Відповідно до абзацу сімнадцятого підпункту 7.1 підпункту 7 пункту 4 Положення про Міністерство охорони здоров'я України , затвердженого Указом Президента України від 13 квітня 2011 року № 467,

1. Затвердити стандарт "Настанова. Лікарські засоби. Доклінічні дослідження безпеки як підґрунтя клінічних випробувань за участю людини та реєстрації лікарських засобів", який рекомендовано до застосування суб'єктам господарювання, що додається.

2. Контроль за виконанням цього наказу покласти на заступника Міністра Н. Лісневську.

В Україні доклінічні дослідження проводяться відповідно до статті 6 Закону України "Про лікарські засоби" [1], Порядку проведення доклінічного вивчення лікарських засобів та експертизи матеріалів доклінічного вивчення лікарських засобів [2] та Настанови з належної лабораторної практики [3]. Дослідження рекомендовано планувати таким чином, щоб забезпечити якомога швидкий, надійний і економічний перехід від доклінічного вивчення до клінічних випробувань та запровадження його в медичну практику. Одночасно для адекватної оцінки ризиків використання нового лікарського засобу щодо організму людини рекомендується розробити належну стратегію доклінічних досліджень, яка б, наскільки це можливо, враховувала необхідність дотримання принципу максимального обмеження ризиків від самого початку застосування у людини, стосовно кожної фази клінічних випробувань, а також під час терапевтичного застосування.

Для створення сучасних положень щодо стандартизації планування та проведення доклінічного вивчення у Європейському Союзі (ЄС) введено керівництво EMA/CPMP/ICH/286/1995 (ICH M3(R2)) "Non-clinical safety studies for the conduct of human clinical trials and marketing authorisation for pharmaceuticals" [4]. Даним керівництвом рекомендується впровадження міжнародних стандартів проведення доклінічних досліджень, які не слід розглядати як послідовність певних окремих тестів, а вони мають бути тісно пов'язані з програмою запланованих клінічних випробувань і вплетені в процес розробки лікарського засобу в цілому. Описана в даному керівництві схема послідовних етапів полегшує розробку стратегії досліджень, порядок доклінічних і клінічних випробувань, їх тривалість і взаємне співпадіння в часі в залежності від певного лікарського засобу, його складу та особливості застосування та схеми призначення людині.

З огляду на вищевикладене, актуальною проблемою є впровадження в Україні даного керівництва, яке містить рекомендації щодо проведення доклінічних досліджень з огляду на їх вид, тривалість та узгодженість за часом в залежності від відповідної фази клінічних випробувань. Дана настанова сприяє безпеці, вдосконаленню принципів етики (включаючи зменшення використання лабораторних тварин) та прискоренню впровадження нових лікарських засобів в медичну практику. Такі рекомендації повинні бути гармонізовані з положеннями відповідної настанови ЄС [4].

Ця настанова розроблена на підставі керівництва з доклінічного дослідження безпеки лікарських засобів:

EMA/CPMP/ICH/286/1995 (ICH M3(R2)) "Guideline on non-clinical safety studies for the conduct of human clinical trials and marketing authorisation for pharmaceuticals - December 2009" (Доклінічні дослідження безпеки як підґрунтя клінічних випробувань за участю людини та реєстрації лікарських засобів - грудень 2009) [4].

Організація, відповідальна за цю настанову, - Міністерство охорони здоров'я України.

Настанова містить положення, що відповідають чинному законодавству України.

До цієї настанови внесено окремі зміни, зумовлені правовими положеннями і прийнятими в Україні гармонізованими нормативними документами. Деякі редакційні зміни було долучено безпосередньо до пунктів, яких вони стосуються.

До настанови внесено такі редакційні зміни та додаткову інформацію:

- назву цієї настанови наведено відповідно до положень ДСТУ 1.5-2003 "Національна стандартизація. Правила побудови, викладання, оформлення та вимоги до змісту нормативних документів" [5];

- додатково введені такі структурні елементи настанови, як "Передмова", "Національний вступ", " Сфера застосування", "Нормативні посилання", "Перелік редакційних змін та доповнень", а також національний додаток "Бібліографія", які оформлені згідно до положень ДСТУ 1.5-2003 "Національна стандартизація. Правила побудови, викладення, оформлення та вимоги до змісту нормативних документів" [5] та ДСТУ 1.7-2001 "Національна стандартизація. Правила і методи прийняття та застосування міжнародних і регіональних стандартів" [6]. "Зміст" цієї настанови подано з урахуванням додаткових структурних елементів;

