Відповідно до статті 6 Закону України "Про лікарські засоби" та з метою удосконалення проведення доклінічного вивчення лікарських засобів, які подаються на державну реєстрацію, проведення експертизи матеріалів доклінічного вивчення лікарських засобів

1. Затвердити Порядок проведення доклінічного вивчення лікарських засобів та експертизи матеріалів доклінічного вивчення лікарських засобів, що додається.

2. Визнати таким, що втратив чинність, наказ МОЗ від 01.11.2001 N 441 "Про затвердження Порядку проведення доклінічного вивчення лікарських засобів, Порядку визначення установ, які проводять доклінічне вивчення лікарських засобів", зареєстрований у Міністерстві юстиції України 20.11.2001 за N 972/6163.

3. Директору Департаменту регуляторної політики у сфері обігу лікарських засобів та продукції в системі охорони здоров'я МОЗ Константінову Ю.Б. забезпечити подання цього наказу в установленому порядку на державну реєстрацію до Міністерства юстиції України.

4. Контроль за виконанням цього наказу покласти на заступника Міністра Митника З.М.

5. Наказ набирає чинності з дня його офіційного опублікування.

1. Порядок проведення доклінічного вивчення лікарських засобів та експертизи матеріалів доклінічного вивчення лікарських засобів (далі - Порядок) розроблений відповідно до статті 6 Закону України "Про лікарські засоби", Закону України "Про захист тварин від жорстокого поводження", настанови "Лікарські засоби. Належна лабораторна практика", затвердженої наказом Міністерства охорони здоров'я України від 16.02.2009 N 95 "Про затвердження документів з питань забезпечення якості лікарських засобів" (далі - Належна лабораторна практика), та з урахуванням норм, що застосовуються в міжнародній практиці.

2. Порядок визначає основні вимоги до проведення доклінічного вивчення лікарських засобів та експертизи матеріалів доклінічного вивчення лікарських засобів і поширюється на діючі речовини, допоміжні речовини, готові лікарські засоби (за винятком медичних імунобіологічних лікарських засобів), у тому числі рослинні лікарські засоби, лікарські косметичні засоби, дезінфекційні, діагностичні та радіоактивні лікарські засоби.

3. Доклінічне вивчення лікарських засобів проводиться дослідницькими установами незалежно від форми власності та відомчого підпорядкування, які здатні забезпечити відповідний науково-методичний рівень доклінічного вивчення безпеки і ефективності лікарських засобів та належне дотримання, згідно з чинним законодавством, принципів гуманного поводження з піддослідними тваринами в разі їх використання.

4. У цьому Порядку терміни вживаються у такому значенні:

аудит доклінічного вивчення - порівняння вихідних даних доклінічного дослідження лікарського засобу та відповідних даних, наведених у звіті про доклінічне дослідження лікарського засобу, з метою визначення, повноти та достеменності викладення вихідних даних доклінічного дослідження, відповідності проведення дослідження до протоколу (плану) доклінічного дослідження та стандартних операційних процедур, для одержання не відображеної у звіті про доклінічне дослідження лікарського засобу додаткової інформації, для оцінки адекватності методу отримання вихідних даних, а також відповідності проведених доклінічних досліджень вимогам Належної лабораторної практики;

багатоцентрове доклінічне дослідження - вивчення лікарського засобу, що здійснюється більш як однією дослідницькою установою відповідно до єдиного протоколу (плану) доклінічного дослідження;

вихідні дані - усі первісні записи та документи дослідницької установи або копії, завірені керівником дослідження, які є результатом спостережень та дій у ході дослідження. Вихідні дані доклінічного вивчення лікарського засобу також можуть включати, наприклад, фотографії, мікрофільми або копії мікрофіш, інформацію для зчитування на комп'ютері, надиктовані спостереження, записи даних з автоматизованих приладів або будь-яких інших засобів збереження інформації, здатні безпечно зберігати інформацію;

відхилення від протоколу (плану) дослідження - непередбачений заздалегідь відступ від протоколу (плану) дослідження після початку дослідження;

вторинна фармакодинаміка - підрозділ фармакодинаміки, що вивчає механізм дії лікарських засобів та сукупність його ефектів, що не стосуються визначеної мети фармакотерапії;

