоретично. Хоча спільним для усіх випадків СВІС є підвищення кількості CD4-лімфоцитів, після початку АРТ у пацієнтів з низьким показником до початку лікування патогенез СВІС може бути не пов'язаний з підвищенням кількості CD4-лімфоцитів. Натомість, у пацієнтів зі СВІС попередньо може бути наявним порушення Т-клітинних регуляторних механізмів, прозапальної та регуляторної відповіді, наприклад, дисбаланс цитокінів, що можуть значною мірою сприяти розвиткові СВІС після початку активної схеми АРТ. СВІС може перебігати важче у пацієнтів з високим рівнем потенційного збудника в організмі, що вказує на потенційну роль антигенного навантаження.

Слід наголосити, що на сьогодні не досягнуто консенсусу щодо оптимального часу призначення АРТ у пацієнтів зі щойно діагностованою ОІ. Дослідження ACTG A5164 продемонструвало, що переваги від негайного початку АРТ, особливо у випадку ПП, переважають ризики СВІС. Відповідно, АРТ слід починати одразу, як тільки досягнуто доброї переносимості лікування та мінімізовано ризик лікарських взаємодій у пацієнтів при таких гострих ОІ та захворюваннях, як криптоспоридіоз, мікроспоридіоз, прогресуюча мультифокальна лейкоенцефалопатія, саркома Капоші, ПП, а також важкі бактеріальні інфекції.

Частота розвитку СВІС при ТБ і МАК знижується при подовженні періоду між початком лікування цих захворювань і початком АРТ. Водночас позитивні наслідки раннього призначення АРТ у пацієнтів з активним ТБ і дуже низькою кількістю CD4-лімфоцитів (< 50 клітин/мкл) перевищує ризик реактивації асоційованого зі СВІС ТБ. Хоча ризик ТБ-СВІС може досягати 32% у пацієнтів з глибоким імунним дефіцитом, загальна смертність, зумовлена відстроченим (пізнім) початком АРТ, є вищою, ніж потенційний ризик смерті внаслідок СВІС.

8.4.1. Діагностика СВІС

Запідозрити СВІС слід у разі виникнення симптомів або ознак запального процесу після нещодавнього початку, відновлення АРТ або зміни схеми АРТ на активнішу, що зумовило підвищення кількості CD4-лімфоцитів та/або зниження ВН ВІЛ, за умови виключення наступних ситуацій:

• погіршення перебігу відомої інфекції внаслідок неадекватного лікування (AIII);

• виникнення нових інфекцій, для яких є невідомий зв'язок зі СВІС (наприклад, бактеріального сепсису), AIII;

• реакція на медичні препарати (AIII).

Більшість випадків СВІС розвиваються в перші 4 - 8 тижнів від початку або зміни схеми АРТ. Водночас цей термін може мати суттєві відмінності: є повідомлення про виникнення СВІС у перші 3 дні лікування та через кілька років після початку АРТ. Пізній розвиток СВІС (після 7 місяців від початку АРТ) може супроводжуватися атиповими проявами, наприклад, остеомієлітом внаслідок МАК.

Спостерігаються два основні варіанти СВІС:

• АРТ починають на фоні лікування ОІ, і розвиток СВІС погіршує відповідь на лікування ОІ: загострення або рецидив симптомів захворювання, яке було діагностовано на фоні лікування, або проліковано у минулому. У таких випадках СВІС визначається як "парадоксальне погіршення";

• АРТ починають на фоні клінічно стабільного стану пацієнта, і розвиток СВІС клінічно проявляється переходом в активну фазу латентних і раніше не діагностованих інфекцій. Якщо збудник або стан, який спричиняє запальну відповідь, попередньо діагностований не був, СВІС класифікується як "зняття маски".

8.4.2. Ведення випадків СВІС

Клінічні фахівці мають бути насторожені щодо можливості розвитку СВІС при відновленні кількості CD4-лімфоцитів після початку АРТ (AIII);

Після початку АРТ пацієнтам з історією CMV-ретиніту слід забезпечити моніторинг щодо можливого СВІС шляхом здійснення розширеного офтальмологічного обстеження:

• кожні 3 місяці протягом першого року після початку АРТ (AIII);

• негайно при виникненні порушень зору (AIII).

Пацієнтам з ко-інфекцією гепатитів B і C слід проводити визначення активності трансаміназ до початку АРТ та щомісяця протягом перших 6 місяців лікування. Будь-яке підвищення активності амінотрансфераз, що асоціюється з жовтяницею або підвищенням рівня білірубіну або порушеннями білково-синтетичної функції печінки, вимагає оцінки лікарем та медичних втручань.

У разі підозри на СВІС слід негайно вжити заходів для встановлення діагнозу захворювання, яким проявляється СВІС, та призначення відповідного лікування.

У більшості пацієнтів відбувається зникнення проявів СВІС під впливом етіотропного лікування. Додатково пацієнтам зі СВІС призначають симптоматичне лікування та надають соціально-психологічну підтримку. У важких випадках слід обміркувати призначення преднізолону у дозі 1 - 2 мг/кг або еквівалентної дози іншого препарату класу стероїдів на 1 - 2 тижні з подальшим поступовим зниженням дози (AIII). Пацієнти, які отримують кортикостероїди, підлягають ретельному моніторингу на предмет розвитку ОІ, в тому числі - CMV-ретиніту і ТБ (AIII).

За винятком важких випадків АРТ не слід переривати у пацієнтів зі СВІС (A-III).

