Відповідно до частини третьої статті 9 Закону України від 28 липня 2022 року № 2469-IX "Про лікарські засоби", Закону України "Про захист тварин від жорстокого поводження", пункту 8 Положення про Міністерство охорони здоров’я України, затвердженого постановою Кабінету Міністрів України від 25 березня 2015 року № 267 (в редакції постанови Кабінету Міністрів України від 24 січня 2020 року № 90), з урахуванням вимог Директиви 2004/9/ЄС Європейського Парламенту та Ради від 11 лютого 2004 року про інспекцію та перевірку належної лабораторної практики (GLP), Директиви 2004/10/ЄС Європейського Парламенту та Ради від 11 лютого 2004 року про гармонізацію законів, нормативних та адміністративних положень, що стосуються застосування принципів належної лабораторної практики та перевірки їх застосування для випробувань хімічних речовин, та з метою врегулювання питань проведення доклінічних досліджень лікарських засобів НАКАЗУЮ:

1. Затвердити Порядок проведення доклінічних досліджень лікарських засобів, що додається.

2. Визнати таким, що втратив чинність, наказ Міністерства охорони здоров’я України від 14 грудня 2009 року № 944 "Про затвердження Порядку проведення доклінічного вивчення лікарських засобів та експертизи матеріалів доклінічного вивчення лікарських засобів", зареєстрований в Міністерстві юстиції України 19 січня 2010 року за № 53/17348.

3. Фармацевтичному управлінню (Олександру Гріценку) забезпечити:

1) подання цього наказу в установленому порядку на державну реєстрацію до Міністерства юстиції України;

2) оприлюднення цього наказу на офіційному вебсайті Міністерства охорони здоров’я України після його державної реєстрації в Міністерстві юстиції України.

4. Контроль за виконанням цього наказу покласти на заступника Міністра Едема Адаманова.

5. Цей наказ набирає чинності одночасно із введенням в дію Закону України від 28 липня 2022 року № 2469-IX "Про лікарські засоби".

1. Цей Порядок визначає основні вимоги до проведення доклінічних досліджень лікарських засобів, в тому числі експертизи матеріалів доклінічних досліджень лікарських засобів, і поширюється на активні фармацевтичні інгредієнти (лікарські речовини, діючі речовини, активні субстанції) (далі - діючі речовини), допоміжні речовини, готові лікарські засоби, у тому числі рослинні лікарські засоби, імунологічні лікарські засоби та радіофармацевтичні лікарські засоби.

2. Доклінічні дослідження лікарських засобів проводяться дослідницькими установами, підприємствами та іншими суб’єктами господарювання, які мають необхідну матеріально-технічну базу і кваліфікованих фахівців у відповідній сфері дослідження, з дотриманням правил належної лабораторної практики (GLP).

Органом державного контролю відповідно до законодавства України проводиться інспектування дослідницької установи з метою оцінки відповідності її процедур і методів принципам Належної лабораторної практики.

3. У цьому Порядку терміни вживаються у такому значенні:

1) аудит доклінічного дослідження - порівняння вихідних даних доклінічного дослідження лікарського засобу та відповідних даних, наведених у звіті про доклінічне дослідження лікарського засобу, з метою визначення, повноти та достеменності викладення вихідних даних доклінічного дослідження, відповідності проведення дослідження до протоколу доклінічного дослідження та стандартних операційних процедур, для одержання не відображеної у звіті про доклінічне дослідження лікарського засобу додаткової інформації, для оцінки адекватності методу отримання вихідних даних, а також відповідності проведених доклінічних досліджень вимогам Належної лабораторної практики;

2) багатоцентрове доклінічне дослідження - вивчення лікарського засобу, що здійснюється більш як однією дослідницькою установою відповідно до єдиного протоколу доклінічного дослідження;