головний дослідник - особа, що при проведенні багатоцентрового дослідження лікарського засобу діє від імені керівника дослідження та відповідає за делеговану йому фазу доклінічного дослідження лікарського засобу;

дата початку експерименту - дата отримання перших даних доклінічного дослідження лікарського засобу;

дата закінчення експерименту - дата отримання останніх даних доклінічного дослідження лікарського засобу;

дата початку дослідження - дата підписання керівником дослідження лікарського засобу протоколу (плану) доклінічного дослідження;

дата завершення дослідження - дата підписання керівником дослідження звіту про доклінічне дослідження лікарського засобу;

доклінічне вивчення лікарського засобу - комплекс хімічних, фізичних, біологічних, мікробіологічних, фармакологічних, токсикологічних та інших наукових досліджень, які проводяться перед початком клінічних випробувань. Доклінічне вивчення лікарського засобу включає доклінічні дослідження в лабораторних умовах та/або досліди на лабораторних тваринах з метою визначення специфічної активності та безпечності лікарського засобу;

дослідницька установа - юридична особа, в тому числі її структурні підрозділи, що забезпечені працівниками, приміщенням, обладнанням, тест-системами та іншими ресурсами, необхідними для проведення доклінічного вивчення лікарських засобів;

експертиза матеріалів доклінічного вивчення лікарського засобу - перевірка, аналіз та оцінка матеріалів доклінічного вивчення лікарського засобу з метою підготовки мотивованих висновків про безпеку та ефективність лікарського засобу;

замовник доклінічного вивчення (спонсор) (далі - Замовник) - юридична особа незалежно від форми власності або фізична особа, яка ініціює проведення доклінічних досліджень, визначає їх обсяг, погоджує та фінансує доклінічне вивчення лікарського засобу;

звіт про доклінічне дослідження - результати доклінічного дослідження та їх аналіз, надані в письмовій формі;

керівник дослідження - особа, яка відповідає за проведення доклінічного дослідження в цілому;

керівництво дослідницької установи - уповноважена особа дослідницької установи, яка її очолює та відповідає за організацію та функціонування цієї установи;

короткострокове дослідження - дослідження лікарського засобу з коротким терміном тривалості, що проводиться за загальноприйнятими методами;

матеріали доклінічного вивчення лікарського засобу - документи щодо доклінічного вивчення лікарського засобу, які включають звіти з хімічних, фізичних, біологічних, мікробіологічних, фармацевтичних, фармакологічних, токсикологічних та інших експериментальних наукових досліджень та/або даних літератури щодо складу, показників якості та методів контролю якості, властивостей, специфічної активності та безпечності лікарського засобу включно з протоколами (планами) доклінічних досліджень;

належна лабораторна практика (Good Laboratory Practice - GLP) - система якості стосовно організації процесу та умов планування, проведення, моніторингу, реєстрації даних, надання результатів та зберігання матеріалів доклінічних досліджень щодо безпеки лікарського засобу для здоров'я людини та довкілля;

первинна фармакодинаміка - підрозділ фармакодинаміки, що вивчає механізм дії та вплив лікарського засобу на визначену терапевтичну ціль;

поправки до протоколу (плану) доклінічного дослідження - письмовий опис змін або формальне роз'яснення тексту протоколу (плану) доклінічного дослідження;

проба - будь-який матеріал, отриманий з тест-системи для дослідження, аналізу або зберігання;

програма забезпечення якості - визначена система, що включає незалежний від дослідження, яке проводиться, персонал і гарантує керівництву дослідницької установи відповідність досліджень вимогам Належної лабораторної практики;

протокол (план) доклінічного дослідження - документ, що визначає мету і схему проведення дослідження та включає будь-які поправки до нього;

референс-зразок (контрольний зразок) - будь-який продукт, що використовується для порівняння з тест-зразком;

розчинник - будь-яка речовина, що використовується як носій для змішування, диспергування, розчинення тест-зразка або референс-зразка для полегшення їх уведення/нанесення в тест-систему;

серія - певна кількість тест-зразка або референс-зразка, вироблена протягом певного виробничого циклу, що має однакові властивості і є відповідно ідентифікованою;