У випадках, коли СВІС становить загрозу для життя пацієнта, переривання АРТ може зумовити поліпшення. Водночас за винятком випадків важкого СВІС АРТ не слід припиняти через ризик розвитку резистентності ВІЛ, прогресії ВІЛ-інфекції з проявами інших ОІ та СНІД-визначальних захворювань, повторної появи СВІС при поновленні АРТ. СВІС не є ознакою неефективності АРТ та не є показанням до зміни схеми АРТ.

У більшості ВІЛ-позитивних пацієнтів, яким призначена антиретровірусна терапія, спостерігається клінічне поліпшення із стабільною максимальною супресією вірусу. За результатами клінічних досліджень описана можливість максимальної супресії вірусу щонайменше від 3 до 7 років. Проте, як зазначалося у попередньому розділі, невдачі АРТ є нерідкісними. Формування невдачі свідчить про неефективність обраної тактики та призводить до прогресування захворювання, у зв'язку з чим постає питання про швидке реагування на такі ситуації.

9.1. Схеми АРТ другого ряду

У разі документування у пацієнта невдачі лікування, необхідно терміново розглянути можливість змінити схеми АРТ. Нова схема АРТ, яка призначається після підтвердження неефективності первинної схеми, більшістю авторів визначається як схема АРТ другого ряду. Необхідно зазначити, що схема АРТ, яка модифікована у випадку розвитку токсичності або побічних реакцій, із заміною окремих препаратів, як правило, в межах їх класів (див. Розділ 13.2. Токсичність та побічні реакції АРТ), називається заміненою схемою першого ряду і не повинна класифікуватися як схема другого ряду.

Перед призначенням схеми АРТ другого ряду необхідно провести ретельну оцінку можливих причин невдачі лікування. Визначення причини сприятиме вибору правильної тактики подальшого ведення пацієнта. Для прийняття відповідних рішень необхідно здійснити оцінку таких чинників:

• прихильність. У разі виявлення низької прихильності важливо встановити її причину (депресія, побічні реакції, активне застосування психотропних препаратів) та вжити заходів для забезпечення високого рівня прихильності, наприклад, спрощення режиму лікування (зменшення кратності прийому препаратів, зменшення кількості таблеток, застосування комбінованих форм препаратів, лікарських засобів в ко-упаковці), AIII;

• непереносимість препаратів. Необхідно переконатися, що невдача лікування не пов'язана з наявністю побічних реакцій (наприклад, з боку ШКТ), адже не можна виключити їх появу у майбутньому, що призведе до невдачі лікування з використанням нової схеми. У випадку підтвердження цієї підозри може використовуватися наступна тактика:

- застосування симптоматичної терапії (наприклад, антидіарейних препаратів або антиеметиків);

- заміна одного препарату на інший в межах одного класу (наприклад, заміна AZT на TDF або ABC у випадку розвитку анемії або розладів ШКТ, пов'язаних з AZT) з іншим спектром токсичності (AII); (див. Розділ 13.2. Токсичність та побічні реакції АРТ);

- заміна одного класу препаратів на інший (наприклад, ННІЗТ на ІП) з іншим спектром токсичності (AI), див. Розділ 13.2. Токсичність та побічні реакції АРТ;

• фармакокінетичні чинники. Доцільно провести оцінку дотримання вимог до застосування кожного окремого препарату (наприклад, поєднання з їжею). Окрім того, на фармакокінетичні властивості АРВ-препаратів можуть впливати інші препарати, які пацієнт отримує для профілактики або лікування ОІ, інших захворювань та станів, в тому числі не пов'язаних з ВІЛ-інфекцією. При виборі нової схеми лікування необхідно врахувати усі можливі взаємодії (AIII);

• підозра на розвиток мутацій резистентності. Для уточнення доцільно провести дослідження на резистентність на фоні прийому неефективної схеми або не пізніше, ніж через 4 тижні після відміни неефективної схеми АРТ (AII).

9.1.1. Загальні правила призначення схем АРТ другого ряду

Схема АРТ другого ряду рекомендована тільки у разі доведеної невдачі лікування. Рішення про зміну схеми приймає лікуючий лікар на підставі оцінки зазначених вище чинників та на підставі:

• результатів дослідження ВН;

• результатів визначення кількості CD4-лімфоцитів-14 у динаміці;

• аналізу результатів клініко-лабораторного обстеження.

При виборі препаратів для нової схеми АРТ слід враховувати анамнез антиретровірусного лікування у пацієнта, результати дослідження резистентності (якщо доступне проводилось), профіль переносимості препаратів та вимоги до прихильності. Початок лікування за схемою другого ряду має супроводжуватися наполегливими зусиллями щодо повторної оцінки та підтримки прихильності.

Загальним правилом для зміни схеми АРТ після невдачі лікування є призначення комбінації, яка містить принаймні два нові потенційно активні АРВ-препарати, що визначається на основі попереднього анамнезу АРТ та (за наявності) результатів дослідження резистентності ВІЛ. Одним з препаратів схем АРТ другого ряду є посилений ІП, який характеризується високим генетичним бар'єром щодо резистентності.