- основні положення викладені у розділі "Доклінічні дослідження безпеки як підґрунтя клінічних випробувань за участю людини та реєстрації лікарських засобів"; при цьому кожний структурний елемент та його номер у даній настанові відповідають таким у настанові EMA/CPMP/ICH/286/1995 [4];

- у розділі "Нормативні посилання" додатково наведено бібліографічний опис нормативних документів, що згадуються у даній настанові;

- у національному додатку " Бібліографія" додатково наведено бібліографічний опис нормативних документів, посилання на які наведено у даній настанові;

- перелік скорочень, що використовуються у цій настанові, наведено в розділі "Познаки та скорочення";

- у цій настанові слова "дозвіл на продаж" ("marketing authorisation") замінено на "реєстрація";

- по всьому тексту внесено редакційні зміни у посилання на структурні елементи цієї настанови, наприклад, замість "(see section 2.5)" вказано "(див. розділ 2.5 цієї настанови)";

- додатково до посилань на настанови ICH зроблено посилання на відповідні гармонізовані документи, затверджені в Україні.

Ця настанова застосована як методичні рекомендації для проведення доклінічних досліджень безпеки лікарських засобів як підґрунтя для подальшого проведення їх клінічних випробувань та реєстрації.

Правовий статус цієї настанови відповідає правовому статусу відповідної настанови у ЄС та інших країнах ICH, з якими гармонізовано розроблену настанову. Цю настанову слід розглядати як технічний документ для надання консультацій заявникам та власникам реєстраційних посвідчень компетентним уповноваженим органам та/або іншим зацікавленим особам щодо найкращого та найбільш прийнятного способу дотримання положень, встановлених фармацевтичним законодавством України. Ця наукова настанова пов'язана зі специфічними науковими питаннями щодо проведення дослідження безпеки лікарських засобів як підґрунтя їх клінічних випробувань та реєстрації. Положення цієї настанови відображують гармонізований (у рамках ЄС та ICH) підхід, вони базуються на останніх наукових досягненнях у цій галузі знань.

У рамках чинного законодавства ця настанова носить рекомендаційний характер. Дотримання її положень зацікавленими сторонами (такими як заявники, власники реєстраційних посвідчень, розробники та виробники лікарських препаратів, експертні та регуляторні органи) підвищить безпеку проведення клінічних випробувань, сприятиме вдосконаленню принципів етики та зменшенню використання лабораторних тварин, прискоренню впровадження в медичну практику нових лікарських засобів. Однак, можуть бути застосовані альтернативні підходи за умови їх відповідного наукового обґрунтування.

Такий підхід до правового статусу більшості наукових настанов викладено у документі Європейського агентства з лікарських засобів (EMA) [7]. Вказаний підхід відповідає позиції ВТО відносно застосування стандартів.

Ця настанова визначає положення (рекомендації) щодо проведення доклінічних досліджень безпеки лікарських засобів як підґрунтя клінічних випробувань за участю людини з метою їх подальшої реєстрації.

Ця настанова застосовується до лікарських препаратів, що розробляються, реєструються та виробляються в Україні для медичного застосування в Україні та з метою експорту або імпортуються в Україну.

Ця настанова поширюється на планування та проведення доклінічних досліджень безпеки лікарських препаратів відповідно до фази клінічних випробувань та реєстрації лікарських засобів, а також експертизи матеріалів реєстраційного досьє.

Ця настанова рекомендується для суб'єктів господарювання (далі - організацій), які займаються розробкою, доклінічним та клінічним вивченням, поданням заявок на реєстрацію лікарських засобів на території України не залежно від відомчого підпорядкування та форми власності, для відповідних заявників та підприємств-виробників, продукція яких реєструється та імпортується в Україну, для науково-експертних організацій, експертів, що проводять експертизу при реєстрації (перереєстрації) лікарських засобів, а також для аудиторів та інспекторів.

ICH Topic S6 Document "Safety Studies for Biotechnological Products" Дослідження з безпеки біотехнологічних препаратів).

ICH Topic E8 Document "General Considerations for Clinical Trials" (Загальні принципи клінічних випробувань).