стандартні операційні процедури - документально оформлені описи процедур або дії, не деталізовані протоколами (планами) доклінічного дослідження або методичними посібниками з проведення досліджень;

тест-зразок - продукт, що є предметом доклінічного вивчення (досліджуваний лікарський засіб, досліджувана речовина);

тест-система - будь-яка біологічна (тварина, ізольований орган, клітина, культура тканин або клітин, клітинні органели, мікроорганізм тощо), хімічна (реактиви) або фізична (аналітичне обладнання) система або їх комбінація, що використовується при проведенні доклінічного дослідження;

токсикологія лікарського засобу - визначення токсичності лікарського засобу та будь-якої несприятливої його дії за запропонованих умов його використання людиною, оцінених з урахуванням відповідних патологічних станів;

уповноважена особа з якості (виробника) - фізична особа, призначена виробником, яка відповідає за гарантію того, що кожна серія лікарського засобу вироблена з дотриманням основних принципів належної виробничої практики, проконтрольована відповідно до специфікацій на препарат, і дає дозвіл на реалізацію або на клінічні дослідження кожної серії лікарського засобу;

фармакодинаміка - розділ фармакології, що вивчає фармакологічну та терапевтичну дію лікарських засобів, сукупність ефектів, що спричинені лікарськими засобами, механізми їх дії, розвиток дії ліків у часі;

фармакокінетика - розділ фармакологічної науки, що вивчає процеси поглинання, розподілу, метаболізму та екскреції лікарських засобів в організмі людини і тварин у часі;

фармакологія безпеки - розділ фармакології, що вивчає можливість шкідливого фармакодинамічного впливу лікарського засобу на фізіологічні функції живого організму.

1. Доклінічне вивчення лікарських засобів проводиться за такими напрямами:

встановлення фармакологічної ефективності лікарського засобу (первинна та вторинна фармакодинаміка та фармакологія безпечності);

вивчення фармакокінетики: абсорбція, розподіл, метаболізм, виведення;

токсикологічні дослідження - визначення наявності потенційного ризику при застосуванні людиною.

2. Доклінічне вивчення фармакологічних властивостей лікарського засобу має довести його ефективність з огляду на запропоноване використання людиною.

3. При проведенні фармакокінетичних досліджень отримують дані щодо всмоктування, розподілу, метаболізму та виведення діючої речовини з організму тварин при одноразовому та повторному уведеннях лікарського засобу. Визначення фармакокінетики лікарського засобу при пероральному уведенні проводиться на великих тваринах (собаки, кролі).

Якщо лікарський засіб призначений для місцевого застосування, досліджується системна абсорбція з урахуванням вірогідності його застосування на ушкоджених ділянках шкіри та поглинання через інші відповідні ділянки поверхні тіла.

За умови доведення відсутності системної абсорбції лікарського засобу, призначеного для місцевого застосування, не вивчається системна токсичність при повторному уведенні, а також гонадотоксичність та ембріотоксичність. Якщо в ході доклінічного вивчення фармакологічної ефективності виявляється наявність системного всмоктування, проводиться дослідження системної токсичності на тваринах, а за необхідності гонадотоксичності та ембріотоксичності лікарського засобу.

4. Токсикологічні дослідження мають виявити потенційну токсичність тест-зразка, ризик для здоров'я або небажані токсичні прояви, що можуть виникнути за умов його використання людиною при дотриманні рекомендованих умов застосування. Ці дані оцінюються з урахуванням відповідних патологічних станів.

Доклінічне вивчення токсичності і фармакології безпеки лікарських засобів проводиться з дотриманням вимог Належної лабораторної практики, що забезпечує якість та відтворюваність отриманих даних.

5. Для всіх лікарських засобів, що застосовуються в режимі повторних уведень, обов'язково проводяться дослідження місцевоподразнювальної дії, включаючи гістологічний аналіз, ймовірність сенсибілізації та наявність потенційної канцерогенної дії.

6. Програма вивчення лікарських засобів біологічного походження, яка здійснюється з метою доведення безпеки і ефективності, має бути обґрунтованою.