3) вихідні дані - усі первісні записи та документи дослідницької установи або копії, завірені керівником дослідження, які є результатом спостережень та дій у ході дослідження. Вихідні дані доклінічного дослідження лікарського засобу також можуть включати, наприклад, фотографії, мікрофільми або копії мікрофіш, інформацію для зчитування на комп’ютері, надиктовані спостереження, записи даних з автоматизованих приладів або будь-яких інших засобів збереження інформації, здатні безпечно зберігати інформацію;

4) відхилення від протоколу дослідження - непередбачений заздалегідь відступ від протоколу дослідження після початку дослідження;

5) вторинна фармакодинаміка - підрозділ фармакодинаміки, що вивчає механізм дії лікарських засобів та сукупність його ефектів, що не стосуються визначеної мети фармакотерапії;

6) головний дослідник - особа, що при проведенні багатоцентрового дослідження лікарського засобу діє від імені керівника дослідження та відповідає за делеговану йому фазу доклінічного дослідження лікарського засобу;

7) дата початку експерименту - дата отримання перших даних доклінічного дослідження лікарського засобу;

8) дата закінчення експерименту - дата отримання останніх даних доклінічного дослідження лікарського засобу;

9) дата початку дослідження - дата підписання керівником дослідження лікарського засобу протоколу доклінічного дослідження;

10) дата завершення дослідження - дата підписання керівником дослідження звіту про доклінічне дослідження лікарського засобу:

11) доклінічне дослідження лікарського засобу - комплекс хімічних, фізичних, біологічних, мікробіологічних, фармакологічних, токсикологічних та інших наукових досліджень, які проводяться перед початком клінічних випробувань. Доклінічне дослідження лікарського засобу включає доклінічні дослідження в лабораторних умовах та/або досліди на лабораторних тваринах з метою визначення специфічної активності та безпечності лікарського засобу;

12) дослідницька установа - юридична особа, в тому числі її структурні підрозділи, що забезпечені працівниками, приміщенням, обладнанням, тест-системами та іншими ресурсами, необхідними для проведення доклінічних досліджень лікарських засобів;

13) експертиза матеріалів доклінічних досліджень лікарського засобу - перевірка, аналіз та оцінка матеріалів доклінічних досліджень лікарського засобу з метою підготовки мотивованого висновку щодо доклінічних досліджень лікарського засобу у матеріалах клінічного дослідження (випробування);

14) замовник доклінічного дослідження (далі - Замовник) - юридична особа незалежно від форми власності або фізична особа, яка ініціює проведення доклінічних досліджень, визначає їх обсяг, погоджує та фінансує доклінічне дослідження лікарського засобу;

15) звіт про доклінічне дослідження - результати доклінічного дослідження та їх аналіз, надані в письмовій формі;

16) керівник дослідження - особа, яка відповідає за проведення доклінічного дослідження в цілому;

17) керівництво дослідницької установи - уповноважена особа дослідницької установи, яка її очолює та відповідає за організацію та функціонування цієї установи;

18) короткострокове дослідження - дослідження лікарського засобу з коротким строком тривалості, що проводиться за загальноприйнятими методами;

19) матеріали доклінічних досліджень лікарського засобу - документи щодо доклінічного дослідження лікарського засобу, які включають звіти з хімічних, фізичних, біологічних, мікробіологічних, фармацевтичних, фармакологічних, токсикологічних та інших експериментальних наукових досліджень та/або даних літератури щодо складу, показників якості та методів контролю якості, властивостей, специфічної активності та безпечності лікарського засобу включно з протоколами доклінічних досліджень;

20) первинна фармакодинаміка - підрозділ фармакодинаміки, що вивчає механізм дії та вплив лікарського засобу на визначену терапевтичну ціль;

21) перевірка (інспектування) дослідницької установи - перевірка на місці процедур та методів дослідницької установи з метою оцінки їх відповідності принципам Належної лабораторної практики;

22) поправки до протоколу доклінічного дослідження - письмовий опис змін або формальне роз’яснення тексту протоколу доклінічного дослідження;

23) проба - будь-який матеріал, отриманий з тест-системи для дослідження, аналізу або зберігання;

24) програма відповідності Належній лабораторній практиці - документ, затверджений органом державного контролю для контролю за дотриманням GLP дослідницькими установами на території України шляхом проведення перевірок та аудитів досліджень;