Ймовірність досягнення невизначального рівня ВН після зміни схеми АРТ прогностично залежить від тривалості часу, протягом якого пацієнт продовжує приймати неефективну схему АРТ при наявності стійкого підвищення ВН ВІЛ > 50 копій/мл, активності нових препаратів у схемі, а також переносимості лікарських засобів і прихильності до лікування. При прийнятті рішення щодо призначення нової схеми АРТ слід враховувати такі фактори, як наявність (ймовірність) мутацій резистентності ВІЛ до АРВ-лікарських засобів, наявності інших (нових) препаратів, достатньо ефективних для досягнення повної супресії ВІЛ, що дозволять забезпечити добру переносимість та прихильність.

Якщо схеми другого ряду починають одразу, без переривання АРТ, ризику виникнення нових точкових мутацій немає. Тому рекомендовано перехід на схему другого ряду без переривання АРТ.

Переривання АРТ потребує ретельного обґрунтування. У випадку переривання АРТ з використанням схеми на основі ННІЗТ, при одночасному припиненні прийому всіх препаратів схеми, концентрації EFV та NVP у крові довше лишатимуться на вимірюваних рівнях через тривалий період напіввиведення, тоді як НІЗТ вже будуть еліміновані з організму. Це зумовлює функціональну монотерапію, що може спричинити виникнення нових точкових мутацій резистентності. Таким чином, у випадку переривання або припинення АРТ з використанням схеми на основі ННІЗТ, рекомендовано припинити спочатку ННІЗТ, а через сім днів - НІЗТ.

У випадку невдачі попередньої схеми АРТ на основі ННІЗТ, рекомендовано в схемі другого ряду призначити посилений ІП у комбінації з трьома/двома препаратами класу НІЗТ, один з яких є новим та потенційно активним. В схемі АРТ другого ряду зазвичай додатково зберігаються два/один НІЗТ з попередньої схеми першого ряду, які підтримують чутливість ВІЛ до потенційно активного нового препарату класу НІЗТ за рахунок збереження мутацій резистентності протилежного спрямування.

У випадку невдачі попередньої схеми АРТ на основі посиленого ІП, рекомендовано в схемі другого ряду призначити в якості ІП посилений ритонавіром дарунавір, якому властивий вищий генетичний бар'єр резистентності порівняно з будь-яким іншим посиленим ІП, у комбінації з трьома/двома препаратами класу НІЗТ, один з яких є новим та потенційно активним, а два/один інших, з попередньої схеми АРТ, підтримують чутливість ВІЛ до потенційно активного нового препарату класу НІЗТ.

У частини пацієнтів може спостерігатися невдача лікування за відсутності мутацій резистентності ВІЛ за результатами генотипування. У таких випадках ймовірною причиною невдачі є недостатня прихильність до лікування, коли концентрація АРВ- препаратів є недостатньо високою для повного пригнічення ВІЛ, проте недостатньо низькою для селекції мутацій резистентності. Водночас відсутність виявлених мутацій резистентності за результатами генотипування не виключає наявності мутацій низької частоти у вірусної популяції, які можуть розвиватися під впливом лікування; це твердження є найбільш актуальним для ННІЗТ, тому анамнез застосування ННІЗТ у пацієнта є вагомим фактором для підозри наявності резистентності ВІЛ до ННІЗТ першої генерації, особливо у випадку ознак неефективності схеми АРТ на основі ННІЗТ.

У таких випадках рекомендується провести оцінку факторів, що визначають прихильність до лікування.

Допоміжну роль у здійсненні призначення схеми АРТ другого ряду може відігравати визначення концентрації препаратів (якщо доступне).

9.2. Особливості невдач схем першого ряду та тактика ведення пацієнта

9.2.1. Невдача схеми АРТ першого ряду на основі ННІЗТ

На відміну від ІП, наявність однієї (K103N) чи більше мутацій ВІЛ до одного ННІЗТ вказує на наявність перехресної резистентності до EFV та NVP.

Призначення в схемі другого ряду препарату класу ННІЗТ нової генерації - етравірину, як продемонстровано дослідженнями, у пацієнтів з анамнезом застосування ННІЗТ у складі схем АРТ першого ряду може супроводжуватися підвищенням ризику вірусологічної невдачі лікування, а тому не рекомендовано.

У випадку невдачі лікування із застосуванням схеми АРТ першого ряду на основі ННІЗТ рекомендовано призначити у схемі другого ряду не менше одного нового активного препарату класу НІЗТ у поєднанні з посиленим ІП та збереженням двох/одного НІЗТ попередньої схеми, які підсилюють чутливість ВІЛ до нового потенційно активного препарату класу НІЗТ за рахунок збереження мутації резистентності ВІЛ протилежного спрямування. Ця тактика є обґрунтованою, враховуючи низький генетичний бар'єр резистентності ННІЗТ першої генерації та ламівудину. Тому при неефективності схеми АРТ на основі ННІЗТ у продовженні застосування неефективної схеми деякий час (тижні/місяці) є досить висока ймовірність розвитку мутацій резистентності до НІЗТ-компонентів схеми. Можливою є тактика застосування в схемі АРТ другого ряду комбінації посиленого ІП у поєднанні з двома новими препаратами НІЗТ, в межах рекомендованих основних та альтернативних схем (див. Табл. 10).

9.2.2. Невдача схеми АРТ першого ряду на основі ІП

У більшості пацієнтів, у яких спостерігається невдача схеми АРТ першого ряду на основі посиленого ІП, не виявляються мутації резистентності до ІП.