При підготовці такої програми враховується таке:

усі доклінічні дослідження, що передбачають повторне уведення тест-зразка, плануються з урахуванням ймовірної стимуляції утворення антитіл та впливу антитіл на організм;

під час проведення доклінічного дослідження має розглядатися питання доцільності проведення доклінічних досліджень репродуктивної функції, ембріональної/фетальної і перинатальної токсичності, мутагенного і канцерогенного потенціалу. Якщо доведено, що причиною токсичності є неактивні фармацевтичні інгредієнти, то в разі підтвердження факту видалення цих компонентів з лікарського засобу дослідження можна не проводити.

7. Доклінічне вивчення лікарських засобів рослинного походження, що містять токсичні речовини, має бути спрямоване на визначення співвідношення їх користі і ризику при застосуванні людиною.

8. Обсяг доклінічних досліджень біологічних/біотехнологічних лікарських засобів має визначатися залежно від джерела їх походження та технології виробництва.

9. Під час доклінічного вивчення радіоактивних лікарських засобів необхідно враховувати, що їх токсичність може залежати від дози радіоактивного випромінення, при цьому при проведенні діагностичних процедур останнє може бути причиною виникнення побічної дії таких лікарських засобів, а при радіотерапії - заданою властивістю. Доклінічне вивчення безпеки та ефективності радіоактивних лікарських засобів проводиться з урахуванням умов їх застосування та даних дозиметрії. Вплив випромінення на органи та тканини зазначається у відповідних документах.

10. Якщо допоміжна речовина використовується у фармацевтичній практиці вперше, проводяться токсикологічні дослідження.

11. У випадку розкладу лікарського засобу в процесі його зберігання обов'язково проводяться токсикологічні дослідження продуктів розкладу, що можуть утворюватися.

12. Доклінічне вивчення лікарських засобів проводиться з дотриманням принципів біоетики та гуманного поводження з лабораторними тваринами.

13. Якщо передбачається застосування лікарського засобу у педіатричній практиці, доклінічне вивчення проводиться з використанням ювенільних тварин.

14. Обсяг доклінічних досліджень лікарського засобу визначається залежно від обсягу інформації про нього.

Обсяг доклінічних досліджень може бути змінений у процесі доклінічного вивчення лікарського засобу за умови обґрунтування таких змін.

15. Методи, що використовуються при проведенні доклінічного вивчення лікарських засобів, мають відповідати сучасному стану наукового прогресу, їх правильність повинна бути підтверджена наданням результатів аналізу валідації методів.

16. Тест-зразок для проведення доклінічного дослідження надається Замовником та супроводжується сертифікатом якості кожної серії, підписаним уповноваженою особою виробника.

17. При проведенні доклінічного дослідження використовуються відповідні математичні та статистичні методи, що забезпечують належну оцінку отриманих результатів.

18. За результатами доклінічного дослідження досліджуваного лікарського засобу складається звіт про доклінічне дослідження (додаток 1), який надається Замовнику.

19. Усі матеріали доклінічного дослідження лікарського засобу зберігаються в архіві виконавця не менше п'яти років після завершення доклінічного дослідження лікарського засобу.

1. Вивчення токсичності тест-зразка при одноразовому уведенні діючої речовини або комплексу діючих речовин (у тих самих пропорціях і фізико-хімічному стані, що й готовий лікарський засіб) спрямоване на якісне і кількісне дослідження токсичних реакцій, що можуть виникнути внаслідок такого уведення.

1.1. Вивчення гострої токсичності тест-зразка виконується на двох або більше видах ссавців лабораторних тварин, що належать до добре вивчених ліній, а іноді й на одному виді тварин за умови відповідного обґрунтування. Під час такого вивчення використовується не менше двох різних способів уведення, один з яких ідентичний або подібний до того, що рекомендується для введення людині, а інший - забезпечує системну дію.

1.2. Вивчаються різні ознаки токсичності тест-зразка, включаючи місцеві реакції. Період спостереження за тваринами після уведення тест-зразка повинен бути достатнім для виявлення ознак ушкодження або відновлення органів чи тканин і становити 14 днів. Менший термін спостереження має бути обґрунтованим.