ICH Topic S5(R2) Document "Detection of Toxicity to Reproduction for Medicinal Products and Toxicity to Male Fertility" (Визначення репродуктивної токсичності лікарських препаратів та їх токсичності щодо чоловічої фертильності)

ICH Topic S1C(R2) Document "Dose Selection for Carcinogenicity Studies of Pharmaceuticals" (Вибір дози для дослідження канцерогенності лікарських засобів).

ICH Topic S7A Document "Safety Pharmacology Studies for Human Pharmaceuticals" (Вивчення фармакології безпеки лікарських засобів для людини).

ICH Topic S7B Document "Nonclinical Evaluation of QT Interval Prolongation" (Доклінічна оцінка подовження інтервалу QT).

ICH Topic S3A Document "Note for Guidance on Toxicokinetics-The Assessment of Systemic Exposure in Toxicity Studies" (Примітка до настанови з токсикокінетики - оцінка системної експозиції в токсикологічних дослідженнях).

ICH Topic S2B Document "Genotoxicity: A Standard Battery for Genotoxicity Testing of Pharmaceuticals" (Генотоксичність: стандартний набір тестів генотоксичності лікарських засобів).

ICH Topic S1 A Document "Guideline on the Need for Carcinogenicity Studies for Pharmaceuticals" (Рекомендація щодо необхідності дослідження канцерогенності лікарських засобів).

ICH Topic Q3A(R2) Document "Impurities in New Drug Substances" (Домішки в субстанціях нових лікарських препаратів).

ICH Topic Q3B(R2) Document "Impurities in New Drug Products" (Домішки в нових лікарських препаратах).

ICH Topic S8 Document "Immunotoxicity Studies for Human Pharmaceuticals" (Вивчення імунотоксичності лікарських засобів для людини, 2006).

1.1. Мета

Метою даної настанови є рекомендації стосовно обсягу і тривалості доклінічних досліджень безпеки, що рекомендуються як підґрунтя клінічних випробувань, а також, реєстрації лікарських засобів та сприяння їх гармонізації з міжнародними стандартами.

Узгодження настанови з доклінічного вивчення безпеки лікарських засобів сприятиме окресленню діючих рекомендацій і зменшенню ймовірності існування істотних відмінностей між регіонами.

Дана настанова має сприяти своєчасному проведенню клінічних випробувань, скороченню числа використаних у доклінічних випробуваннях тварин відповідно до принципів 3R (reduce/refine/replace зменшити/удосконалити/замінити) та зменшить використання інших ресурсів у процесі розробки лікарських засобів. Слід звернути увагу на використання нових in vitro альтернативних методів оцінки безпеки, хоча це й не є предметом даної настанови. У разі їх валідації та затвердження усіма регуляторними органами ці методи можуть бути використані замість поточних стандартних методів досліджень.

Дана настанова сприяє безпеці, вдосконаленню принципів етики та доступності лікарських засобів.

1.2. Передумова

Рекомендації даної переглянутої настанови сприяють гармонізації доклінічних досліджень безпеки, що проводяться як підґрунтя різних стадій клінічних випробувань у різних країнах Європейського Співтовариства (ЄС), Японії та США. Дана настанова є консенсусом, що діє з огляду на вид та тривалість доклінічних досліджень безпеки і їх координація в часі відносно клінічних випробувань і реєстрації лікарських засобів.

1.3. Сфера застосування

Доклінічна оцінка безпеки лікарського засобу, що впроваджується, зазвичай, включає фармакологічні, загальнотоксикологічні, токсикокінетичні та фармакокінетичні дослідження, вивчення репродуктивної токсичності, генотоксичності і, для препаратів спеціального застосування або призначених для тривалого використання, оцінку канцерогенного потенціалу. Інші доклінічні випробування щодо фототоксичності, імунотоксичності, токсичності для ювенільних тварин і потенціалу лікарської залежності повинні проводитися у разі необхідності. Даною настановою окреслені обсяг доклінічних досліджень безпеки і їх зв'язок з клінічними випробуваннями на людях. Цей документ стосується ситуацій, що зазвичай зустрічаються в ході розробки лікарських засобів і має розглядатися як загальноприйнята настанова з розробки лікарських засобів.

Доклінічні дослідження безпеки та клінічні випробування на людях повинні плануватися і проводитись з дотриманням відповідних наукових і етичних положень. Для біотехнологічних препаратів відповідні доклінічні дослідження безпеки мають проводитись згідно настанови ICH S6 "Safety Studies for Biotechnological Products"-*. Для зазначених препаратів дана настанова лише обумовлює узгодження за часом доклінічних досліджень відносно клінічних випробувань.