25) програма забезпечення якості - визначена система, що включає незалежний від дослідження, яке проводиться, персонал і гарантує керівництву дослідницької установи відповідність досліджень вимогам Належної лабораторної практики;

26) протокол доклінічного дослідження - документ, що визначає мету і схему проведення дослідження та включає будь-які поправки до нього;

27) референс-зразок (контрольний зразок) - будь-який продукт, що використовується для порівняння з тест-зразком;

28) розчинник - будь-яка речовина, що використовується як носій для змішування, диспергування, розчинення тест-зразка або референс-зразка для полегшення їх уведення/нанесення в тест-систему;

29) серія - певна кількість тест-зразка або референс-зразка, вироблена протягом певного виробничого циклу, що має однакові властивості і є відповідно ідентифікованою;

30) стандартні операційні процедури - документально оформлені описи процедур або дії, не деталізовані протоколами доклінічного дослідження або методичними посібниками з проведення досліджень;

31) тест-зразок - продукт, що є предметом доклінічного дослідження (досліджуваний лікарський засіб, досліджувана речовина);

32) тест-система - будь-яка біологічна (тварина, ізольований орган, клітина, культура тканин або клітин, клітинні органели, мікроорганізм тощо), хімічна (реактиви) або фізична (аналітичне обладнання) система або їх комбінація, що використовується при проведенні доклінічного дослідження;

33) токсикологія лікарського засобу - визначення токсичності лікарського засобу та будь-якої несприятливої його дії за запропонованих умов його використання людиною, оцінених з урахуванням відповідних патологічних станів;

34) уповноважена особа з якості (виробника) - фізична особа, призначена виробником, яка відповідає за гарантію того, що кожна серія лікарського засобу вироблена з дотриманням основних принципів належної виробничої практики, проконтрольована відповідно до специфікацій на препарат, і дає дозвіл на реалізацію або на клінічні дослідження кожної серії лікарського засобу;

35) фармакодинаміка - розділ фармакології, що вивчає фармакологічну та терапевтичну дію лікарських засобів, сукупність, ефектів, що спричинені лікарськими засобами, механізми їх дії, розвиток дії ліків у часі;

36) фармакокінетика - розділ фармакологічної науки, що вивчає процеси поглинання, розподілу, метаболізму та екскреції лікарських засобів в організмі людини і тварин у часі;

37) фармакологія безпеки - розділ фармакології, що вивчає можливість шкідливого фармакодинамічного впливу лікарського засобу на фізіологічні функції живого організму.

4. Інші терміни у цьому Порядку вживаються у значеннях, наведених в Законі України "Основи законодавства України про охорону здоров’я", Законі України "Про лікарські засоби", Законі України "Про захист тварин від жорсткого поводження" та інших нормативно-правових актах у сферах про лікарські засоби, про захист тварин від жорстокого поводження.

1. Доклінічні дослідження лікарських засобів проводяться за такими напрямами:

1) встановлення фармакологічної ефективності лікарського засобу (первинна та вторинна фармакодинаміка, фармакологія безпечності та фармакодинамічні взаємодії лікарських засобів);

2) вивчення фармакокінетики: абсорбція, розподіл, метаболізм, виведення, фармакокінетичні взаємодії (доклінічні), інші фармакокінетичні дослідження;

3) токсикологічні дослідження - визначення наявності потенційного ризику при застосуванні людиною (токсичність при одноразовому введенні, токсичність при повторних введеннях, генотоксичність, канцерогенність, репродуктивна токсичність та токсичний вплив на розвиток потомства, місцева переносимість та інші дослідження токсичності).

2. Доклінічні дослідження фармакологічних властивостей лікарського засобу мають довести його ефективність з огляду на запропоноване використання людиною.

3. При проведенні фармакокінетичних досліджень отримують дані щодо всмоктування, розподілу, метаболізму та виведення діючої речовини з організму тварин при одноразовому та повторному уведеннях лікарського засобу. Визначення фармакокінетики лікарського засобу при пероральному уведенні проводиться на великих тваринах (собаки, кролі).

