Відповідно до частини першої статті 14-1 Основ законодавства України про охорону здоров'я , підпункту 6 пункту 2 додатка до Загальнодержавної програми боротьби з онкологічними захворюваннями на період до 2016 року , затвердженої Законом України, абзацу п'ятнадцятого підпункту 8 пункту 4 Положення про Міністерство охорони здоров'я України , затвердженого постановою Кабінету Міністрів України від 25 березня 2015 року № 267, наказу Міністерства охорони здоров'я України від 28 вересня 2012 року № 751 "Про створення та впровадження медико-технологічних документів зі стандартизації медичної допомоги в системі Міністерства охорони здоров'я України", зареєстрованого в Міністерстві юстиції України 29 листопада 2012 року за № 2001/22313, пункту 19 Плану заходів щодо виконання завдань та заходів Загальнодержавної програми боротьби з онкологічними захворюваннями на період до 2016 року , затвердженого наказом Міністерства охорони здоров'я України та Національної академії медичних наук України від 14 травня 2010 року № 409/36, пунктів 2, 3 та 13 Плану заходів Міністерства охорони здоров'я України з реалізації Галузевої програми стандартизації медичної допомоги на період до 2020 року, затвердженого наказом Міністерства охорони здоров'я України від 16 вересня 2011 року № 597, з метою удосконалення медичної допомоги при первинному, постполіцитемічному та посттромбоцитемічному мієлофіброзі

1. Затвердити Уніфікований клінічний протокол первинної, вторинної (спеціалізованої), третинної (високоспеціалізованої) медичної допомоги "Первинний, постполіцитемічний та посттромбоцитемічний мієлофіброз" (далі - Уніфікований клінічний протокол), що додається.

2. Медичному департаменту (Кравченко В.В.) забезпечити перегляд та оновлення Уніфікованого клінічного протоколу, затвердженого пунктом 1 цього наказу, не пізніше липня 2019 року.

3. Міністру охорони здоров'я Автономної Республіки Крим, керівникам структурних підрозділів з питань охорони здоров'я обласних, Київської та Севастопольської міських державних адміністрацій, керівникам закладів охорони здоров'я, що належать до сфери управління Міністерства охорони здоров'я України, лікарям, що провадять господарську діяльність з медичної практики як фізичні особи - підприємці, забезпечити:

1) розробку локальних протоколів медичної допомоги (клінічних маршрутів пацієнтів) на підставі Уніфікованого клінічного протоколу, затвердженого пунктом 1 цього наказу;

2) упровадження та моніторинг дотримання зазначених локальних протоколів медичної допомоги (клінічних маршрутів пацієнта) при наданні медичної допомоги пацієнтам.

4. Державному підприємству "Державний експертний центр Міністерства охорони здоров'я України" (Талаєва Т.В.) забезпечити внесення медико-технологічних документів до реєстру медико-технологічних документів.

5. Підпункт 1.14 пункту 1 наказу Міністерства охорони здоров'я України від 30 липня 2010 року № 647 "Про затвердження клінічних протоколів надання медичної допомоги хворим за спеціальністю "Гематологія" виключити;

у зв'язку із цим підпункти 1.14 - 1.19 пункту 1 вважати відповідно підпунктами 1.13 - 1.18 пункту 1.

6. Контроль за виконанням цього наказу покласти на заступника Міністра Ілика Р.Р.

Уніфікований клінічний протокол первинної, вторинної (спеціалізованої) та третинної (високоспеціалізованої) медичної допомоги (далі - УКПМД) "Первинний, постполіцитемічний та посттромбоцитемічний мієлофіброз" розроблений з урахуванням сучасних вимог доказової медицини з метою створення єдиної комплексної та ефективної системи надання медичної допомоги пацієнтам з первинним, постполіцитемічним та посттромбоцитемічним мієлофіброзом. Заходи з профілактики, своєчасного виявлення даного захворювання та адекватного лікування дозволять суттєво поліпшити якість та зменшити витрати на медичну допомогу.

УКПМД розроблений на основі адаптованої клінічної настанови "Діагностика та лікування первинного, постполіцитемічного та посттромбоцитемічного мієлофіброзу", яка ґрунтується на принципах доказової медицини з урахуванням сучасних міжнародних рекомендацій, відображених в клінічних настановах - третинних джерелах, а саме:

1. British Journal of Haematology, Guideline for the diagnosis and management of myelofibrosis: 2012.

2. Use of JAK inhibitors in the management of myelofibrosis: a revision of the British Committee for Standards in Haematology Guidelines for Investigation and Management of Myelofibrosis, 2012.

3. Clinical practice guidelines Philadelphia chromosome-negative chronic myeloproliferative neoplasms: ESMO Clinical Practice. Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up, 2015.

4. Philadelphia-Negative Classical Myeloproliferative Neoplasms: Critical Concepts and Management Recommendations From European LeukemiaNet, 2011.

5. Revised response criteria for myelofibrosis: International Working Group-Myeloproliferative Neoplasms Research and Treatment (IWG-MRT) and European LeukemiaNet (ELN) consensus report, 2013.

6. Клінічні рекомендації діагностики і лікування гематологічних та онкологічних захворювань Німецького товариства гематології та онкології, 2014.

1.1. Діагноз: Первинний мієлофіброз, постполіцитемічний мієлофіброз, посттромбоцитемічний мієлофіброз.

1.2. Шифр згідно з МКХ-10: D 47.1.

1.3. Протокол призначений для: лікарів загальної практики - сімейних лікарів, лікарів-терапевтів дільничних, лікарів-дерматологів, лікарів-онкологів, лікарів-радіологів, лікарів з променевої терапії, лікарів-патологоанатомів, лікарів, що провадять господарську діяльність з медичної практики як фізичні особи - підприємці, середнього медичного персоналу, інших медичних працівників, які беруть участь у наданні первинної, вторинної (спеціалізованої) та третинної (високоспеціалізованої) медичної допомоги пацієнтам з первинним, постполіцитемічним та посттромбоцитемічним мієлофіброзом, керівників закладів охорони здоров'я різних форм власності та підпорядкування.

1.4. Мета: визначення комплексу заходів з раннього та своєчасного виявлення, діагностики та лікування первинного, постполіцитемічного та посттромбоцитемічного мієлофіброзу, а також медичної допомоги після закінчення спеціального лікування пацієнтам старшим за 18 років.

1.5. Дата складання протоколу: липень 2016 року.

1.6. Дата перегляду протоколу: липень 2019 року.

1.7. Список та контактна інформація осіб, які брали участь у розробці протоколу

Адреса для листування: Департамент стандартизації медичних послуг Державного підприємства "Державний експертний центр МОЗ України", м. Київ. Електронна адреса: medstandards@dec.gov.ua.

Електронну версію документа можна завантажити на офіційному сайті МОЗ України: http://www.moz.gov.ua та в Реєстрі медико-технологічних документів: http://www.dec.gov.ua/mtd/reestr.html.

1.8. Коротка епідеміологічна інформація

Мієлопроліферативний мієлофіброз (МФ) може виникнути вперше - первинний мієлофіброз (ПМФ) або розвинутись з іншого мієлопроліферативного новоутворення, а саме зі справжньої поліцитемії (СП) та есенціальної тромбоцитемії (ЕТ), спричиняючи пост-СП МФ і пост-ЕТ МФ відповідно. Захворюваність на ПМФ у світі коливається від 0,5 до 1,5 випадків на 100 тис. населення. У свою чергу, за даними багаточислених досліджень 10 - 20% випадків СП протягом 15-ти років прогресують у пост-СП МФ, а в 10% пацієнтів з ЕТ через 10 років після маніфестації захворювання виникає пост-ЕТ МФ. Розповсюдженість ПМФ серед чоловічої та жіночої статі однакова. Проте, деякі автори визначають незначне превалювання ПМФ серед жінок, ніж серед чоловіків (1,6:1,0), що зникає зі збільшенням віку хворих. Не виявлено ніякої істотної етнічної чи географічної схильності до виникнення нозології. Медіана маніфестації захворювання становить 54 - 67 років.