При цьому не слід прирікати тварин на тривалі страждання - тварини, що помирають або агонізують, мають бути піддані евтаназії. Усі тварини, що загинули протягом періоду спостережень, а також вижили до закінчення терміну спостережень, піддаються розтину і макроскопічному обстеженню.

Порівняльні мікроскопічні дослідження внутрішніх органів проводяться у тварин контрольної групи та тварин, яким було уведено максимальну дозу тест-зразка. У разі виявлення в останніх патологічних змін проводяться мікроскопічні дослідження внутрішніх органів тварин інших дослідних груп.

1.3. Вивчення токсичності при одноразовому уведенні тест-зразка має виявити ознаки гострої токсичності та з'ясувати причину загибелі тварини. Здійснюється кількісна оцінка приблизної величини летальної дози та отримується інформація про залежність ефекту від дози, при цьому високий рівень точності є не обов'язковим. Під час цих досліджень отримується інформація про ймовірні прояви гострого передозування у людини, що є основою для планування досліджень токсичності при введенні тваринам повторних доз.

1.4. Доклінічне вивчення комбінації активних речовин спрямовано на визначення наявності або відсутності ефекту підсилення токсичності та виявлення нових проявів токсичності.

2. Вивчення токсичності при уведенні повторних доз тест-зразка призначене для виявлення фізіологічних і морфологічних змін, спричинених повторним уведенням лікарського засобу, та визначення залежності цих змін від дози.

2.1. Проводяться два види досліджень:

короткострокове протягом 2-4 тижнів;

довгострокове, тривалість якого залежить від тривалості застосування лікарського засобу людиною і складає 3-6 місяців.

Метою такого доклінічного дослідження є визначення нетоксичного діапазону доз тест-зразка. Виходячи з планованої тривалості застосування лікарського засобу людиною, тривалість доклінічного дослідження може бути скорочена або продовжена (за наявності необхідного обґрунтування). Якщо досліджуваний лікарський засіб планується призначати пацієнту у вигляді однократного введення, можна провести лише короткострокове дослідження.

2.2. Діапазон доз тест-зразка, які плануються бути використані при його вивченні, має бути обґрунтованим.

2.3. Максимальна доза тест-зразка має забезпечити виявлення його шкідливого впливу на тест-систему. Нижчі дози тест-зразка мають сприяти визначенню доз тест-зразка, що є переносимими для тварин.

2.4. Вивчення токсичності при повторному введенні тест-зразка проводиться на двох видах ссавців, один з яких не повинен належати до гризунів. Вибір шляху введення тест-зразка визначається шляхом уведення, яке планується використовувати при клінічному застосуванні, та можливістю системної абсорбції тест-зразка. Чітко обумовлюються спосіб і частота введення тест-зразка.

2.5. Під час здійснення експериментів, що проводяться з використанням дрібних гризунів, протокол доклінічного дослідження та методи контролю повинні відповідати завданням дослідження і забезпечувати достовірність результатів.

2.6. При визначенні кількості тварин у групі для кожної дози передбачають проміжні забої тварин та можливість дослідження зворотності патологічних змін, якщо такі матимуть місце.

2.7. Оцінка токсичних ефектів тест-зразка повинна базуватися на спостереженнях за поведінкою тварин і клінічними проявами токсичності, даних динаміки маси тіла, гематологічних і біохімічних досліджень, а також на аналізі розтину тварин та гістологічних досліджень.

3. При визначенні виду та обсягу досліджень для вивчення токсичності лікарського засобу в кожному конкретному випадку враховують вид тварин, що використовуються в дослідженнях, і сучасний стан науково-технічних досягнень.

1. Метою доклінічного вивчення репродуктивної токсичності тест-зразка є вивчення побічної дії лікарського засобу на статеву функцію і фертильність дорослих самців і самок лабораторних тварин, а також токсичного впливу на розвиток потомства.

2. Доклінічне вивчення впливу тест-зразка на статеву функцію і фертильність самців і самок лабораторних тварин включає вивчення:

а) порушень репродуктивної системи;

б) побічної дії на статеву зрілість;

в) утворення і транспорту гамет;

г) відповідності нормі циклу репродукції;

ґ) статевої поведінки;

д) здатності до відтворення потомства;

е) протікання пологів;

є) результатів вагітності;

ж) передчасного репродуктивного старіння;

з) змін інших функцій, що визначають цілісність репродуктивної системи.