Можливими підходами до зміни схеми АРТ у таких випадках є:

• зміна препаратів схеми з призначенням нового посиленого ІП з вищим бар'єром генотипової резистентності, одного нового потенційно активного НІЗТ із збереженням двох/одного НІЗТ попередньої схеми, які підсилюють чутливість ВІЛ до нового потенційно активного препарату класу НІЗТ за рахунок збереження мутації резистентності ВІЛ протилежного спрямування;

• зміна усіх трьох препаратів схеми із призначенням нового посиленого ІП та двох нових потенційно активних НІЗТ;

• збереження попереднього препарату класу посилених ІП та зміна препаратів класу НІЗТ на основі вказаних вище алгоритмів, в межах рекомендованих та альтернативних схем.

Другий та третій варіанти визначаються як альтернативні.

9.2.3. Вірусологічна невдача лікування у випадку наявності мутацій до НІЗТ

Невдача лікування з наявністю мутацій лише до препаратів класу НІЗТ, за відсутності мутацій резистентності до інших класів АРВ-препаратів, може розвинутися в результаті лікування схемою АРТ у складі 3 НІЗТ (частіше) або 2 НІЗТ і ІП (у випадку застосування посиленого ІП - рідко). У разі попереднього застосування схеми АРТ у складі 2 НІЗТ та ННІЗТ зазвичай розвиваються мутації резистентності як до ННІЗТ, навіть якщо через низьку частоту вони не виявляються стандартними методами дослідження резистентності ВІЛ, проте можуть знижувати ймовірність досягнення відповіді на лікування у майбутньому, так і до НІЗТ (особливо небезпечним є тривале продовження неефективної схеми внаслідок виникнення та накопичення мутацій резистентності до НІЗТ).

У пацієнтів, які отримували схему АРТ першого ряду, яка складається тільки з трьох НІЗТ, тактика вибору схеми другого ряду залежить від тривалості прийому неефективної схему АРТ при наявності стійкого підвищення ВН ВІЛ > 50 копій/мл. Якщо зміна неефективної схеми АРТ здійснюється протягом першого року неефективності, достатнім може бути додавання до попередньої схеми нового активного НІЗТ (наприклад, TDF до попередньої схеми AZT + 3TC + ABC).

У випадку високої ймовірності розвитку резистентності до препаратів класу НІЗТ схеми першого ряду (якщо пацієнт тривалий час продовжував приймати неефективну схему АРТ) рекомендується призначати схеми на основі посиленого ІП з додаванням нового потенційно активного НІЗТ та збереженням препаратів НІЗТ попередньої схеми. Доцільність збереження НІЗТ попередньої схеми обгрунтовано наступним. Усі схеми АРТ першого ряду містять ламівудин або емтрицитабін, тому дуже ймовірним є розвиток характерної мутації M184V, яка доведено знижує реплікативну активність ВІЛ, а також підвищує чутливість ВІЛ до зидовудину, тому відміна 3TC або FTC є недоцільною. Якщо неефективна схема АРТ містила зидовудин або ставудин (аналоги тимідину), найімовірнішим є розвиток та накопичення мутацій до аналогів тимідину (далі - ТАМ), які перешкоджають розвитку мутації K65R, оскільки вірус не може одночасно розвивати ТАМ і K65R (за наявності менше трьох ТАМ). Якщо ТАМ < 3, після втрати чутливості ВІЛ до зидовудину застосування тенофовіру дизопроксилу буде ефективним, але зидовудин доцільно зберегти у новій схемі з тенофовіру дизопроксилом для підтримки селективного тиску у напрямку ТАМ.

Якщо неефективна схема АРТ містила TDF, ймовірним є розвиток мутацій K65R. Після застосування ABC розвивається мутація K70R. Мутації K65R і K70R підвищують ефективність зидовудину, тому доцільним є збереження тенофовіру дизопроксилу або абакавіру попередньої схеми для селективного тиску підтримки мутацій K65R або K70R, які попереджають розвиток ТАМ та додавання в якості нового потенційного активного препарату схеми зидовудину.

Диданозин та абакавір після застосування TDF також можуть підтримувати K65R і перешкоджати розвитку ТАМ. Таким чином, після втрати чутливості до TDF рівнозначними підходами є:

• збереження TDF, 3TC/FTC з додаванням зидовудину в якості нового потенційно активного НІЗТ в схемі АРТ другого ряду або

• комбінування зидовудину з диданозином або зидовудину з абакавіром при збереженні ламівудину.

У пацієнтів, наївних до ННІЗТ, альтернативним рішенням може бути призначення схеми у складі посиленого ІП + ННІЗТ у поєднанні з інгібітором інтегрази (далі - ІІ). Слід зазначити, що препарати класу ІІ доцільно зберігати для ефективної терапії третього ряду.

9.3. Оптимізація схеми лікування другого ряду

Слід уникати використання ННІЗТ у схемах АРТ другого ряду у пацієнтів з анамнезом лікування ННІЗТ. Етравірин є потенційно ефективним при деяких профілях резистентності до ННІЗТ першої генерації, але може бути недостатньо ефективним за наявності резистентності до НІЗТ-компонентів попередньої схеми.

Необхідно обміркувати можливість продовження прийому 3TC або FTC з метою збереження мутації M184V/I.

Доцільно обрати нові потенційно активні НІЗТ з урахуванням анамнезу лікування та/або результатів дослідження резистентності ВІЛ.

Доцільно обміркувати продовження прийому препаратів НІЗТ (двох/одного, включаючи 3TC або FTC) з метою збереження можливих мутацій ВІЛ до НІЗТ, які підвищують чутливість ВІЛ до нового потенційно активного НІЗТ за рахунок взаємодії та протилежного спрямування окремих мутацій резистентності до окремих препаратів класу НІЗТ.