Стосовно лікарських засобів, що розробляються для призначень за життєвими показаннями або при тяжких захворюваннях (напр., останні стадії раку, резистентна ВІЛ інфекція і спадкові захворювання дефіциту ферментів), для яких не існує ефективної терапії, необхідно розглядати кожний випадок окремо щодо токсилогічної оцінки та клінічних випробувань з метою оптимізації і прискорення впровадження лікарського засобу. У цих випадках, а також для препаратів, створених з використанням інноваційних методів терапії (напр., siRNA), так само, як і для ад'ювантів вакцин, окремі дослідження можуть бути скорочені, відтерміновані, вилучені або додатково заплановані. Мають враховуватись діючі настанови стосовно конкретних груп препаратів.

1.4. Загальні принципи

Розробка лікарського засобу є поетапним процесом, що включає отримання даних щодо його безпеки та оцінку ефективності препарату на тваринах і людях. Завдання доклінічної оцінки безпеки зазвичай включають характеристику токсичного впливу на органи-мішені, дозозалежність, взаємозв'язок з експозицією, і, за необхідності, потенціал зворотності дії. Ці дані використовуються для встановлення безпечної стартової (початкової) дози, діапазону доз для клінічних випробувань, а також визначення параметрів клінічного моніторингу потенційних побічних ефектів. Незважаючи на те, що на початку клінічних випробувань доклінічні дослідження безпеки, як правило, обмежені, проте вони мають бути достатніми для встановлення потенційного негативного впливу, що може виникати при проведенні клінічних випробувань. Клінічні випробування проводяться для вивчення ефективності й безпеки препарату, починаючи з відносно низького рівня системної дії на невеликій кількості осіб. В подальших клінічних дослідженнях експозиція лікарського засобу, як правило, зростає шляхом збільшення її тривалості та/або розміру популяції пацієнтів. Клінічні випробування можуть бути розширені на основі даних про безпеку, отриманих у попередньому(іх) клінічному(их) випробуванні(ях), а також додаткових даних доклінічного вивчення безпеки, що стали доступними в процесі проведення поточних клінічних випробувань. Виявлення серйозного негативного ефекту препарату за результатами клінічних або доклінічних досліджень може впливати на тривалість клінічних випробувань. В межах загального клінічного вивчення ці дані можуть бути використані для визначення доцільності та особливостей дизайну додаткових доклінічних та/або клінічних досліджень.

В даній настанові, загалом, використовується термінологія, визначена настановою ICH E8 "General Considerations for Clinical Trials". Але, оскільки існує зростаюча тенденція до об'єднання фаз клінічного випробування, у деяких випадках цей документ також стосується доклінічних досліджень стосовно тривалості та обсягу клінічних випробувань, а також характеристик включених у випробування суб'єктів.

1.5. Вибір високої дози для загальнотоксикологічних досліджень

Як правило, в токсикологічних дослідженнях ефекти, що мають потенційну значимість для клініки, можуть бути адекватно охарактеризовані шляхом використання доз, які досягають рівня максимальної толерантної дози (MTD). Не обов'язково у кожному дослідженні використовувати MTD. До інших цілком прийнятних граничних доз належать підходи, що передбачають або повторні уведення більших доз, або насичувальні експозиції, або використання максимальних доз, які можна ввести з урахуванням технічних можливостей (MFD). Такі граничні дози (див. Рисунок 1) запобігають використанню для тварин доз, що не додають ваги до оцінки прогнозування клінічної безпеки. Дані рекомендації узгоджуються з дизайном досліджень репродуктивної токсичності і канцерогенності, для яких вже визначені граничні дози та/або експозиції [9, 10].

Гранична доза при вивченні гострої, субхронічної та хронічної токсичності складає 1000 мг/кг/день для гризунів та негризунів і вважається прийнятною для всіх випадків, за виключенням тих, що обговорюються нижче. В окремих випадках, коли доза 1000 мг/кг/день не забезпечує середнє значення в межах 10-кратної клінічної дози, а клінічна доза перевищує 1 г/день, дози в токсикологічних дослідженнях повинні обмежуватись або 10-кратним збільшенням експозиції, або дозою 2000 мг/кг/день, або ММД, якою б низькою вона не була.

В таких виняткових випадках, коли доза 2000 мг/кг/день забезпечує меншу експозицію, ніж клінічна експозиція, має розглядатись можливість використання MFD.