3. Доклінічне вивчення побічної дії тест-зразка на розвиток потомства включає визначення відповідності нормам розвитку ембріона, а також потомства після народження за умов дії тест-зразка на кожного з батьків до запліднення і статевого дозрівання потомства в постнатальний період.

4. Основними показниками репродуктивної токсичності є:

а) загибель організму, що розвивається;

б) наявність у потомства лабораторних тварин структурних аномалій, порушень росту, функціональних дефектів.

1. Вивчення ембріотоксичності і тератогенності спрямоване на виявлення токсичного впливу тест-зразка на ембріон та плід за умови введення його самкам лабораторних тварин у період вагітності.

2. Відмова від проведення таких доклінічних досліджень у зв'язку з тим, що лікарський засіб не буде призначатися жінкам дітородного віку або з будь-яких інших причин, повинна бути обґрунтована.

3. Вивчення ембріональної/фетальної токсичності проводиться на двох видах ссавців, один з яких не повинен належати до гризунів. Дослідження в постнатальний період можуть проводитися на тваринах одного виду. Використовується вид тварин, для якого метаболізм тест-зразка подібний до такого самого у людини (за можливості). Один з видів тварин у дослідженнях ембріональної/фетальної токсичності має (за можливості) відповідати виду лабораторних тварин, що був використаний при вивченні токсичності при повторному уведенні тест-зразка.

1. Метою вивчення мутагенної активності є виявлення змін у генетичному матеріалі "in vivo" або в клітинах "in vitro" під впливом досліджуваного лікарського засобу, здатних призвести до стійких спадкових змін порівняно з пращурами.

2. Вивчення генотоксичної дії тест-зразка проводиться з використанням методів "in vitro" та "in vivo". Набір тестів для дослідження генотоксичної дії містить:

тест генних мутацій у бактерій;

цитогенетичну оцінку хромосомних порушень у клітинах ссавців "in vitro" або аналіз генних мутацій у клітинах лімфоми миші "in vitro";

тест "in vivo" хромосомних порушень в клітинах гематопоезу гризунів.

3. Вивчення канцерогенної дії проводиться у разі, якщо:

а) досліджуваний лікарський засіб подібний за хімічною будовою до відомих канцерогенів;

б) при проведенні довготривалих токсикологічних досліджень тест-зразок спричинив підозрілі зміни;

в) виявлено мутагенну дію тест-зразка;

г) лікарський засіб планується призначати для регулярного прийому пацієнтові протягом тривалого періоду життя.

1. Для встановлення рекомендацій щодо терапевтичного застосування досліджуваного лікарського засобу необхідно в повному обсязі вивчити його властивості. Результати повинні бути представлені за кількісними показниками (наприклад за допомогою кривих доза-ефект, час-ефект) та в порівнянні з даними референс-зразка. Дані порівняльних доклінічних фармакодинамічних досліджень підлягають статистичній обробці. Відсутність порівняльного вивчення тест-зразка з референс-зразком має бути обґрунтованою.

2. У результаті вивчення фармакодинаміки тест-зразка отримуються дані загальної фармакологічної дії і наявності побічних реакцій. Під час такого вивчення досліджуються функції основних фізіологічних систем лабораторних тварин. У разі виявлення побічних реакцій на дію тест-зразка, при введенні в дозах, наближених до рекомендованих до застосування у людини, обсяг цих досліджень відповідно збільшується. Дослідження з фармакології безпеки спрямовані на визначення впливу досліджуваного лікарського засобу на життєво важливі функції організму лабораторних тварин: серцево-судинну, дихальну та центральну нервову системи. Додатково підлягає вивченню потенційна дія на сечовидільну систему, вегетативну нервову систему, шлунково-кишковий тракт та інші системи (кістково-м'язова, ендокринна, імунна). За необхідності ці експерименти проводяться в межах вивчення токсичності тест-зразка або як окремий вид доклінічних досліджень.

3. Методи експериментів детально описують у звіті про доклінічне дослідження з метою отримання можливості їх відтворення. У звіті про доклінічне дослідження зазначаються отримані результати вивчень та доводиться їх статистична достовірність.