В Україні у 2015 р. захворюваність на ПМФ становила 0,54 випадки на 100 тис. населення (абсолютна кількість дорівнювала 209 випадкам), а поширеність - 4,14 на 100 тис. населення (абсолютна кількість дорівнювала 1614 випадкам).

Даний уніфікований клінічний протокол розроблений на основі адаптованої клінічної настанови "Діагностика та лікування первинного, постполіцитемічного та посттромбоцитемічного мієлофіброзу", в якій наведені дані щодо діагностики та лікування хворих на ПМФ, пост-СП МФ та пост-ЕТ МФ. Положення та обґрунтування уніфікованого клінічного протоколу, побудованого на доказах і спрямовані на створення єдиної комплексної ефективної системи надання медичної допомоги пацієнтам із ПМФ, пост-СП МФ та пост-ЕТ МФ, охоплюючи всі її етапи. Своєчасне діагностування ПМФ, пост-СП МФ, пост-ЕТ МФ дозволить суттєво поліпшити його прогноз та зменшити витрати на надання медичної допомоги хворим.

Незалежно від того, чи є МФ первинним (ПМФ) або вторинним неопластичним процесом (пост-СП МФ та пост-ЕТ МФ), він характеризується клональною проліферацією гемопоетичних стовбурових клітин, пов'язаною зі змінами стромального малюнку, атипією мегакаріоцитарного паростка, збільшенням рівня запальних та проангіогенних цитокінів.

Мієлопроліферативний МФ є молекулярно та клінічно гетерогенним захворюванням. Клінічні ознаки МФ різноманітні та включають конституціональні симптоми (втрата ваги тіла >10% впродовж 6-ти місяців, нічна пітливість, лихоманка нез'ясованого ґенезу (>37,5° C) або біль у кістках), прогресуючу анемію, появу в периферичній крові краплевидних еритроцитів, лейкопенію або лейкоцитоз, лейкоеритробластоз - появу в периферичній крові мієлобластів та еритробластів, тромбоцитопенію або тромбоцитоз, підвищення концентрації лактатдегідрогенази (ЛДГ), мультиорганний екстрамедулярний гематопоез (ЕМГ), що найчастіше викликає гепатомегалію і спленомегалію. Пацієнти із захворюванням на пізній стадії неопластичного процесу зазвичай характеризуються наявністю конституціональних симптомів, клінічною маніфестацією симптомів, що асоційовані зі спленомегалією та гепатомегалією (болі в черевній порожнині, відчуття швидкого насичення їжею, ознаки інфаркту селезінки та портальної гіпертензії), розвитком вторинної легеневої гіпертензії, прогресуючим ураженням кісткового мозку та симптомами трансформації в гостру лейкемію.

Верифікація ПМФ на сьогодні здійснюється згідно з діагностичними критеріями ВООЗ (2008) та ґрунтується на комбінації результатів гістоморфологічного дослідження трепанобіоптату кісткового мозку з молекулярно-генетичним аналізом зразків кісткового мозку або периферичної крові, метою якого є визначення мутації JAK2 V617F або інших клональних молекулярних маркерів (MPL W515K/L, мутація CALR або ін.) та оцінці клініко-гематологічних показників. Діагностування пост-СП МФ та пост-ЕТ МФ згідно з діагностичними критеріями пост-СП МФ та пост-ЕТ МФ, окрім гістоморфологічного, клініко-гематологічного, молекулярно-генетичного обстеження, потребує документального підтвердження наявності в анамнезі верифікованого діагнозу СП і ЕТ відповідно. У випадку прогресування ПМФ та розвитку гострої мієлоїдної лейкемії (ГМЛ), за відсутності показань або наявністю протипоказань для продовження спеціального протипухлинного лікування, пацієнти потребують проведення заходів із паліативної допомоги, а також симптоматичного лікування.

Лікарі загальної практики - сімейні лікарі та лікарі-терапевти дільничні відіграють ключову роль в організації раннього виявлення ПМФ, пост-СП МФ та пост-ЕТ МФ, сприянні виконанню рекомендацій спеціалістів щодо лікування мієлопроліферативного неопластичного процесу та оцінки відповіді на специфічну терапію, у забезпеченні належної симптоматичної та паліативної допомоги. Суттєву допомогу в роботі лікарям загальної практики - сімейним лікарям, лікарям-терапевтам дільничним надають фельдшери та сестри медичні загальної практики - сімейної медицини.

Положення

Первинна профілактика ПМФ включає: попередження канцерогенної дії зовнішніх та внутрішніх факторів, нормалізацію харчування, здоровий спосіб життя, підвищення стійкості організму до шкідливих факторів оточуючого середовища.

Обґрунтування

Відсутні дані щодо специфічної профілактики ПМФ.

Фактори ризику розвитку ПМФ:

• контакт з ацетатом свинцю, сапоніном, бензолом;

• висока доза іонізуючого опромінення;

• вірус лейкемії Раушера, вірус саркоми S37, вірус мієлопроліферативної лейкемії;

• високі дози естрогенів;

• введення антикістковомозкової сироватки;

• спадковість.

Необхідні дії лікаря

1.1. Всіх осіб, які отримують медичну допомогу в лікаря загальної практики - сімейного лікаря / лікаря-терапевта дільничного, скеровувати на профілактичний огляд щодо онкологічної та гематологічної патології - онкопрофогляд, огляд лікаря-гематолога 1 раз на рік.

1.2. Рекомендувати уникати впливу факторів ризику розвитку ПМФ, що пов'язані зі способом життя та оточуючим середовищем.

Положення протоколу

Пацієнти з конституціональними симптомами (втрати ваги тіла >10% впродовж 6-ти місяців, нічна пітливість, лихоманка нез'ясованого ґенезу (>37,5° C) або біль у кістках), спленомегалією, гепатомегалією, а також із лейкопенією або лейкоцитозом, лейкоеритробластозом - появою в периферичній крові мієлобластів та еритробластів, тромбоцитопенією або тромбоцитозом, анемією, краплевидними еритроцитами, підвищенням концентрації ЛДГ за результатами аналізу крові, який проведено з будь-якого приводу, мають бути направленні до лікаря-гематолога після виключення інфекційного та аутоімунного процесу впродовж 10-ти днів.

Обґрунтування

Зважаючи на те, що верифікація ПМФ ґрунтується не тільки на оцінці клініко-гематологічних показників, але і на комбінації її результатів із даними гістоморфологічного дослідження трепанобіоптату кісткового мозку, молекулярно-генетичного аналізу зразків кісткового мозку або периферичної крові з визначенням мутації JAK2 V617F або інших клональних молекулярних маркерів (MPL W515K/L, мутація CALR або ін.), вона здійснюється виключно при наданні спеціалізованої медичної допомоги. Тому діяльність лікарів, які надають первинну медичну допомогу щодо виявлення ПМФ полягає в своєчасному визначені симптомів характерних для нього та скеруванні пацієнта на спеціалізовану медичну допомогу. Наявність конституціональних симптомів, гепатомегалії, спленомегалії, лейкопенії або лейкоцитозу з ознаками порушення диференціації, тромбоцитопенії або тромбоцитозу, анемії може бути при деяких інфекційних та аутоімунних захворюваннях, які потрібно виключити перед направленням пацієнта з підозрою на ПМФ до лікаря-гематолога.