Дози, що забезпечують 50-кратну межу експозиції (як правило, ґрунтуються на середніх значеннях AUC (див. Примітку 1 Розділу 19) для вихідного лікарського засобу або фармацевтично активного інгредієнту проліків) стосовно клінічної системної експозиції, зазвичай, також розглядаються як прийнятні максимальні дози для досліджень гострої токсичності та токсичності при повторних введеннях тваринам незалежно від виду.

Так, наприклад, для обґрунтування Фази III клінічних випробувань у США гранична токсична доза, як правило, визначається щонайменше на одному виді тварин, якщо в якості граничної дози використовується 50-кратна межа експозиції. В іншому разі рекомендується проведення доклінічного дослідження протягом одного місяця або довше на одному виді тварин з використанням граничної дози 1000 мг/день, MTD або MFD, якою б низькою вона не була. Однак, в окремих випадках невиправданим є в дослідженнях коротшої тривалості визначати дозозалежну токсичність, використовуючи дозу, вищу, ніж та, що призводить до 50-кратного перевищення діапазону експозиції. Якщо загальнотоксикологічні дослідження містять кінцеві точки генотоксичності, відповідні максимальні дози повинні бути обрані, виходячи з MFD, MTD чи граничної дози 1000 мг/кг/день.

Рисунок 1 - Рекомендації щодо вибору високої дози для дослідження загальної токсичності

Дослідження фармакології безпеки та фармакодинаміки (ФД) визначаються ICH S7A "Safety Pharmacology Studies for Human Pharmaceuticals". Основний комплекс випробувань фармакології безпеки включає оцінку впливу на серцево-судинну, центральну нервову і дихальну системи і, як правило, здійснюється до початку випробувань на людях відповідно до ICH S7A і S7B "Nonclinical Evaluation of QT Interval Prolongation".

За відповідних обґрунтувань додаткові і наступні дослідження з фармакології безпеки можуть проводитись протягом подальшого клінічного випробування. Для зменшення використання тварин слід розглянути можливість додатково до загальнотоксикологічних випробувань включити всі дані досліджень in vivo.

Крім того, для встановлення механізму дії та/або впливу речовини на задану терапевтичну мішень проводяться попередні дослідження ФД (in vivo та/або in vitro), які, як правило, проводяться на етапі фармацевтичної розробки, а, отже, зазвичай, не вимагають дотримання положень Належної лабораторної практики (GLP). Ці дослідження можуть сприяти вибору доз для доклінічних і клінічних випробувань.

Перед початком клінічних випробувань на людях, як правило, мають бути проаналізовані дані in vitro щодо метаболізму та зв'язування з білками плазми крові у тварин і людини, а також дані системної експозиції (ICH S3A "Note for Guidance on Toxicokinetics-The Assessment of Systemic Exposure in Toxicity Studies") для тварин, види яких використовуються в дослідженнях токсичності за повторних уведень. Перед введенням досліджуваного препарату великій кількості людей або протягом тривалого часу (як правило, перед початком Фази III) мають бути надані додаткові дані досліджень фармакокінетики (ФК) (напр., абсорбції, розподілу, метаболізму і виведення) на тваринах відповідного виду і результати біохімічних досліджень in vitro стосовно потенційної взаємодії ліків. Ці дані можуть бути використані для порівняння метаболітів людини і тварин та визначення доцільності проведення додаткових досліджень.

Доклінічне вивчення метаболітів людини вимагається лише в разі, коли вони складають понад 10% введеної речовини і їх рівень у людини значно перевищує максимальну експозицію у токсикологічних дослідженнях. Такі дослідження мають проводитися як підґрунтя Фази III клінічних випробувань. Якщо речовина вводиться щодня в дозі < 10 мг, доцільно дослідити найбільші фракції її метаболітів. Деякі метаболіти не викликають занепокоєння щодо їх токсичності (напр., більшість кон'югатів з глутатіоном) і не потребують дослідження. Доцільність доклінічного вивчення властивостей метаболітів та визначення причин для занепокоєння (напр., метаболіти, притаманні лише людині) має розглядатись у кожному конкретному випадку.