Необхідно обрати один активний, посилений ритонавіром ІП.

За можливості призначення пацієнту кількох варіантів схеми АРТ другого ряду, при виборі оптимального з них слід керуватися наступними критеріями:

• простота застосування;

• ризик токсичності;

• лікарські взаємодії;

• резервування варіантів для схем порятунку (враховуючи можливу необхідність їх призначення у майбутньому).

9.4. Рекомендовані схеми АРТ другого ряду у дорослих та підлітків в Україні

Рекомендації щодо призначення схем АРТ другого ряду у дорослих і підлітків, у випадку доведеної невдачі схеми АРТ першого ряду, наведено у таблиці 10.

9.5. Пацієнти з обмеженим терапевтичним вибором активних АРВ-препаратів (схеми третього ряду, схеми порятунку)

Навіть у випадку вибору ретельно обміркованої і обгрунтованої тактики ведення пацієнтів з досвідом лікування, серед цієї групи також можуть виникати нові випадки невдачі лікування. Варто зазначити, що серед пацієнтів, у яких розвивається невдача лікування на фоні схеми АРТ другого ряду, реєструються високі показники летальності.

Для цієї групи пацієнтів важливо розробити окрему (індивідуалізовану) схему АРТ.

9.5.1. Загальні правила призначення схем третього ряду або схем порятунку

У разі підтвердження невдачі в лікуванні за схемою АРТ другого ряду за вірусологічними, імунологічними та клінічними критеріями, необхідно обміркувати можливість та терміни призначення схеми третього ряду, схеми порятунку.

Схема порятунку передбачає комбінацію тих лікарських засобів, які ймовірно будуть пригнічувати реплікацію ВІЛ, незважаючи на його часткову стійкість до препаратів.

Вкрай бажаним є проведення тесту на стійкість (генотипування або фенотипування).

У пацієнтів з відсутністю або обмеженим терапевтичним вибором щодо активних АРВ-препаратів слід розглянути можливість включення до схеми порятунку ламівудину, навіть у разі наявності стійкості до нього. Як встановлено в результаті досліджень, він зберігає фенотипову активність навіть у випадку розвиненої генотипової стійкості.

Слід індукувати та підтримувати ті шляхи розвитку резистентності (паттерни), які доведено асоціюються зі зниженням здатності ВІЛ до реплікації, в тому числі використовувати механізми антагонізму між шляхами розвитку резистентності та потенційні ефекти надмірної сприйнятливості ("гіперчутливості вірусу до препаратів").

Ретельному моніторингу підлягає імунологічна ефективність схеми.

За відсутності результатів дослідження резистентності можливими варіантами створення комбінації можуть бути:

• комбінація двох ІП (за винятком TPV, який не рекомендується поєднувати з іншими ІП внаслідок складних небажаних взаємодій);

• комбінація посиленого ІП (дарунавіру) з інгібітором інтегрази (ралтегравіром, RAL), ненуклеозидним інгібітором зворотної транскриптази нової генерації (етравірином, ETR), слід розглянути можливість застосування в схемі АРТ антагоністів рецептора CCR5 (маравірок, MVC).

Інформацію про нові препарати, класи препаратів, що рекомендуються до застосування у схемах другого ряду або схемах порятунку, наведено у додатку 8.

Варто підкреслити, що стандартні дослідження генотипової або фенотипової резистентності не обов'язково відображають вірусологічні зміни, які можуть впливати на імунологічну ефективність лікування і збереження терапевтичного вибору на майбутнє. Стратегія використання схеми, що не забезпечує повну супресію вірусу, завжди має бути найкоротшою. Вона є доцільною лише доти, доки не буде забезпечено доступу до схем з вищою ефективністю.

У пацієнтів з досвідом лікування, які не мають терапевтичного вибору для призначення нових препаратів, особливо за умови збереження задовільної кількості CD4-лімфоцитів, рекомендовано зачекати зі зміною схеми лікування до появи у клінічній практиці або завершення випробувань нових АРВ-препаратів, які можна комбінувати з наявними препаратами, що зберегли принаймні часткову активність проти ВІЛ у пацієнта, для комплектації достатньо ефективної схеми, придатної для тривалого застосування.

Якщо можливості скласти ефективну схему АРТ, що забезпечить супресію вірусу, немає, навіть часткова супресія вірусу (на > 0,5 log10 копій/мл РНК ВІЛ від початкового рівня ВН ВІЛ до лікування) має клінічні переваги для пацієнта. Водночас при застосуванні такого підходу слід пам'ятати про подальше накопичення мутацій резистентності ВІЛ. Наявні наукові докази, що продовження терапії у випадку виявлення віремії та відсутності приросту кількості CD4-лімфоцитів знижує ризик клінічного прогресування ВІЛ-інфекції. З іншого боку, продовження лікування при його недостатній вірусологічній ефективності має бути якомога короткочаснішим, оскільки подальше накопичення мутацій резистентності до ННІЗТ або ІП позбавляє можливості застосовувати такі препарати, як, наприклад, етравірин або дарунавір, в якості частково активних при створенні нової схеми АРТ із включенням нових лікарських засобів.

Якщо період очікування доступу до нових препаратів тривалий або невизначений, слід обміркувати можливість продовжувати лікування із застосуванням схеми АРТ, яка містить тільки НІЗТ, що дозволить зберегти принаймні часткову активність препаратів класів ННІЗТ та ІП.