Необхідні дії лікаря

2.1. Збір скарг та анамнестичних даних (див. пп. 4.1.1 п. 4.1 Розділу IV).

2.2. Фізикальний огляд, спрямований на визначення розмірів печінки та селезінки, ознак портальної гіпертензії, розмірів лімфатичних вузлів, ознак негепатолієнального екстрамедулярного гемопоезу (ЕМГ).

2.3. Лабораторне дослідження крові. В клінічному аналізі крові проводиться визначення рівня гемоглобіну, кількості еритроцитів, лейкоцитів із їх формулою, тромбоцитів та ШОЕ. В біохімічному аналізі крові визначається рівень білірубіну, загального білку, аланінамінотрансферази (АлАТ), аспартатамінотрансферази (АсАТ), ЛДГ, креатиніну та сечової кислоти.

2.3. Виключити інфекційний та аутоімунний характер патологічного процесу.

2.4. Направити пацієнта зі стійкими змінами показників периферичної крові, зі збільшенням селезінки та/або печінки, конституціональними симптомами, за умови відсутності позитивної динаміки, впродовж 10-ти днів на спеціалізовану медичну допомогу за місцем реєстрації або інше - за бажанням пацієнта.

Положення протоколу

Спеціальне протипухлинне лікування пацієнтів із ПМФ, пост-СП МФ та пост-ЕТ МФ призначається на спеціалізованій медичній допомозі.

Обґрунтування

Доведено, що спеціальне протипухлинне лікування сприяє досягненню довгострокової ремісії, збільшенню тривалості та якості життя хворих на ПМФ, пост-СП МФ і пост-ЕТ МФ.

Необхідні дії лікаря

3.1. Не призначати пацієнту фізіотерапевтичні процедури.

3.2. Під час обстеження та спеціального лікування сприяти виконанню пацієнтом всіх рекомендацій лікаря-гематолога та інших спеціалістів, а також надавати інформацію на основі даних адаптованої клінічної настанови "Діагностика та лікування первинного, постполіцитемічного та посттромбоцитемічного мієлофіброзу" та пам'ятки "Пам'ятка для пацієнта з первинним, постполіцитемічним та посттромбоцитемічним мієлофіброзом" (див. Додаток 1).

Положення протоколу

Пацієнти, які отримують специфічну терапію ПМФ JAK2 інгібіторами, цитостатиками, еритропоетинами, глюкокортикоїдами та ін. препаратами або перенесли агресивну індукційну терапію з наступною консолідацією алогенною трансплантацією стовбуровими клітинами (алоТСК), спленектомію, променеву терапію перебувають на обліку в лікаря загальної практики - сімейного лікаря/лікаря-терапевта дільничного, який веде необхідну медичну документацію та сприяє виконанню пацієнтом рекомендацій спеціалістів.

Пацієнт під час диспансерного спостереження своєчасно скеровується до лікаря-гематолога за появи підозри на прогресію захворювання для проведення оцінки відповіді на специфічну терапію та її модифікації за необхідності. Пацієнту надається симптоматичне лікування, що спрямоване на корекцію патологічних симптомів із боку різних органів та систем, лікування інших захворювань, підтримку якості життя, при необхідності пацієнт скеровується на вторинну (спеціалізовану) медичну допомогу.

Пацієнтам з неконтрольованим прогресуючим захворюванням надають паліативну медичну допомогу та симптоматичне лікування.

Обґрунтування

Існують докази, що раннє виявлення відсутності відповіді на специфічну терапію та прогресування мієлопроліферативного неопластичного процесу сприяє своєчасній корекції лікування, збільшує виживаність, поліпшує якість життя хворих на ПМФ, пост-СП МФ та пост-ЕТ МФ. Тому під час проведення специфічної терапії ПМФ, пост-СП МФ, пост-ЕТ МФ різними групами препаратів, після завершення індукційних протоколів лікування з послідуючим проведенням алоТСК, після спленектомії і променевої терапії пацієнт потребує постійного нагляду лікаря загальної практики - сімейного лікаря / лікаря-терапевта дільничного.

Деякі форми психотерапії приносять користь пацієнтам, хворим на гематологічні захворювання, оскільки мають позитивний вплив на якість життя пацієнта.

Необхідні дії лікаря

Обов'язкові

4.1. Забезпечити записи в Медичній карті амбулаторного хворого ( форма № 025/о) та контроль дотримання плану диспансеризації (див. пп. 5 п. 3.3 Розділу III).

4.2. Погодити Інформовану добровільну згоду пацієнта на обробку персональних даних (Вкладний листок до облікової форми № 025/о).

4.3. Взаємодіяти з лікарем-гематологом, щоквартально уточнювати списки пацієнтів, які перебувають на диспансерному обліку, обмінюватись медичною інформацією про стан пацієнтів.

4.4. Надавати інформацію пацієнтам, які отримують специфічну терапію ПМФ JAK2 інгібіторами, цитостатиками еритропоетинами, глюкокортикоїдами та ін. препаратами або перенесли індукційну терапію з наступною консолідацією алоТСК, спленектомію, променеву терапію, або особам, які доглядають за хворими щодо можливих безпосередніх і віддалених побічних ефектів лікування, необхідності проведення періодичних обстежень у зв'язку з потребою в оцінці відповіді, високою небезпекою прогресії захворювання або виникнення іншої неоплазії.

4.5. Надавати рекомендації щодо способу життя, режиму харчування та фізичних навантажень.

4.6. Збір скарг та анамнестичних даних (див. пп. 4.1.1 п. 4.1 Розділу IV).

4.7. Періодичний фізикальний огляд, спрямований на визначення розмірів печінки та селезінки, лімфатичних вузлів, наявності вогнищ негепатолієнального екстрамедулярного ураження мієлопроліферативним неопластичним процесом.

Бажані

Навчання навичок комунікації з пацієнтами, хворими на ПМФ, пост-СП МФ, пост-ЕТ МФ під час курсів підвищення кваліфікації на базі гематологічного стаціонару, розроблені на основі рекомендацій психологів.

Положення протоколу

Діагноз ПМФ встановлюється на вторинній (спеціалізованій) медичній допомозі, у складних випадках пацієнт скеровується на третинну (високо спеціалізовану медичну допомогу).

Обґрунтування

Зважаючи на те, що верифікація ПМФ ґрунтується не тільки на оцінці клініко-гематологічних показників, але і на комбінації її результатів із даними гістоморфологічного дослідження трепанобіоптату кісткового мозку, молекулярно-генетичного аналізу зразків кісткового мозку або периферичної крові з визначенням мутації JAK2 V617F або інших клональних молекулярних маркерів (MPL W515K/L, мутацій CALR, або ін.), вона здійснюється виключно на третинній (високоспеціалізованій) медичній допомозі. Тому діяльність лікарів, що надають вторинну медичну допомогу, щодо виявлення ПМФ полягає у своєчасному визначені симптомів характерних для нього та скеруванні пацієнта на спеціалізовану медичну допомогу. Наявність конституціональних симптомів, гепатомегалії, спленомегалії, лейкопенії або лейкоцитозу з ознаками порушення диференціації, тромбоцитопенії або тромбоцитозу, анемії може бути при низці інфекційних та аутоімунних захворювань, отже їх потрібно виключити перед направленням пацієнта з підозрою щодо ПМФ до лікаря-гематолога.

Необхідні дії лікаря

Обов'язкові

2.1. Збір скарг та анамнестичних даних (див. пп. 4.1.1 п. 4.1 Розділу IV).

2.2. Фізикальний огляд, спрямований на визначення розмірів печінки та селезінки, ознак портальної гіпертензії, лімфатичних вузлів, наявності вогнищ екстрамедулярного ураження мієлопроліферативним неопластичним процесом.