Якщо лікарський засіб призначений для місцевого застосування, досліджується системна абсорбція з урахуванням вірогідності його застосування на ушкоджених ділянках шкіри та поглинання через інші відповідні ділянки поверхні тіла.

За умови доведення відсутності системної абсорбції лікарського засобу, призначеного для місцевого застосування, не вивчається системна токсичність при повторному уведенні, а також гонадотоксичність та ембріотоксичність. Якщо в ході доклінічних досліджень фармакологічної ефективності виявляється наявність системного всмоктування, проводиться дослідження системної токсичності на тваринах, а за необхідності гонадотоксичності та ембріотоксичності лікарського засобу.

4. Токсикологічні дослідження мають виявити потенційну токсичність тест-зразка, ризик для здоров’я або небажані токсичні прояви, що можуть виникнути за умов його використання людиною при дотриманні рекомендованих умов застосування. Ці дані оцінюються з урахуванням відповідних патологічних станів.

Доклінічні дослідження токсичності і фармакології безпеки лікарських засобів проводяться з дотриманням вимог Належної лабораторної практики, що забезпечує якість та відтворюваність отриманих даних.

5. Доклінічні дослідження лікарських засобів проводяться у відповідності з керівними принципами Міжнародної ради з гармонізації технічних вимог до фармацевтичних препаратів для використання людиною та Європейського агентства з лікарських засобів.

6. Програма вивчення лікарських засобів біологічного походження, яка здійснюється з метою доведення безпеки і ефективності, має бути обґрунтованою.

При підготовці такої програми враховується:

усі доклінічні дослідження, що передбачають повторне уведення тест-зразка, плануються з урахуванням ймовірної стимуляції утворення антитіл та впливу антитіл на організм;

під час проведення доклінічних досліджень має розглядатися питання доцільності вивчення репродуктивної функції, ембріональної/фетальної і перинатальної токсичності, мутагенного і канцерогенного потенціалу. Якщо доведено, що причиною токсичності є неактивні фармацевтичні інгредієнти, то в разі підтвердження факту видалення цих компонентів з лікарського засобу Дослідження дозволяється не проводити.

7. Доклінічні дослідження лікарських засобів рослинного походження, що містять токсичні речовини, проводяться для визначення співвідношення їх користі і ризику при застосуванні людиною.

8. Обсяг доклінічних досліджень біологічних / біотехнологічних лікарських засобів визначається залежно від джерела їх походження, властивостей та технології виробництва.

9. Під час доклінічних досліджень радіофармацевтичних лікарських засобів враховується їх токсичність, яка може залежати від дози радіоактивного випромінення, при цьому при проведенні діагностичних процедур останнє може бути причиною виникнення побічної дії таких лікарських засобів, а при радіотерапії - заданою властивістю. Доклінічні дослідження безпеки та ефективності радіофармацевтичних лікарських засобів проводяться з урахуванням умов їх застосування та даних дозиметрії. Вплив випромінення на органи та тканини зазначається у відповідних документах.

10. Для всіх лікарських засобів, що застосовуються в режимі повторних уведень, проводяться дослідження місцевоподразнювальної дії, включаючи гістологічний аналіз, ймовірність сенсибілізації та наявність потенційної канцерогенної дії.

11. Якщо допоміжна речовина використовується у фармацевтичній практиці вперше, проводяться токсикологічні дослідження.

12. У випадку розкладу лікарського засобу в процесі його зберігання проводяться токсикологічні дослідження продуктів розкладу, що можуть утворюватися.

13. Доклінічні дослідження лікарських засобів проводяться з дотриманням принципів біоетики та гуманного поводження з лабораторними тваринами.

14. Якщо передбачається застосування лікарського засобу у педіатричній практиці, доклінічні дослідження проводяться з використанням ювенільних тварин.

15. Обсяг доклінічних досліджень лікарського засобу визначається залежно від обсягу інформації про нього.