Переривання АРТ перед призначенням схеми порятунку з метою повернення популяції вірусу до дикого типу є не лише неефективним, а й призводить до стрімкого підвищення ВН ВІЛ, зниження кількості CD4-лімфоцитів та клінічного прогресування захворювання. Повне припинення АРТ не є рекомендованим при веденні пацієнтів з анамнезом лікування.

Дослідження резистентності ВІЛ рекомендовано проводити усім пацієнтам з невдачею АРТ. Оптимальною тактикою є зміна схеми неефективного лікування на підґрунті результатів дослідження резистентності ВІЛ. В Україні дослідження резистентності ВІЛ на сьогодні не застосовується в рутинній практиці. В той же час розуміння проблеми резистентності ВІЛ допоможе у виборі оптимальної схеми АРТ у пацієнтів з досвідом лікування при застосуванні емпіричного підходу зміни схеми АРТ у випадку доведеної її неефективності.

Зазвичай дослідження резистентності технічно може бути виконано у випадку ВН ВІЛ і 1000 копій/мл. Дослідження при ВН ВІЛ від 500 до 1000 копій/мл може бути невдалим або надати помилкові результати через недостатню кількість копій вірусу у досліджуваному зразку, а при ВН ВІЛ < 500 копій/мл є неможливим з використанням доступних на сьогодні тест-систем. Рекомендовано проводити дослідження резистентності ВІЛ після підтвердження вірусологічної невдачі лікування шляхом повторного визначення ВН ВІЛ та виключення бліпів. Для дослідження резистентності можуть використовуватися інженерно-молекулярні методи (генотипування, генотипова резистентність) або культуральні методи (вирощування вірусу у присутності певних АРВ-препаратів, фенотипова резистентність). У зв'язку зі складністю та високою вартістю фенотипування частіше проводиться дослідження генотипу вірусу.

Оскільки після відміни АРВ-препаратів і припинення їх селективного тиску на ВІЛ у вірусній популяції швидко починають домінувати віруси дикого типу, тоді як кількість мутантних вірусів знижується до невизначального рівня, рекомендується проводити дослідження резистентності доки пацієнт продовжує приймати неефективну схему АРТ або одразу після припинення її прийому (протягом чотирьох тижнів). Навіть якщо кількість мутантних вірусів була настільки малою, що не визначалася стандартними методами дослідження резистентності, вони зберігаються у вірусній популяції і швидко починають домінувати при повторному призначенні неефективного АРВ-препарату, зумовлюючи неефективність лікування в цілому. Тому інтерпретація результатів дослідження резистентності ВІЛ повинна включати також результати усіх попередніх тестів на резистентність, які проводилися пацієнтові протягом його спостереження і лікування ("кумулятивний генотип").

Інтерпретація результатів дослідження резистентності ВІЛ є надзвичайно складною та вимагає залучення фахівця, що пройшов відповідне навчання.

Тести для визначення генотипової резистентності загалом є економічно ефективним та інформативним методом, що може широко застосовуватися у клінічній практиці. Водночас у випадку складних механізмів розвитку резистентності в окремих пацієнтів з насиченим анамнезом застосування АРВ-препаратів та при взаємному впливі різних мутацій додаткову інформацію може надати дослідження фенотипової резистентності ВІЛ.

10.1. Ключові принципи інтерпретації результатів дослідження резистентності ВІЛ у пацієнтів з анамнезом АРТ

Для АРВ-препаратів характерним є різний рівень генетичного бар'єра до формування резистентності, що характеризується кількістю мутацій, необхідних для виникнення резистентності, а також впливом мутацій на чутливість вірусу до лікарських засобів та його здатність до реплікації за певної концентрації препаратів у плазмі. Найвищий генетичний бар'єр до резистентності мають посилені ритонавіром препарати класу ІП. Більшості НІЗТ властивий середній показник генетичного бар'єра, тоді як 3TC, FTC, NVP і EFV мають найнижчий генетичний бар'єр.

Розвиток резистентності має розглядатися як послідовний процес. Для НІЗТ, посилених ритонавіром ІП і ННІЗТ другого покоління, навіть при помірному рівні резистентності зберігається залишкова противірусна активність. Підвищення концентрації препаратів у таких випадках може подолати часткову резистентність, проте клінічні рекомендації відповідно до цього спостереження не є остаточно визначеними.

Деякі мутації резистентності до одних препаратів можуть зумовлювати підвищення чутливості до інших. Клінічне застосування цієї закономірності може впроваджуватись, але у межах рекомендованих основних та альтернативних схем АРТ при застосуванні емпіричного підходу до зміни неефективної схеми АРТ.

Деякі мутації резистентності можуть знижувати здатність ВІЛ до реплікації, що, у свою чергу, зумовлює певні імунологічні та клінічні переваги. Саме тому рекомендовано збереження ламівудину в новій схемі АРТ для збереження мутацій M184V, що знижує здатність ВІЛ та вірусу гепатиту B до реплікації. Проте подібні властивості деяких мутацій є короткочасними через швидку селекцію нових мутацій, спрямованих на відновлення реплікативної здатності ВІЛ, - так званих "компенсаторних мутацій". Наявні дані щодо швидкої селекції компенсаторних мутацій у гені протеази ВІЛ.

Усі результати досліджень резистентності ВІЛ, що проводилися протягом усього періоду спостереження пацієнта (якщо дослідження доступне), мають ретельно документуватися, зберігатися і повторно аналізуватися під час подальшого спостереження та лікування пацієнта.