2.3. Лабораторні дослідження крові:

- розгорнутий загальний аналіз крові (рівень гемоглобіну, еритроцитів, лейкоцитів із диференційованим визначенням їх кількості, тромбоцитів, ретикулоцитів та ШОЕ);

- біохімічний аналіз крові (ЛДГ, білірубін, загальний білок, АлАТ, АсАТ, гамма-глютамілтранспептидаза (g-ГТ), рівень глюкози, креатинін, сечова кислота, лужна фосфатаза, калій, кальцій, натрій);

- обстеження на сифіліс, гепатити, ВІЛ.

2.4. Інструментальні дослідження:

- ЕКГ;

- рентгенографія органів грудної клітки в 2-х проекціях;

- УЗД черевної порожнини (печінки, селезінки), малого тазу (за показаннями).

2.5. Консультація лікарів (за показаннями):

- інфекціоніста;

- ревматолога;

- гастроентеролога;

- гінеколога та ін.

2.6. За появи в процесі обстеження підозри щодо ПМФ, виключити інфекційний та аутоімунний характер процесу. За відсутності позитивної динаміки - направити пацієнта впродовж 10-ти днів на спеціалізовану медичну допомогу за місцем реєстрації або інше - за бажанням пацієнта.

Положення протоколу

Спеціальне протипухлинне лікування пацієнтів із ПМФ призначають та корегують виключно на спеціалізованій медичній допомозі.

Необхідні дії лікаря

3.1. Не призначати пацієнтам фізіотерапевтичні процедури.

3.2. При зверненні пацієнта, який отримує специфічне лікування ПМФ JAK2 інгібіторами, цитостатиками, еритропоетинами, глюкокортикоїдами та ін. препаратами або переніс індукційну терапію з наступною консолідацією алоТСК, спленектомію, променеву терапію сприяти виконанню ним рекомендацій лікаря-гематолога щодо режиму оцінки відповіді на терапію та корекцію останньої. Контролювати дотримання рекомендацій хворим інших спеціалістів, а також проводити огляд з метою виявлення безпосередніх або віддалених ускладнень спеціального лікування.

Положення протоколу

Пацієнти, які отримують специфічне лікування ПМФ JAK2 інгібіторами, цитостатиками, еритропоетинами, глюкокортикоїдами та ін. препаратами або перенесли індукційну терапію з наступною консолідацією алоТСК, спленектомію, променеву терапію перебуває на обліку в лікаря-гематолога, який веде необхідну медичну документацію та сприяє виконанню пацієнтом усіх рекомендацій спеціалістів.

Пацієнт із ПМФ під час диспансерного спостереження направляється до лікаря-гематолога за підозри щодо прогресування мієлопроліферативного неопластичного процесу, для проведення оцінки відповіді на специфічну терапію та її модифікації за необхідності. Пацієнту надається симптоматичне лікування, яке спрямоване на корекцію патологічних симптомів з боку органів та систем, лікування інших захворювань і підтримку якості життя, направлення на вторинну (спеціалізовану) медичну допомогу.

Пацієнтам з неконтрольованим прогресуючим захворюванням надається адекватна паліативна медична допомога та симптоматичне лікування.

Обґрунтування

Існують докази, що раннє виявлення відсутності відповіді на специфічну терапію, прогресії мієлопроліферативного неопластичного процесу сприяє своєчасній корекції лікування та збільшує виживаність, поліпшує якість життя пацієнтів з ПМФ, пост-СП МФ та пост-ЕТ МФ. Тому під час проведення специфічної терапії ПМФ, пост-СП МФ та пост-ЕТ МФ різними групами препаратів, після завершення високодозової індукційної терапії з послідуючою консолідацією алоТСК, спленектомії, променевої терапії пацієнт потребує постійного нагляду лікаря загальної практики - сімейного лікаря / лікаря-терапевта дільничного.

Деякі форми психотерапії приносять користь пацієнтам, хворим на гематологічні захворювання, оскільки мають позитивний вплив на якість життя пацієнта.

Необхідні дії лікаря

Обов'язкові:

Організація надання медичної допомоги пацієнтам, які перебувають на специфічній терапії ПМФ, пост-СП МФ та пост-ТЕ МФ або після проведення індукційної терапії з послідуючою консолідацією алоТСК, спленектомії, променевої терапії.

Бажані

При зверненні лікаря загальної практики - сімейного лікаря/лікаря-терапевта дільничного за консультацією, при самостійному зверненні пацієнта або особи, яка доглядає за пацієнтом, - надавати інформацію щодо можливих безпосередніх та віддалених побічних ефектів лікування, необхідності проведення періодичних обстежень і оцінки відповіді на специфічну терапію, що зумовлено високим ризиком відсутності відповіді на останню та виникненням прогресії мієлопроліферативного неопластичного процесу або іншого новоутворення.

Мінімальний перелік обстежень, результати яких додаються до направлення пацієнта з підозрою на ПМФ, пост-СП МФ та пост-ТЕ МФ на третинну (високоспеціалізовану) допомогу:

1. Розгорнутий загальний аналіз крові;

2. Біохімічний аналіз крові;

3. Висновок спеціаліста з інфекційних та аутоімунних захворювань;

4. Висновок рентгенолога, рентгенологічні знімки органів грудної клітки в 2-х проекціях додаються обов'язково;

5. Висновок УЗД дослідження (печінки та селезінки), УЗД-знімки додаються обов'язково.

Положення протоколу

Діагностування ПМФ здійснюється на третинній (високоспеціалізованій) допомозі згідно з діагностичними критеріями ПМФ ВООЗ (2008) на підставі результатів морфологічного дослідження трепанобіоптату кісткового мозку, молекулярно-генетичного аналізу зразків кісткового мозку або периферичної крові з визначенням мутації JAK2 V617F, або інших клональних молекулярних маркерів (MPL W515K/L або ін.) та клініко-гематологічного обстеження (див. пп. 4.1.2 п. 4.1 Розділу IV).

Верифікація пост-СП МФ та пост-ЕТ МФ здійснюється згідно з діагностичними критеріями пост-СП МФ та пост-ЕТ МФ. Окрім клініко-гематологічного, а також молекулярно-генетичного обстеження, необхідним є документальне підтвердження наявності в анамнезі встановленого діагнозу СП і ЕТ відповідно (див. пп. 4.1.3 п. 4.1 Розділу IV).

Після верифікації діагнозу визначається фаза ПМФ. Перед початком лікування необхідно проаналізувати прогностичні фактори та визначити групу ризику, до якої належить пацієнт за шкалою IPSS, DIPSS або DIPSS-Plus з метою оцінки прогнозу перебігу ПМФ, пост-СП МФ, пост-ЕТ МФ та вибору стратегії лікування хворого (див. пп. 4.1.6 п. 4.1 Розділу IV). Перед початком лікування ПМФ, пост-СП МФ та пост-ЕТ МФ необхідно обстежити пацієнта з метою виявлення протипоказань до проведення специфічної терапії або її окремих варіантів.

Обґрунтування

Пацієнти можуть звернутись з конституціональними симптомами (>10% втрати ваги тіла впродовж 6-ти місяців, нічна пітливість, лихоманка нез'ясованого ґенезу (>37,5° C) або біль у кістках), спленомегалією, гепатомегалією, лейкопенією або лейкоцитозом, лейкоеритробластозом - появою в периферичній крові мієлобластів та еритробластів, тромбоцитопенією або тромбоцитозом, прогресуючою анемією, анізоцитозом, пойкілоцитозом та підвищенням концентрації в крові ЛДГ.