З історичної точки зору, дані гострої токсичності отримували при вивченні токсичності за одноразового введення ссавцям двох видів з використанням клінічного і парентерального шляхів введення. Однак, така інформація може бути отримана при проведенні досліджень, що передбачають зростання доз або короткострокове вивчення дозозалежності з метою встановлення MTD для загальнотоксикологічних досліджень на тваринах [11, 12]. Якщо у будь-якому випробуванні одержані дані стосовно гострої токсичності, окреме тестування з одноразовим введенням не рекомендується. Дослідження, що передбачають отримання інформації стосовно гострої токсичності, можуть бути обмежені лише шляхом введення, який передбачається застосовувати в клініці; такі дослідження можуть проводитись без дотримання положень GLP за умови, що шлях введення ґрунтується на дослідженнях токсичності за повторних введень відповідно до GLP. Летальність не слід розглядати як кінцеву точку визначення гострої токсичності.

В окремих випадках (напр., клінічні випробування з використанням мікродоз, див. розділ 7 цієї настанови) дослідження гострої токсичності або токсичності за одноразового введення може бути основним підґрунтям клінічних випробувань. У цих випадках вибір високої дози може відрізнятися від описаного у підрозділі 1.5 розділу 1, але має достатньою мірою обґрунтовувати очікувані дозу і шлях введення в клініці. Ці дослідження мають проводитися у відповідності до правил GLP.

Дані гострої токсичності активних фармацевтичних інгредієнтів можуть бути використані для прогнозування наслідків передозування для людини і мають бути надані до початку Фази III клінічних випробувань. Попередня оцінка гострої токсичності є важливою при визначенні терапевтичних показань стосовно популяції, що перебуває у групі високого ризику щодо передозування (напр., депресія, біль, деменція) у амбулаторних пацієнтів клінічних випробувань.

Як правило, тривалість досліджень токсичності за повторних введень рекомендується встановлювати в залежності від тривалості, терапевтичних показань та обсягу запланованих клінічних випробувань. В принципі, тривалість досліджень токсичності на тваринах, яка проводиться на ссавцях двох видів (один вид негризуни), повинна бути однаковою або перевищувати тривалість клінічних випробувань, сягаючи максимально рекомендованої тривалості для досліджень токсичності за повторних уведень ( Таблиця 1). Граничні дози/експозиції, що вважаються прийнятними в дослідженнях токсичності за повторних введень, описані в підрозділі 5.1 цього розділу.

За певних умов, коли показано значний терапевтичний ефект, клінічне випробування може бути продовжене за межі терміну досліджень токсичності за повторних введень лікарського засобу, що проводились як підґрунтя клінічних випробувань.

5.1. Клінічні випробування на етапі розробки лікарського засобу

Дослідження токсичності за повторних введень лікарського засобу тваринам двох видів (один вид негризуни) з мінімальною тривалістю 2 тижні (Таблиця 1), як правило, має бути підґрунтям для будь-якого клінічного випробування при тривалості застосування препарату не більше 2-х тижнів в подальшому. Більш тривале клінічне випробування повинне бути підтверджене токсикологічними дослідженнями за повторних введень щонайменше еквівалентної тривалості. Тривалість досліджень 6 місяців для гризунів і 9 місяців для негризунів вважається достатньою основою клінічного застосування понад 6 місяців (виключення наведені у Примітках до Таблиці 1).

Примітки

до Таблиці 1

__________

-а)У США для обґрунтування випробувань, що передбачають одноразове введення людям, як альтернатива доклінічним дослідженням протягом 2-х тижнів можуть проводитись розширені дослідження токсичності за одноразового введення (див. Примітку (в) до

Таблиці 3

). Клінічні випробування, що тривають менше, ніж 14 днів, можуть проводитись після токсикологічних досліджень протягом терміну, аналогічного клінічному.

-б)За певних обставин клінічні випробування тривалістю понад 3 місяці можуть бути розпочаті за наявності даних доклінічних досліджень як на гризунах, так і негризунах протягом 3 місяців. Перед розширенням дозування при проведенні клінічних випробувань понад 3 місяці відповідно до місцевих регуляторних положень щодо проведення клінічних випробувань мають бути надані результати завершених досліджень хронічної токсичності на гризунах і негризунах.

В окремих індивідуальних серйозних випадках, а також при загрозі для життя таке розширення може бути обґрунтоване даними завершених досліджень хронічної токсичності на гризунах та прижиттєвими даними і результатами розтину в дослідженнях на негризунах. Повністю дані гістопатологічних досліджень на негризунах повинні бути надані протягом наступних 3-х місяців.