1. Фармакокінетичні дослідження вивчають усі процеси, що відбуваються з лікарським засобом в організмі, зокрема всмоктування, розподіл, метаболізм і виведення.

2. Дослідження зазначених етапів виконується як за допомогою фізичних, хімічних або біологічних методів, так і шляхом вивчення фактичної фармакодинамічної активності діючої речовини.

3. Вивчення розподілу та виведення діючої речовини проводиться у випадках, якщо ці дані є необхідними для визначення дози досліджуваного лікарського засобу для людини.

4. Доклінічне вивчення фармакокінетики проводиться стосовно досліджуваних лікарських засобів хімічного походження незалежно від показання до застосування (терапія, діагностика).

1. Вивчення місцевої дії проводиться з метою визначення впливу досліджуваного лікарського засобу на тканини організму в ділянках, що можуть з ним контактувати унаслідок уведення, при його клінічному застосуванні.

2. Дослідження плануються таким чином, щоб можна було відрізнити будь-який механічний вплив уведення або дію, зумовлену фізико-хімічними властивостями лікарського засобу, від токсичного або фармакодинамічного ефекту.

1. При доклінічному вивченні нової діючої речовини проводять дослідження:

а) токсичності діючої речовини при одноразовому уведенні (гостра токсичність). Проводиться на двох видах ссавців (гризуни та негризуни) обох статей щонайменше при двох шляхах введення, один з яких забезпечує системну дію речовини, а другий - рекомендований до застосування людиною;

б) токсичності діючої речовини і готової форми лікарського засобу при введенні повторних доз. Проводиться на тваринах двох видів (гризуни та негризуни) обох статей. При доведенні відсутності системної дії лікарського засобу, що застосовується лише місцево, вивчаються лише місцеві реакції;

в) мутагенності, що досліджується з використанням набору тестів "in vitro" та "in vivo";

г) гонадотоксичності у самців та самок. Ці дослідження не проводяться при доведенні відсутності системної дії лікарського засобу. Для лікарських засобів, що застосовуються у жінок похилого віку, дослідження на самках не проводяться;

ґ) ембріотоксичності, тератогенності, впливу на розвиток потомства, що вивчаються на одному виді ссавців, частіше на гризунах. Для лікарських засобів, призначених для застосування в період вагітності, дослідження ембріотоксичності і тератогенності проводяться на двох видах ссавців, один з яких не є гризуном. Дослідження постнатальної токсичності може проводитися на одному виді тварин;

д) канцерогенності у разі, якщо: лікарський засіб за хімічною будовою подібний до відомих канцерогенів; він уводиться регулярно протягом не менше шести місяців; за умов його повторних уведень тваринам при вивченні інших видів токсичності виникають передпухлинні осередки. Дослідження канцерогенності не проводяться в разі виявлення генотоксичної дії лікарського засобу;

е) інших видів токсичності: місцевоподразнювальної дії, ульцерогенної дії (для лікарських засобів, призначених для перорального застосування), алергенності, імунотоксичності;

є) експериментального лікування отруєнь при передозуванні;

ж) лікарської залежності (для лікарських засобів, близьких за структурою та властивостями до відомих ліків, що мають наркозалежну дію).

1.1. Вивчення фармакологічної дії нових діючих речовин здійснюється такими способами:

а) первинна фармакодинаміка вивчається з використанням кількох адекватних моделей патології;

б) вторинна фармакодинаміка вивчається в межах фармакологічних та токсикологічних досліджень;

в) механізм дії тест-зразка досліджується з використанням методів "in vitro" та "in vivo";

г) фармакологія безпеки тест-зразка першочергово вивчає вплив на серцево-судинну, центральну нервову та дихальну системи. Оцінка побічної фармакодинамічної та/або патофізіологічної дії речовини здійснюється на основі даних окремих досліджень при уведенні однієї дози - найвищої при вивченні токсичності за повторних уведень протягом 14 - 28 днів. У разі якщо доведено відсутність системної дії лікарського засобу, що наноситься місцево, і фармакологічні властивості діючої речовини (речовин) добре вивчені, дослідження фармакології безпеки не проводяться.