На момент верифікації ПМФ приблизно від 15% до 30% пацієнтів скарг не пред'являють. Зазвичай тригером діагностичного пошуку щодо ПМФ є суб'єктивно асимптоматична спленомегалія та лейкоцитоз.

Морфологічне дослідження трепанобіоптату кісткового мозку є незамінною складовою верифікації як ПМФ, так і пост-ЕТ МФ, пост-СП МФ. Критерієм ПМФ є гіперплазія мегакаріоцитів з їх атипією - малі і великі клітини з аберантним ядерно/цитоплазматичним співвідношенням, гіперхромним, нерегулярно-складчастим ядром. Мегакаріоцити утворюють щільні кластери. Зазначені вище зміни мегакаріоцитарного паростку зазвичай супроводжуються ретикуліновим та/або колагеновим фіброзом. Обов'язковим є зазначення ступеня фіброзу, що визначається за шкалою, яку розроблено Європейським консенсусом градуювання мієлофіброзу або за Класичною шкалою стадіювання мієлофіброзу (див. пп. 4.1.4 п. 4.1 Розділу IV). Виділяють "префібротичну" - ранню стадію ПМФ. Тому, у випадку відсутності ретикулінового фіброзу, гіперплазія мегакаріоцитів з їх атипією повинна поєднуватися зі збільшенням клітинності кісткового мозку та гіперплазією гранулоцитарного паростку, а також редукцією еритропоезу, що дозволяє диференціювати ПМФ, ЕТ та СП. Складнощі діагностування ПМФ у "префібротичній" стадії полягають у тому, що малі критерії його верифікації - лейкоеритробластоз, збільшення рівня ЛДГ, анемія та спленомегалія, у більшості випадків, не спостерігаються на ранній стадії патологічного процесу. А для встановлення діагнозу ПМФ потрібно, щоб усі три великі критерії, а також два з трьох малих критерії були присутні.

Обов'язковим компонентом діагностики ПМФ є скринінг на наявність мутації V617F гена JAK2 (якісна методика). Доцільність кількісного визначення алельного навантаження JAK2 V617F мутацією для клінічного ведення хворих на ПМФ не доведена, окрім хворих після алоТСК. У JAK2 V617F-негативних пацієнтів із підозрою щодо ПМФ проводиться скринінг на наявність мутації MPLW515K/L, CALR.

Скринінг на наявність мутацій в інших генах (TET2, IDH1, IDH2, ASXL1, SH2B3, IKZF1, CBL, NRAS та ін.) непередбачений в рутинному діагностичному алгоритмі ПМФ, проте він може застосовуватися виключно в клінічно складному діагностичному випадку, коли ідентифікація клональних маркерів дозволить підтвердити ПМФ.

Незамінною складовою діагностики ПМФ є виключення інших мієлопроліферативних неоплазій. Виключення присутності транскрипту BCR-ABL1 (або реципрокної транслокації t(9;22)(q34;q11)) проводиться у випадку атипової для ПМФ морфогістологічної картини трепанобіоптату або якщо в пацієнта відсутня мутація в гені JAK2 або MPL. Хромосомні транслокації в генах PDGFRA і PDGFRB повинні бути виключені за умови значної еозинофілії ( більше або дорівнює 1,5 x 10-9/л еозинофілів у периферичній крові тривалістю 6 місяців та більше).

За умови низького рівня феритину в пацієнта з підозрою щодо ПМФ, потрібно підтвердити відсутність відповіді на замісну терапію препаратами заліза, тобто недосягнення рівня гемоглобіну, який відповідає значенню необхідному для верифікації СП. У випадку відсутності клональних молекулярних маркерів ПМФ, необхідно виключити наявність інших патологічних процесів, що спроможні спричинити виникнення вторинного МФ (інфекційні, аутоімунні захворювання, інші хронічні запальні процеси, волосатоклітинна лейкемія або інші лімфопроліферативні неоплазії, мієлокарциноз, токсичні мієлопатії) (див. пп. 4.1.5 п. 4.1 Розділу IV), а також ознак дизеритропоезу та дизгранулоцитопоезу.

Під час первинної клінічної оцінки хворого, окрім фази ПМФ, повинна бути визначена група ризику пацієнта за шкалою IPSS, що дозволить прогнозувати перебіг захворювання та обрати адекватну стратегію ведення пацієнта. Шкали DIPSS або DIPSS-Plus також можуть використовуватися для предикції перебігу ПМФ як на момент верифікації діагнозу, так і під час подальшого моніторингу пацієнта та корекції тактики ведення (див. пп. 4.1.6 п. 4.1 Розділу IV). Прогностична система DIPSS-Plus, на відміну від IPSS, має більшу дискримінаційну здатність щодо визначення медіани виживаності хворих на ПМФ.

Таким чином, під час клінічного обстеження, окрім зазначення віку, наявності конституціональних симптомів, кількості гемоглобіну, лейкоцитів, бластів в периферичній крові, тромбоцитів, трансфузійного статусу пацієнта, бажаним є визначення його каріотипу.

Отже, цитогенетичне дослідження за допомогою диференційного забарвлення хромосом (ДЗХ) метафаз клітин кісткового мозку з наступною оцінкою каріотипу пацієнта є бажаним діагностичним заходом. Несприятливий щодо виживаності каріотип при ПМФ включає в себе: +8, -7/7q-, -5/5q-, i17q, 12p-, 11q23, inv(3).

Шкали IPSS, DIPSS, DIPSS-Plus не були валідовані для прогнозування виживаності при пост-СП МФ та пост-ЕТ МФ, проте, їх використання за цих станів також є доцільним.

Рекомендовано проведення типування потенційних кандидатів для проведення алоТСК за системою HLA та їх сиблінгів, а за умови відсутності останніх або їх несумісності - пошук HLA-сумісного неспорідненого донора.

За умови верифікації ПМФ у бластній фазі (БФ), що є синонімом ГМЛ, обов'язковими, окрім вище наведених методів дослідження, є застосування лабораторних та інструментальних досліджень, що проводяться з метою діагностики та ведення гострих лейкозів.

Тест на вагітність необхідний для уникнення тератогенного впливу спеціального лікування на плід, якщо пацієнтка з ПМФ є особою фертильного віку.

Необхідні дії лікаря

Обов'язкові

1.1. Збір анамнестичних даних та первинний збір скарг за шкалою "Мієлопроліферативні неоплазми - загальна шкала симптомів" (MPN-SAF TSS) (див. пп. 4.1.7 п. 4.1 Розділу IV).

1.2. Фізикальне обстеження, спрямоване на визначення розмірів печінки та селезінки, лімфатичних вузлів, наявності вогнищ екстрамедулярного ураження мієлопроліферативним неопластичним процесом.

1.3. Для жінок фертильного віку - тест на вагітність, при позитивному результаті обговорити можливості подальшого зберігання вагітності.

1.4. Оцінка загального стану пацієнта за допомогою шкали Карновського або ECOG (див. пп. 4.1.8 п. 4.1 Розділу IV).

1.5. Верифікація діагнозу:

1.5.1. Морфологічне дослідження зразків периферичної крові з підрахунком лейкоцитів, диференційованим визначенням їх кількості, та тромбоцитів; визначення в загальному аналізі крові рівня гемоглобіну та кількості еритроцитів, а також ШОЕ.

1.5.2. Трепанобіопсія кісткового мозку з подальшим гістоморфологічним дослідженням отриманого матеріалу. Якщо матеріал неналежної якості - повторне (до 2-х разів) отримання трепанобіоптату кісткового мозку.

1.5.3. Ідентифікація мутації V617F гена JAK2 методом полімеразної ланцюгової реакції (ПЛР) у зразках периферичної крові (або у зразках кісткового мозку).