10.2. Використання дослідження резистентності у клінічній практиці

На сьогодні не існує чітких проспективних даних, які б визначали перевагу одного методу дослідження резистентності ВІЛ над іншим (тобто дослідження генотипової резистентності порівняно з фенотиповою резистентністю). Для одного зразка рекомендується проводити дослідження одним методом. Водночас для пацієнтів зі складним анамнезом лікування дослідження обома методами можуть надати важливу та комплементарну інформацію для здійснення зміни схеми неефективного лікування.

10.2.1. Дослідження резистентності перед початком лікування

Неефективне застосування антиретровірусної терапії може призводити не тільки до формування резистентних штамів у пацієнта, який безпосередньо отримує лікування, а й до передачі мутантних штамів вірусу. Передача стійких штамів ВІЛ залежить від поширеності резистентності ВІЛ у популяції та особливо серед осіб, які залучені до ризикованої поведінки.

Швидкість, з якою передані мутації зазнають зворотного розвитку до дикого типу вірусу, наразі чітко не визначено. Однак мутації, наявні на момент передачі ВІЛ, більш стабільні ніж ті, які були селектовані під впливом ліків, і нерідко можливо виявити мутації резистентності вірусів, передача яких відбулася кілька років тому. Водночас дані кількох досліджень вказують на субоптимальну вірусологічну відповідь в осіб з наявністю мутацій до початку лікування. Окрім того, аналіз економічної ефективності раннього визначення резистентності ВІЛ вказує, що початкове дослідження резистентності має обґрунтування.

Наразі таке дослідження в Україні є доступним в рамках популяційних досліджень. У той же час провідні спеціалісти світу та міжнародні європейські стандарти рекомендують проводити дослідження резистентності ВІЛ у пацієнтів з хронічною інфекцією на початку їх медичного спостереження (AIII). Перевагу надають генотипуванню, через меншу вартість та тривалість дослідження (AII). Окрім того, рекомендують передбачати можливість повторного дослідження резистентності ВІЛ перед початком лікування через ризик отримання пацієнтом резистентного вірусу вже після початку медичного спостереження (CIII).

10.2.2. Дослідження резистентності у випадку вірусологічної невдачі

Дослідження резистентності ВІЛ є ефективним інструментом для вибору лікарських препаратів при зміні схеми лікування на фоні вірусологічної невдачі. Однак найвищу інформативність таке дослідження матиме при ВН ВІЛ більше 1000 копій/мл (AII). При ВН ВІЛ 500 - 1000 копій/мл дослідження резистентності може бути невдалим, проте має обмірковуватися (BII).

Дослідження резистентності допомагає при виборі тактики лікування для пацієнтів з субоптимальним зниженням ВН (AII). Вірусологічна невдача може бути обумовлена стійкістю лише до одного компонента схеми. У таких ситуаціях можливою є зміна лише одного компонента схеми, яка, проте, потребує клінічного обґрунтування.

Переривання АРТ може призвести до підвищення ВН ВІЛ, імунної декомпенсації і клінічного прогресування ВІЛ-інфекції, тому на сьогодні цей захід нерекомендований. У той же час непланові переривання лікування можуть виникати внаслідок розвитку важких побічних ефектів, розвитку супутнього захворювання або проведення хірургічного втручання, що унеможливлює пероральний прийом препаратів. Планові переривання лікування можуть бути запропоновані в окремих клінічних випадках, як, наприклад, тривала виражена токсичність. У пацієнтів з великим анамнезом лікування при розвитку неефективності чергової схеми та за відсутності терапевтичного вибору можна спробувати перервати лікування для відновлення популяції дикого типу вірусу, але необхідно пам'ятати, що переривання АРТ з метою повернення популяції вірусу до дикого типу є не лише неефективним, а й призводить до стрімкого підвищення ВН ВІЛ, зниження кількості CD4-лімфоцитів та клінічного прогресування захворювання. Повне припинення АРТ не є рекомендованим при веденні пацієнтів з анамнезом лікування. У той же час потенційні переваги та ризики переривання АРТ залежать від ряду факторів, до яких відносяться клінічний та імунологічний статус пацієнта на сьогодні та на початку АРТ, причина переривання, тривалість переривання, наявність мутацій резистентності, та повинні ретельно зважуватися у кожному клінічному випадку.

11.1. Короткочасне переривання терапії (кілька діб - кілька тижнів)

Необхідність короткочасного переривання терапії може бути зумовлена серйозними побічними реакціями препаратів або супутніми захворюваннями, в тому числі із неможливістю перорального прийому препаратів. Припинення прийому АРВ- препаратів через необхідність проведення тих чи інших медичних/хірургічних процедур терміном 1 - 2 доби звичайно здійснюється шляхом припинення прийому усіх компонентів схеми АРТ.

11.1.1. Непрогнозована необхідність короткочасного переривання

Виникає внаслідок розвитку тяжкої, загрозливої для життя побічної реакції або ситуації, що унеможливлює пероральний прийом препаратів. Рекомендується - одночасно припинити прийом усіх препаратів, незалежно від періоду напіввиведення.

11.1.2. Заплановане короткочасне переривання (більше 2 - 3 діб)

• Якщо усі препарати схеми мають подібний період напіввиведення та не потребують прийому їжі для забезпечення всмоктування - прийом усіх препаратів припиняється одночасно та відновлюється, як тільки з'являється можливість перорального прийому.