Обсяг доклінічних досліджень змінюється у процесі вивчення лікарського засобу за умови обґрунтування таких змін.

16. Методи, що використовуються при проведенні доклінічних досліджень лікарських засобів, мають відповідати сучасному стану наукового прогресу.

17. Тест-зразок для проведення доклінічного дослідження надається Замовником та супроводжується сертифікатом якості кожної серії, підписаним уповноваженою особою виробника.

18. При проведенні доклінічного дослідження використовуються відповідні математичні та статистичні методи, що забезпечують належну оцінку отриманих результатів.

19. Доклінічні дослідження лікарських засобів проводяться відповідно до протоколу доклінічного дослідження, затвердженого розробником лікарського засобу, за формою, визначеною додатком 1 до цього Порядку, з веденням первинної документації, складанням звіту про результати проведеного доклінічного дослідження лікарського засобу за формою, визначеної додатком 2 до цього Порядку, а також висновку про можливість проведення клінічного дослідження (випробування) лікарського засобу.

Під час здійснення експериментів, протокол доклінічного дослідження та методи контролю мають відповідати завданням дослідження і забезпечувати достовірність результатів.

Методи експериментів детально описують у звіті про результати доклінічного дослідження з метою отримання можливості їх відтворення. У звіті про результати доклінічного дослідження зазначаються отримані результати вивчень та доводиться їх статистична достовірність.

20. Усі матеріали доклінічного дослідження лікарського засобу зберігаються в архіві виконавця не менше п’яти років після завершення доклінічного дослідження лікарського засобу.

1. Для встановлення рекомендацій щодо терапевтичного застосування досліджуваного лікарського засобу вивчаються в повному обсязі його властивості. Результати мають бути представлені за кількісними показниками, наприклад за допомогою кривих доза-ефект, час-ефект. Дані доклінічних фармакодинамічних досліджень підлягають статистичній обробці.

2. У результаті вивчення фармакодинаміки тест-зразка отримуються дані загальної фармакологічної дії. Під час такого вивчення досліджуються функції основних фізіологічних систем лабораторних тварин.

Основний комплекс досліджень фармакології безпеки включає оцінку впливу на серцево--судинну, центральну нервову і дихальну системи і здійснюється до початку випробувань за участю людини.

За відповідних обґрунтувань додаткові і наступні дослідження з фармакології безпеки проводяться протягом подальшого клінічного дослідження (випробування). Для зменшення використання тварин розглядається можливість додатково до загальнотоксикологічних досліджень включити всі дані досліджень in vivo.

Для встановлення механізму дії та/або впливу речовини на задану терапевтичну мішень проводяться попередні дослідження фармакодинаміки (in vivo та/або in vitro) на етапі фармацевтичної розробки, що не вимагає дотримання положень Належної лабораторної практики (GLP). Ці дослідження сприяють вибору доз для доклінічних досліджень і клінічних досліджень (випробувань).

1. Фармакокінетичні дослідження вивчають усі процеси, що відбуваються з лікарським засобом в організмі, у тому числі всмоктування, розподіл, метаболізм і виведення.

2. Дослідження зазначених етапів виконується як за допомогою фізичних, хімічних або біологічних методів, так і шляхом вивчення фактичної фармакодинамічної активності діючої речовини.

3. Вивчення розподілу та виведення діючої речовини проводиться у випадках, якщо ці дані є необхідними для визначення дози досліджуваного лікарського засобу для людини.

4. Доклінічні дослідження фармакокінетики проводяться стосовно досліджуваних лікарських засобів хімічного походження незалежно від показання до застосування (терапія, діагностика).

1. Вивчення токсичності тест-зразка при одноразовому уведенні діючої речовини або комплексу діючих речовин спрямоване на якісне і кількісне дослідження токсичних реакцій, що можуть виникнути внаслідок такого уведення.

2. Вивчення гострої токсичності тест-зразка проводиться на двох або більше видах ссавців лабораторних тварин, що належать до добре вивчених ліній, а іноді й на одному виді тварин за умови відповідного обґрунтування. Під час такого вивчення використовується не менше двох різних способів уведення, один з яких ідентичний або подібний до того, що рекомендується для введення людині, а інший - забезпечує системну дію.