Бажані

1) Каріотипування за допомогою ДЗХ метафаз (аналіз принаймні 20 метафаз) клітин кісткового мозку.

У пацієнтів з атиповою для ПМФ гістоморфологічною картиною трепанобіоптату та/або з відсутністю мутації у гені JAK2 та MPL:

2) Ідентифікація BCR-ABL1 транскрипта методом ПЛР зі зворотною транскрипцією (якісне визначення) у зразках периферичної крові (можливо використовувати зразки кісткового мозку).

У пацієнтів із клінічно значущою еозинофілією ( більше або дорівнює 1,5 x 10-9/л еозинофілів у периферичній крові тривалістю 6 місяців і більше):

3) Флуоресцентна гібридизація in situ інтерфазних ядер (аналіз принаймні 200-х ядер) клітин крові проводиться в разі JAK2, MPL та CALR негативності пацієнтів зі значною еозинофілією ( більше або дорівнює 1,5 x 10-9/л еозинофілів у периферичній крові тривалістю 6 місяців і більше) для визначення варіантних транслокацій в генах PDGFRA та PDGFRB.

1.6. Із метою уточнення стадії злоякісного новоутворення та обґрунтування плану лікування пацієнта та визначення тактики ведення (визначення кандидатів до алоТСК):

Обов'язкові

1.6.1. Фізикальне обстеження, спрямоване на визначення розмірів печінки та селезінки, лімфатичних вузлів, наявності вогнищ екстрамедулярного ураження мієлопроліферативним неопластичним процесом, ознак портальної гіпертензії та вторинної легеневої недостатності.

1.6.2. Лабораторні дослідження:

а) Морфологічне дослідження зразків периферичної крові з підрахунком лейкоцитів та диференційованим визначенням їх кількості, кількості тромбоцитів, визначенням рівню гемоглобіну, кількості еритроцитів, ретикулоцитів та ШОЕ.

б) Біохімічний аналіз крові (ЛДГ, загальний білок, креатинін, сечова кислота, АлАТ, АсАТ, g-ГТ, глюкоза, лужна фосфатаза, натрій, кальцій, калій).

в) Рівень сироваткового еритропоетину (за умови призначення еритропоетину).

г) Рівень сироваткового заліза, феритину, сатурації трансферина залізом (кандидатам для проведення алоТСК).

д) Коагулограма.

е) Обстеження на сифіліс, ВІЛ (за згодою).

ж) Обстеження на гепатит B, C, при позитивних результатах - кількісна ПЛР і консультація інфекціоніста.

з) Загальний аналіз сечі.

1.6.3. Інструментальні дослідження:

а) Ультразвукове дослідження черевної порожнини та заочеревенного простору, малого тазу - за показаннями.

в) Електрокардіографія.

1.6.4. Для визначення групи ризику пацієнтів використовують шкалу IPSS - на момент верифікації діагнозу, DIPSS або, за можливістю, DIPSS-Plus - у будь-якій часовій точці захворювання (див. пп. 4.1.6 п. 4.1 Розділу IV).

Бажані

1) КТ або МРТ органів черевної порожнини з обов'язковим визначенням розмірів селезінки та печінки за умови наявності "відповіді селезінки" на попередньо призначену терапію, яку визначено під час фізикального дослідження, та наявності критеріїв для встановлення повної або часткової відповіді.

2) Кількісна ПЛР у реальному часі для визначення рівня алельного навантаження мутацією JAK2 V617F кожні 6 місяців проводиться виключно пацієнтам, яким була проведена алоТСК.

1.7. За підозри трансформації ПМФ в гострий мієлоїдний лейкоз (БФ ПМФ) додатково до вищенаведених досліджень проводиться:

Обов'язкові

1.7.1. Аспірація кісткового мозку з морфологічним дослідженням матеріалу.

1.7.2. Диференційне забарвлення хромосом метафаз (з аналізом принаймні 20 метафаз) клітин кісткового мозку.

1.7.3. Флуоресцентна гібридизація in situ інтерфазних ядер (з аналізом принаймні 200 ядер) кісткового мозку з пробами на діагностично значущі транслокації, які характерні для гострого мієлоїдного лейкозу, перелік яких зазначено в уніфікованих клінічних протоколах первинної, вторинної (спеціалізованої), третинної (високоспеціалізованої) медичної допомоги гострого мієлоїдного лейкозу.

1.7.4. Імунофенотипування та цитохімічне дослідження клітин кісткового мозку.

1.7.5. УЗД органів черевної порожнини, заочеревинного простору та малого тазу, за умови підозри наявності екстрамедуляних вогнищ або/та за показаннями; КТ або КТ із внутрішньовенним введенням контрасту шиї, органів грудної, черевної порожнини, заочеревинного простору та малого тазу, за умови підозри наявності екстрамедуляних вогнищ або/та за показаннями.

1.7.6. Хірургічна біопсія, за умови наявності екстрамедулярного вогнища гемопоезу (окрім печінки та селезінки), з цитологічним/гістологічним дослідженням матеріалу, мазків-відбитків для проведення диференційної діагностики. Перелік оперативних втручань, що застосовуються для діагностики: ексцизійна біопсія ураженого периферичного лімфатичного вузла або органа; діагностична торако-/лапаротомія з біопсією, або трепанобіопсія вогнища ураження, або торако-, медіастіно-, лапароскопія з прицільною біопсією.

1.7.7. Любмальна пункція проводиться пацієнтам із ГМЛ (БФ ПМФ) обов'язково у випадку наявності неврологічної симптоматики, та/або лейкоцитозу понад 100 тис./мкл.

1.7.8. Ехокардіографія з визначенням систолічної функції серця.

Бажані

1) Типування потенційних кандидатів на проведення алоТСК за системою HLA та їх сиблінгів, за умови відсутності останніх або їх несумісності - пошук HLA-сумісного неродинного донора.

До потенційних кандидатів проведення індукційної терапії з послідуючою консолідацією алоТСК відносяться хворі на ПМФ віком до 65-ти років групи високого та проміжного 2 ризику за шкалою IPSS або DIPSS, або DIPSS-Plus.

2) У JAK2V617F-негативних пацієнтів проведення скринінгу зразків периферичної крові (можливо використовувати зразки кісткового мозку) на наявність мутації W515K/L гена MPL та CALR методом якісної ПЛР або секвенування ДНК.

Положення протоколу

На спеціалізовану медичну допомогу пацієнт з підозрою на ПМФ, пост-СП МФ та пост-ЕТ МФ скеровується лікарем загальної практики - сімейним лікарем/дільничним терапевтом, гематологом, іншим лікарем-спеціалістом.

Обґрунтування

Запідозрений діагноз ПМФ потребує проведення інвазивних діагностичних процедур, спеціального лікування за відсутності протипоказань та оцінки відповіді на специфічну терапію.

Необхідні дії лікаря

Ознайомити пацієнта з переліком можливих втручань, очікуваними ризиками та отримати перед госпіталізацією до стаціонару Інформовану добровільну згоду пацієнта на проведення діагностики, лікування та на проведення операції та знеболення ( форма № 003-6/о), погодити Інформовану добровільну згоду пацієнта на обробку персональних даних (Вкладний листок до облікової форми № 003/о).

Положення протоколу

Спеціальне лікування ПМФ полягає в застосуванні цитостатичних препаратів, еритропоетинів, JAK2-інгібіторів, кортикостероїдів, хірургічних (спленектомія) і променевих методів терапії (опромінення селезінки та ін. вогнищ ЕМГ), алоТСК у різних комбінаціях, залежно від стану пацієнта, групи ризику, до якої він належить, симптомів та синдромів, що є провідними в нього, фази мієлопроліферативного неопластичного процесу, а також певних властивостей клону. АлоТСК на сьогодні залишається єдиним методом, який потенційно спроможний вилікувати ПМФ.