-в)Якщо основною популяцією є педіатрична популяція, попередньо мають бути надані результати досліджень на тваринах (фармакологічні або токсикологічні), якими визначається наявність потенційних ризиків щодо розвитку органів-мішеней. У таких випадках може бути доцільним проведення довготривалого дослідження токсичності на ювенільних тваринах (див. розділ 12 цієї настанови).

-г)У ЄС прийнятними є дослідження на негризунах протягом 6 місяців. Але, якщо проводились дослідження більшої тривалості, проведення додаткових досліджень протягом менше, ніж 6-місяців, є недоцільним. Нижче наводяться приклади досліджень на негризунах тривалістю до 6 місяців, які також можуть бути застосовані в Японії і США:

• якщо імуногенність або непереносимість не дозволяють проведення більш тривалих досліджень;

• повторна короткострокова експозиція препарату, навіть якщо тривалість клінічних випробувань перевищує 6 місяців, наприклад, за періодичного лікування мігрені, еректильної дисфункції або простого герпесу;

• препарати, що вводяться довгостроково для зменшення ризику рецидиву раку;

• препарати, що, як очікується, застосовуються протягом короткого терміну.

5.2. Реєстрація

За наявності ризиків для численної популяції та за відносно менш контрольованих умов при проведенні клінічних випробувань на противагу клінічним випробуванням може бути доцільним проведення доклінічних досліджень протягом більш тривалого часу. Тривалість доклінічних досліджень за умов повторних уведень перед процедурою реєстрації в залежності від терміну лікування наведена в Таблиці 2. Проте, за певних обставин, коли препарат застосовується від 2 тижнів до 3 місяців, але існує великий клінічний досвід, який підтверджений широким і тривалим застосуванням крім показань, що рекомендується (напр., тривога, сезонний алергічний риніт, біль), тривалість досліджень має бути відповідно еквівалентною рекомендованій для лікування понад 3 місяці.

Див. Примітки в і г до Таблиці 1.

Встановлення першої дози для людини є важливим елементом захисту осіб, що беруть участь у першому клінічному випробуванні лікарського засобу. При визначенні рекомендацій щодо першої дози у людини мають бути враховані всі суттєві дані до клінічних досліджень, включаючи фармакологічну дозозалежність, фармакологічний/токсикологічний профіль та фармакокінетику.

Загалом, найбільш важлива інформація - встановлення максимально безпечного рівня дози (NOAEL) - ґрунтується на результатах доклінічних досліджень безпеки, проведених на найбільш придатних видах тварин. Запропонована для клініки початкова доза також залежить від різних факторів, включаючи фармакодинаміку, особливості будови молекули та дизайну клінічного випробування.

Пілотні клінічні випробування (див. розділ 7 цієї настанови) на людях можуть бути розпочаті за наявності меншого або відмінного від загально прийнятого об'єму доклінічного вивчення (див. підрозділ 5.1 цієї настанови), тому встановлення стартової (початкової) та максимальної дози для клінічних випробувань може відрізнятись. В Таблиці 3 описані рекомендації щодо критеріїв визначення стартових (початкових) доз для різних дизайнів пілотних клінічних випробувань.

Є загальновизнаним, що в ряді випадків попередні дані, отримані на людях, можуть забезпечити більш глибоке розуміння фізіології/фармакології людини, знання властивостей потенційного лікарського засобу та визначення терапевтичної мішені хвороби. Цього можна досягти завдяки добре налагодженим раннім пілотним випробуванням. Пілотні клінічні випробування у відповідності до завдань даної настанови проводяться на початку Фази І і передбачають обмежену експозицію на людину, що не має терапевтичного значення і не призначена для вивчення клінічної переносимості, а використовуються для встановлення ряду таких параметрів, як ФК, ФД та інших біомаркерів, включаючи взаємодію з рецепторами згідно позитронно-емісійної томографії (ПЕТ) або інших діагностичних вимірювань. Особи, включені до таких випробувань, можуть бути здоровими добровольцями або пацієнтами обраних популяцій з тяжкими захворюваннями.

Кількість і види доклінічних досліджень визначаються в кожному конкретному випадку окремо і залежать від рівня експозиції, що пропонується для людини, максимальної дози для клініки і тривалості застосування. Нижче, в Таблиці 3, підсумовані і більш детально викладені п'ять різних підходів у якості прикладів до пілотних клінічних випробувань і відповідних програм доклінічних досліджень, що можуть бути рекомендовані для кожного з цих конкретних підходів.