• Якщо усі препарати схеми мають подібний період напіввиведення і потребують прийому їжі для забезпечення належного всмоктування, тоді як пацієнту протягом тривалого періоду часу протипоказаний будь-який пероральний прийом, - показане тимчасове припинення прийому усіх препаратів схеми. Схему АРТ необхідно поновити одразу після відновлення у пацієнта можливості приймати препарати перорально.

• Якщо схема АРТ включає препарати з різними періодами напіввиведення - одночасне припинення прийому усіх препаратів може спричинити функціональну монотерапію за рахунок препаратів з тривалішим періодом напіввиведення, що типово для ННІЗТ, та селекцію мутацій резистентності до них. У випадку прийому схеми, яка включає ННІЗТ, слід спочатку припинити прийом ННІЗТ, що має триваліший період напіввиведення, та протягом певного часу, оптимальна тривалість якого чітко не визначена (рекомендовано 7 діб), приймати 2НІЗТ - компоненти схеми. Альтернативною стратегією є заміна ННІЗТ та ІП із збереженням у схемі двох попередніх НІЗТ, прийом цієї схеми АРТ протягом певного часу (рекомендовано 2 - 3 тижні), після чого можливе одночасне припинення прийому усіх трьох препаратів схеми.

11.2. Якщо протягом вагітності жінка отримувала АРТ з метою попередження передачі ВІЛ від матері до дитини, розпочала АРТ під час вагітності при CD4-лімфоцитів >500 клітин/мкл; після народження дитини рішення про продовження АРТ має враховувати поточний показник кількості CD4-лімфоцитів та його динаміку, ВН ВІЛ, а також бажання пацієнтки продовжувати АРТ та узгоджуватися з показаннями до АРТ. Якщо прийнято рішення щодо припинення АРТ, усі препарати схеми відмінюються одночасно. Слід зауважити, що оптимальною стратегією для збереження здоров'я жінки та профілактики передачі ВІЛ є безперервне продовження АРТ після пологів та в подальшому, незалежно від кількості CD4-лімфоцитів на початку АРТ.

11.3. Планові тривалі переривання терапії

У жодному з випадків планові переривання терапії не можуть бути рекомендовані поза межами окремих спеціальних клінічних досліджень (AI).

У випадку неможливості запобігти тривалому перериванню терапії, пацієнту необхідно наголосити на необхідності ретельного клінічного та лабораторного моніторингу. Також слід надати повну інформацію про можливі ризики переривання, зокрема реактивацію вірусу та підвищення ВН ВІЛ, розвиток гострого ретровірусного синдрому, підвищення ризику передачі ВІЛ, зниження кількості CD4-лімфоцитів, прогресування ВІЛ-інфекції, відновлення малих клінічних ознак (кандидоз слизових), необхідність проведення хіміопрофілактики ОІ та підвищений ризик смерті.

12.1. Гостра (первинна) ВІЛ-інфекція

У 40 - 90% пацієнтів, які інфікувалися недавно, розвивається гострий ретровірусний синдром, який проявляться лихоманкою, лімфаденопатією, фарингітом, шкірним висипом, міалгією, артралгією, лейкопенією, тромбоцитопенією, підвищенням рівня трансаміназ тощо. На жаль, через неспецифічність клінічної картини ці прояви недооцінюються та помилково діагностуються як мононуклеоз або інше респіраторне захворювання. Поряд з цим гостра ВІЛ-інфекція може перебігати асимптоматично.

У медичних працівників повинен бути високий рівень настороженості щодо гострої ВІЛ-інфекції у пацієнтів, які мають високий ризик інфікування ВІЛ протягом попередніх 2 - 8 тижнів та вказану симптоматику. Однак пацієнти досить часто намагаються не розповідати про ризиковану поведінку, тому наявність клінічних симптомів може спонукати лікаря до проведення обстеження на ВІЛ.

У випадку підозри на гостру ВІЛ-інфекцію визначення ВН ВІЛ повинно проводитися одночасно з дослідженням крові на антитіла до ВІЛ (BII). Діагноз гострої ВІЛ-інфекції зазвичай встановлюється на підставі виявлення високого рівня ВН ВІЛ у плазмі крові (зазвичай > 100000 копій/мл) при негативному або сумнівному результаті досліджень антитіл ВІЛ (ІФА та ІБ). При цьому низький рівень ВН (< 10000 копій/мл) найчастіше є хибнопозитивним результатом, оскільки для гострої ВІЛ-інфекції характерні високі показники вірусного навантаження. У пацієнтів, яким діагноз гострої ВІЛ-інфекції встановлений за результатами вірусологічного дослідження, остаточний діагноз має бути встановлений за допомогою підтверджуючих тестів (ІФА та ІБ) через 3 - 6 місяців.

Спостереження щодо призначення лікування пацієнтам під час гострої ВІЛ-інфекції на сьогодні обмежені клінічними дослідженнями. Теоретично призначення лікування у гострій стадії має як переваги, так і ризики.

Перевагами лікування гострої ВІЛ-інфекції визначають: зниження важкості її клінічних проявів; пригнічення реплікації вірусу, від якої залежить швидкість прогресування захворювання; зниження ризику розвитку мутацій резистентності, збереження функціональності імунної системи; зниження ризику передачі вірусу іншим особам. Окрім того, нечисленні дослідження вказують, що раннє призначення лікування запобігає втраті лімфоїдної тканини ШКТ, яке відбувається у перші місяці після інфікування.