Обґрунтування

Основною метою терапії хворих на ПМФ є пролонгація їх життя та поліпшення його якості, а також, за можливості, виліковування, що на сьогодні здійснюється виключно проведенням алоТСК. У випадку неможливості збільшення виживаності та виліковування пацієнтів, обирається симптом-орієнтований підхід щодо їх ведення та покращується якість життя хворих.

Індукційна терапія з наступною консолідацією алоТСК є обґрунтованим лікувальним підходом щодо хворих (віком до 65-ти років), які належать до групи високого та проміжного 2 ризику за шкалою IPSS або DIPSS, або DIPSS-Plus.

Вибір медикаментозної терапії ґрунтується на клінічній картині, яка визначається у хворих на ПМФ, та спрямований на корекцію патологічних симптомів.

Ініціація терапії анемії є раціональною за рівня гемоглобіну менше 100 г/л. Корекція анемії здійснюється за допомогою кортикостероїдів та еритропоезстимулюючіих агентів (еритропоетинів). Трансфузії еритроцитарної маси доцільні для симптоматичних щодо анемічного синдрому хворих на ПМФ. На поточний час не підтверджена доцільність проведення хелатування у хворих на ПМФ.

Нещодавно отримані дані щодо користі пегильованого інтерферону альфа-2a у лікуванні анемії. Найкраща його ефективність проявляється в тому разі, якщо наявна незначна спленомегалія (менше ніж на 6 см нижче реберної дуги), тромбоцитемія, не виражена потреба в трансфузії еритроцитів та рання стадія фіброзу.

Препаратом вибору для лікування симптоматичної спленомегалії є гідроксикарбамід, що також використовується у випадках тромбоцитозу та/або лейкоцитозу.

Терапія JAK2-інгібіторами, а саме руксолітинібом, є доцільною при спленомегалії та наявності симптомів, що пов'язані з нею, у хворих, які відносяться до групи високого та проміжного ризику 2 за шкалою IPSS або DIPSS, або DIPSS-Plus. У пацієнтів, які резистентні до гідроксикарбаміду, проте не є кандидатами для лікування JAK2-інгібіторами, альтернативними препаратами терапії симптоматичної спленомегалії з лейкоцитозом та/або тромбоцитозом є кладрибін, мелфалан та бусульфан. Зауважимо, що терапія погано переноситься та має низьку ефективність, тому не рекомендована у хворих на ПМФ зі спленомегалією.

Спленектомія показана хворим на ПМФ зі симптоматичною портальною гіпертензією (кровотечі з розширених вен стравоходу, асцит), медикаментозно-резистентною симптоматичною спленомегалією або, якщо вона асоціюється з кахексією, або із залежністю від трансфузій еритроцитарною масою.

Променева терапія полегшує біль у кістках та симптоми, які пов'язані з механічним дискомфортом від гепатоспленомегалії, проте, вона відзначається короткочасною терапевтичною відповіддю (середня тривалість, від 3 до 6 місяців). Тому, опромінення селезінки, в якості терапевтичної опції симптоматичної спленомегалії, обмежується хворими, які резистентні до медикаментозної терапії та не є кандидатами для проведення спленектомії та мають достатню кількість тромбоцитів >50 x 10-9/л. Оптимальна доза і графік опромінювання не визначались, проте, слід проявляти обережність у пацієнтів з цитопенією та/або пацієнтів, яким проводилось активне попереднє лікування. У цих випадках рекомендується починати з низької дози ( менше або дорівнює 50 сГр) один раз на тиждень, із проведенням аналізу крові двічі на тиждень, оскільки індивідуальна чутливість є змінною і не може бути передбачена.

Ще одним показом для застосування низьких доз (0,1 - 0,5 Гр в 5 - 10 фракціях) променевої терапії при ПМФ є ЕМГ та кістково-больовий синдром.

Конституційні симптоми є ключовими індикаторами для ініціації терапії ПМФ та зазвичай їх інтенсивність зменшується на терапії, що спрямована на лікування симптоматичної спленомегалії. Пацієнти з інтенсивними проявами конституційних симптомів зазвичай належать до групи високого та проміжного 2 ризику за шкалою IPSS або DIPSS, або DIPSS-Plus, тому їм рекомендовано призначення JAK2 інгібіторів - руксолітинібу.

Гідроксикарбамід є першим препаратом вибору з метою контролю гіпермієлопроліферативної маніфестації ПМФ. Анагрелід має застосовуватись з обережністю в пацієнтів із діагностованим ПМФ. Застосування ІНФ, в якості мієлосупресивної терапії є доцільним виключно у хворих на ПМФ віком понад 60 років у ранній стадії захворювання за відсутності вираженого ретикулінового фіброзу (префібротична стадія ПМФ). При застосуванні пегильованого ІНФ, рекомендованим засобом є пегильований ІНФ альфа-2a.

Хворим, яким верифіковано БФ (ГМЛ), якщо вони є підходящими кандидатами для алоТСК, рекомендовано пошук донора стовбурових клітин, проведення високодозової індукційної терапії з послідуючою негайною консолідацією алоТСК.

Протоколи терапії ГМЛ можуть бути використані для повернення БФ в хронічну, проте рівень відповіді на них при ПМФ набагато нижчий, ніж при ГМЛ, яка виникла вперше.

Отже, вибір ведення пацієнтів із ПМФ визначається його загальним станом, віком, симптомами та синдромами, що спостерігаються в нього, групою ризику, до якої відноситься хворий згідно з шкалою IPSS або DIPSS, або DIPSS-Plus, фазою мієлопроліферативного неопластичного процесу, а також додатковими даними - генетичними характеристиками клону.

Необхідні дії лікаря

3.1. Призначення спеціального лікування та обстеження в процесі лікування.

3.2. Виявлення побічних ефектів спеціального протипухлинного лікування, симптоматичного лікування, лікування супутньої патології згідно з відповідними медико-технологічними документами.

3.3. Моніторинг ефективності терапії за допомогою визначення рівня гематологічної, клінічної, а також гістоморфологічної, цитогенетичної та молекулярної відповіді (остання оцінюється виключно у пацієнтів, яким проведено алоТСК):

Обов'язкові

а) Оцінка інтенсивності симптомів за формою "Мієлопроліферативні неоплазми - загальна шкала симптомів" (MPN-SAF TSS) (див. пп. 4.1.7 п. 4.1 Розділу IV) за клінічною потребою (під час кожної госпіталізації).

б) Проведення розгорнутого загального аналізу крові один раз на 15 днів до досягнення значень показників периферичної крові, які відповідають таким, які є критерієм повної ремісії, у подальшому кожні 3 місяці.

Бажані

в) Проведення трепанобіопсії рекомендовано у випадку наявності усіх нижченаведених критеріїв:

- відсутність симптомів, які зазначені у формі MPN-SAF TSS;

- відсутність негепатолієнального ЕМГ;

- за результатами фізикального обстеження нормальний розмір печінки, селезінка не пальпується;

- показники периферичної крові відповідають таким, які зазначені для встановлення повної або часткової ремісії;

- відсутність залежності від трансфузій.

г) Проведення КТ або МРТ органів черевної порожнини з обов'язковим визначенням розмірів селезінки та печінки за умови "відповіді селезінки" на терапію, яку визначено під час фізикального дослідження, та наявності критеріїв для встановлення повної або часткової відповіді.

д) Диференційне забарвлення хромосом метафаз клітини кісткового мозку (з аналізом принаймні 20-ти метафаз) може виконуватися за умови прогресування, або рецидиву ПМФ.