Однак, можуть бути застосовані й інші альтернативні підходи, не описані в даній настанові, що включають стратегією вивчення продуктів біотехнологічного походження. Рекомендується попередньо обговорювати та узгоджувати такі альтернативні підходи з відповідним регуляторним органом. Застосування будь-якого з цих принципів може сприяти зменшенню загальної кількості тварин, що використовуються на етапі доклінічного вивчення при розробці ліків.

В Таблиці 3 наведено п'ять підходів для встановлення стартової (початкової) дози та максимальної дози для клінічних випробувань. У всіх випадках важливою є характеристика ФД та фармакології за даними моделей in vivo та/або in vitro, як зазначено у Таблиці 3 та розділі 2, яка має бути використана для обґрунтування дози для людини.

7.1. Випробування з використанням мікродоз

Нижче описані і детально наведені в Таблиці 3 два підходи до випробувань з використанням мікродоз. Перший підхід передбачає використання дози, що сумарно не перевищує 100 мкг, яка може бути введена як одноразово, так і розподілена на кілька введень для кожного суб'єкта. Це може бути корисним для вивчення зв'язування з рецептором мішені або розподілу в тканинах за методом ПЕТ. Друга сфера застосування полягає у визначенні ФК з використанням міченої або неміченої ізотопом речовини.

Другий підхід щодо застосування мікродози включає менше 5 уведень, максимум 100 мкг на введення (сумарно 500 мкг на особу). Це може бути корисним для введень, подібних до першого підходу використання мікродоз, як описано вище, але для менш активних лігандів ПЕТ.

У ряді випадків може бути доцільним проведення клінічних випробувань мікродоз з використанням внутрішньовенного шляху введення препарату, призначеного для перорального застосування, для якого вже є достатній об'єм доклінічних токсикологічних досліджень для перорального введення. За цих умов внутрішньовенно введена мікродоза може бути визначена, виходячи із наявних даних дослідження токсичності при пероральному введенні, як зазначено в Таблиці 1 або Таблиці 3 (Підхід 3), завдяки яким встановлені адекватні межі експозиції. За даних умов не рекомендується досліджувати місцеву переносимість при внутрішньовенному введенні, оскільки доза, що застосовується дуже низька (максимум 100 мкг). Якщо застосовується новий внутрішньовенний розчинник, має бути визначена його місцева переносимість.

7.2. Випробування за умов одноразового введення субтерапевтичних доз або дози в межах заявленого терапевтичного діапазону

Третій підхід передбачає клінічне випробування при введенні однієї дози, що зазвичай починається з субтерапевтичних доз з можливим збільшенням до фармакологічної або очікуваної терапевтичної дії (див. Таблицю 3). Максимально допустима доза має ґрунтуватись на доклінічних даних, але в подальшому може бути зменшена на основі клінічних даних, отриманих у ході випробувань. Цей підхід дозволяє, наприклад, визначати фармакокінетичні параметри з радіоактивно неміченим лікарським засобом або з дозою, наближеною до активної фармакодинамічної. Іншим прикладом може бути оцінка впливу лікарського засобу на мішень або вивчення фармакології після одноразового введення. Цей підхід не призначений для визначення максимальної переносимої клінічної дози (див. виключення, Примітка-а до Таблиці 1).

7.3. Випробування за багаторазових уведень

Два різні доклінічні підходи (4 і 5) для обґрунтування клінічних випробувань за багаторазових уведень наведені в Таблиці 3. Вони передбачають введення препарату до 14 днів для визначення ФК та ФД у людини в терапевтичному діапазоні доз, але не призначені для встановлення максимально допустимої клінічної дози.

Підхід 4 включає дослідження токсичності за повторних уведень протягом 2-х тижнів на гризунах та негризунах, при цьому вибір дози для тварин ґрунтується на даних очікуваної AUC за повторних уведень максимальної клінічної дози.

Підхід 5 включає двотижневі дослідження токсичності на гризунах з наступними дослідженнями на негризунах для підтвердження, що NOAEL на гризунах є нетоксичною дозою і для негризунів. Якщо при введенні препарату негризунам виявлено токсичність дози, яка не викликає проявів токсичності у гризунів, уведення в клініці має бути відтерміноване до проведення додаткових доклінічних досліджень на цих видах тварин (як правило, це стандартні дослідження токсичності (див. розділ 5 цієї настанови)).