3. Вивчаються різні ознаки токсичності тест-зразка. Період спостереження за тваринами після уведення тест-зразка повинен бути достатнім для виявлення ознак ушкодження або відновлення органів чи тканин і становити 14 календарних днів. Менший термін спостереження має бути обґрунтованим.

При цьому не слід прирікати тварин на тривалі страждання - тварини, що помирають або агонізують, мають бути піддані евтаназії. Усі тварини, що загинули протягом періоду спостережень, а також вижили до закінчення терміну спостережень, піддаються розтину і макроскопічному обстеженню.

4. Дані щодо гострої токсичності отримуються при проведенні досліджень, що передбачають підвищення доз або короткострокове вивчення дозозалежності з метою встановлення максимальної толерантної дози для загальнотоксикологічних досліджень на тваринах. Якщо у будь-якому дослідженні одержані дані стосовно гострої токсичності, окреме дослідження з одноразовим введенням не рекомендується. Дослідження, що передбачають отримання інформації стосовно гострої токсичності, можуть бути обмежені лише шляхом введення, який передбачається застосовувати в клініці; такі дослідження можуть проводитись без дотримання положень GLP за умови, що шлях введення ґрунтується на дослідженнях токсичності за повторних введень відповідно до GLP. Летальність не розглядається як кінцева точка визначення гострої токсичності.

В окремих випадках дослідження гострої токсичності / токсичності за одноразового введення є основним підґрунтям клінічних досліджень (випробувань). Такі дослідження проводяться відповідно до правил GLP.

Попередня оцінка гострої токсичності є важливою при визначенні терапевтичних показань стосовно популяції з групи високого ризику щодо передозування у амбулаторних пацієнтів - учасників клінічних випробувань.

Здійснюється кількісна оцінка приблизної величини летальної дози та отримується інформація про залежність ефекту від дози, при цьому високий рівень точності є не обов’язковим. Під час цих досліджень отримується інформація про ймовірні прояви гострого передозування у людини, що є основою для планування досліджень токсичності при введенні тваринам повторних доз.

5. Вивчення токсичності при уведенні повторних доз тест-зразка призначене для виявлення патофізіологічних і морфологічних змін, спричинених повторним уведенням лікарського засобу, та визначення залежності цих змін від дози.

6. Дослідження токсичності за повторних введень лікарського засобу тваринам двох видів (один вид негризуни) з мінімальною тривалістю 2 тижні, має бути підґрунтям для будь-якого клінічного випробування при тривалості застосування препарату не більше 2-х тижнів в подальшому. Більш тривале клінічне дослідження (випробування) підтверджується токсикологічними дослідженнями за повторних введень щонайменше еквівалентної тривалості. Тривалість досліджень 6 місяців для гризунів і 9 місяців для негризунів вважається достатньою основою клінічного застосування понад 6 місяців.

Метою такого доклінічного дослідження є визначення порогу токсичності тест-зразка. Виходячи з планованої тривалості застосування лікарського засобу людиною, тривалість доклінічного дослідження скорочується або продовжується (за наявності необхідного обґрунтування).

7. Діапазон доз тест-зразка, які заплановані у використанні при його вивченні, має бути обґрунтованим.

8. Максимальна доза тест-зразка забезпечує виявлення його шкідливого впливу на тест-систему. Нижчі дози тест-зразка мають сприяти визначенню доз тест-зразка, що є переносимими для тварин.

9. Вивчення токсичності при повторному введенні тест-зразка проводиться на двох видах ссавців, один з яких не повинен належати до гризунів. Вибір шляху введення тест-зразка визначається шляхом уведення, яке планується використовувати при клінічному застосуванні, та можливістю системної абсорбції тест-зразка. Чітко обумовлюються спосіб і частота введення тест-зразка.