е) Кількісна ПЛР в реальному часі для визначення рівня алельного навантаження мутацією JAK2 V617 кожні 6 місяців виключно у JAK2 V617-позитивних хворих, яким проведено алоТСК.

3.4. Типування хворих за системою HLA та їх сиблінгів, за умови відсутності останніх або несумісності пошуку HLA-сумісного неспорідненого донора, якщо є показання для проведення алоТСК та за умови, що типування не проводилось раніше.

Перелік критеріїв для віднесення пацієнта до кандидатів для проведення алоТСК (див. пп. 1.6 п. 3.3 Розділу III).

Положення протоколу

При виписуванні пацієнту надається виписка з медичної карти стаціонарного хворого встановленої форми, яка містить інформацію про отримане лікування, особливості перебігу захворювання, рекомендації щодо подальшого лікування та спостереження.

Обґрунтування

Виписка пацієнта планується відповідно до критеріїв:

1. Завершення запланованого об'єму терапії;

2. Відсутність ускладнень терапії, що потребують лікування в стаціонарі;

3. Неможливість продовження спеціальної терапії у зв'язку з розвитком протипоказань.

Необхідні дії лікаря

Обов'язкові

4.1. Оформити Виписку із медичної карти амбулаторного (стаціонарного) хворого ( форма № 027/о).

4.2. Надати пацієнтам, які отримують терапію JAK2 інгібіторами (руксолітинібом), цитостатиками, еритропоетинами, глюкокортикоїдами та ін. препаратами, перенесли спленектомію, променеву терапії вогнищ ЕМГ, індукційну терапію з послідуючою консолідацією алоТСК, інформацію про можливі безпосередні і віддалені побічні ефекти лікування (див. Додаток 1), необхідність оцінки відповіді, яку здійснюють за допомогою загально-клінічного, гематологічного, та гістоморфологічного, цитогенетичного, молекулярно-генетичного дослідження, а також періодичне проведення інших досліджень відповідно до плану диспансеризації.

4.3. Надати рекомендації щодо способу життя, режиму харчування та фізичних навантажень.

Положення протоколу

У зв'язку з високою небезпекою прогресії клонального мієлопроліферативного неопластичного процесу, а саме розвитку БФ (ГМЛ), та іншої пухлин пацієнти з ПМФ, пост-СП МФ та пост-ЕТ МФ підлягають диспансеризації на у лікаря-гематолога, або за місцем реєстрації.

Обґрунтування

Пацієнти з ПМФ, пост-СП МФ та пост-ЕТ МФ підлягають диспансерному спостереженню довічно. Обстеження відповідно плану диспансеризації сприяє ранньому виявленню прогресії клонального мієлопроліферативного неопластичного процесу, а саме розвитку БФ (ГМЛ) та/або іншої пухлин.

Необхідні дії лікаря

Обов'язкові

Забезпечити ведення Амбулаторної карти хворого ( форма 027/о) та відображення в ній заходів із диспансеризації.

План диспансеризації

Обстеження, які виконуються до появи ознак прогресії захворювання.

Обов'язкові

1.1. Опитування, в т.ч. спрямоване на оцінку інтенсивності симптомів за формою "Мієлопроліферативні неоплазми - загальна шкала симптомів" (MPN-SAF TSS) та фізикальне обстеження, спрямоване на виявлення розмірів печінки, селезінки збільшених периферичних лімфатичних вузлів, виявлення вогнищ ЕМГ.

1.2. Проведення розгорнутого загального аналізу крові один раз на 15 днів до досягнення значень показників периферичної крові, які відповідають таким, які є критерієм повної ремісії, у подальшому кожні 3 місяці;

1.3. Лабораторні дослідження біохімічних показників кожні 3 місяці (лактатдегідрогеназа, загальний білок, креатинін, сечова кислота, білірубін, АлАТ, АсАТ, рівень глюкози, лужна фосфатаза, калію, кальцію, натрію);

1.4. Один раз на 6 місяців:

1.4.1. УЗД черевної порожнини та заочеревенного простору, малого тазу - за показаннями;

1.4.2. Електрокардіографія/Ехокардіографія;

1.4.3. Рентгенографія органів грудної клітки в 2-х проекціях.

Бажані

1.5. Проведення трепанобіопсії у випадку наявності усіх нижченаведених критеріїв:

- відсутність симптомів, які зазначені у формі MPN-SAF TSS;

- відсутність негепатолієнального ЕМГ;

- за результатами фізикального обстеження нормальний розмір печінки, селезінка не пальпується;

- показники периферичної крові відповідають таким, які зазначені для встановлення повної або часткової ремісії;

- відсутність залежності від трансфузій.

1.6. Проведення комп'ютерної томографії або магнітнорезонансної томографії органів черевної порожнини з обов'язковим визначенням розмірів селезінки та печінки за умови "відповіді селезінки" на терапію, яку визначено під час фізикального дослідження, та наявності критеріїв для встановлення повної або часткової відповіді.

1.7. Диференційне забарвлення хромосом метафаз клітини кісткового мозку (з аналізом принаймні 20 метафаз) повинно виконуватися кожні 6 місяців у пацієнтів, у яких на момент верифікації визначені цитогенетичні аномалії або за умови прогресування, або рецидиву ПМФ. Як тільки досягається повна цитогенетична відповідь, може бути використаний метод FISH на клітинах крові для підтвердження відповіді на терапію.

1.8. Кількісна ПЛР в реальному часі для визначення рівня алельного навантаження мутацією JAK2 V617 кожні 6 місяців виключно у JAK2 V617-позитивних хворих, яким проведено алоТСК.

1.9. При підозрі на прогресію захворювання, появу іншої пухлини - див. пп. 2 п. 3.3 Розділу III.

Пацієнт перебуває на диспансерному обліку пожиттєво.

4.1. Діагностика

4.1.1. Симптоми, з якими необхідно направити пацієнта до лікаря-гематолога

СИМПТОМИ ІНТОКСИКАЦІЇ (B-симптоми, конституціональні симптоми):

Нічне профузне спітніння протягом 1-го місяця без ознак інфекції;

Температура тіла вище 37,5° C не менш 2-х тижнів без ознак інфекції або біль у кістках;

Втрата ваги більше, ніж 10% маси тіла за останні 6 місяців;

Постійний абсолютний лейкоцитоз із змінами в лейкоцитарній формулі - збільшенням кількості незрілих гранулоцитів;

Лейкопенія;

Лейкоеритробластоз - поява в периферичній крові мієлобластів і еритробластів;

Тромбоцитоз або тромбоцитопенія;

Анемія;

Збільшення концентрації ЛДГ в сироватці крові;

Збільшення селезінки (від пограничної до значної, яка становить >5 см із під краю лівої реберної дуги);

Збільшення печінки.

4.1.2. Діагностичні критерії ПМФ* відповідно до рекомендацій ВООЗ 2008 року

4.1.3. Діагностичні критерії пост-СП МФ та пост-ЕТ МФ (International Working Group for Myeloproliferative Neoplasm Research and Treatment (IWG-MRT))

4.1.4. Стадіювання МФ відповідно до Європейського консенсусу щодо градуювання мієлофіброзу та до Класичної шкали стадіювання мієлофіброзу, доповненої Bauermeister (Bauermeister, 1971; Bain et al, 2001)

4.1.5. Список захворювань, з якими проводиться диференційна діагностика ПМФ

4.1.6. Розрахунок прогнозу перебігу ПМФ

4.1.7. Форма для оцінки симптомів мієлопроліферативних неоплазм - загальна шкала симптомів (MPN-SAF TSS)