10. Визначаючи кількість тварин у групі для кожної дози передбачають проміжну евтаназію тварин та можливість дослідження зворотності патологічних змін, якщо такі матимуть місце.

11. Оцінка токсичних ефектів тест-зразка базується на спостереженнях за поведінкою тварин і клінічними проявами токсичності, даних динаміки маси тіла, гематологічних і біохімічних досліджень, а також на аналізі розтину тварин та гістологічних досліджень.

12. При визначенні виду та обсягу досліджень для вивчення токсичності лікарського засобу в кожному конкретному випадку враховують вид тварин, що використовуються в дослідженнях, і сучасний стан науково-технічних досягнень.

1. Дослідження репродуктивної токсичності проводиться з метою виявлення будь-якого впливу лікарського засобу на репродуктивну функцію ссавців, релевантного для оцінки ризику для людини.

Комплекс проведених досліджень охоплює оцінку протягом одного повного життєвого циклу (тобто від запліднення в одному поколінні до запліднення в наступному поколінні), що дасть змогу виявити негайні та приховані небажані ефекти.

Для оцінки потенційного репродуктивного та онтогенетичного ризику, пов’язаного із застосуванням лікарського засобу для більшості лікарських засобів є виправданим дизайн з 3-ма in vivo дослідженнями залежно від стадії репродуктивного процесу, хоча різні комбінації цих дизайнів досліджень використовуються для розгляду певних особливостей лікарського засобу та зменшення використання тварин.

2. Дослідження репродуктивної токсичності тест-зразка включає:

1) дослідження фертильності та раннього ембріонального розвитку - визначення наявності небажаних ефектів лікування самців та/або самиць, яке розпочато до спарювання і триває під час спарювання та імплантації;

2) дослідження ембріо-фетального розвитку - виявлення небажаного впливу на вагітних самиць та розвиток ембріона і плода після лікування вагітної самиці під час органогенезу. Дослідження включають оцінку внутрішньоутробного розвитку та виживання плода.

Для більшості низькомолекулярних сполук вплив на ембріо-фетальний розвиток оцінюють на двох видах тварин (гризунах та негризунах (як правило, на кролях)). Принаймні один з досліджуваних видів тварин демонструє необхідну фармакодинамічну відповідь.

Якщо лікарський засіб не є фармакодинамічно активним у будь-якого рутинного виду тварин, розглядаються нерутинні види тварин, генетично модифікованих тварин або використання видоспецифічної сурогатної молекули за умови наявності достатньої характеристики моделі, щоб гарантувати фармакологічну релевантність;

3) дослідження пре- і постнатального розвитку - виявлення небажаного ефекту після впливу на вагітну самицю від імплантації до відлучення потомства від грудного вигодовування, щоб оцінити вплив на вагітну або годуючу самицю та розвиток (онтогенез) потомства.

3. Проведення досліджень репродуктивної токсичності здійснюється з дотриманням положень, що викладені у відповідних настановах, затверджених МОЗ.

1. Вивчення ембріотоксичності і тератогенності спрямоване на виявлення токсичного впливу тест-зразка на ембріон та плід за умови введення його самицям лабораторних тварин у період вагітності.

2. Відмова від проведення таких доклінічних досліджень у зв’язку з тим, що лікарський засіб не буде призначатися жінкам дітородного віку або з будь-яких інших причин, повинна бути обґрунтована.

3. Вивчення ембріональної/фетальної токсичності проводиться на двох видах ссавців, один з яких не повинен належати до гризунів. Дослідження в постнатальний період проводяться на тваринах одного виду., Використовується вид тварин, для якого метаболізм тест-зразка подібний до такого самого у людини (за можливості). Один з видів тварин у дослідженнях ембріональної/фетальної токсичності має (за можливості) відповідати виду лабораторних тварин, що був використаний при вивченні токсичності при повторному уведенні тест-зразка.

1. Вивчення мутагенної активності здійснюється з метою виявлення змін у генетичному матеріалі in vivo або в клітинах in vitro під впливом досліджуваного лікарського засобу, здатних призвести до стійких спадкових змін порівняно з пращурами.