Відповідно до абзацу сімнадцятого підпункту 7.1 підпункту 7 пункту 4 Положення про Міністерство охорони здоров'я України , затвердженого Указом Президента України від 13 квітня 2011 року № 467, та на виконання розділу 4 Концепції розвитку фармацевтичного сектору галузі охорони здоров'я України на 2011 - 2020 роки , затвердженої наказом Міністерства охорони здоров'я України від 13 вересня 2010 року № 769,

1. Затвердити стандарт "Настанова. Лікарські засоби. Фармацевтична розробка лікарських засобів для педіатричного застосування" , який рекомендовано до застосовування суб'єктами господарювання, що додається.

2. Контроль за виконанням цього наказу покласти на заступника Міністра Н. Лісневську.

Фармацевтична розробка лікарських засобів для педіатричного застосування - це дослідження з планування та створення готових лікарських засобів, метою якого є виробництво препаратів, які можна застосовувати для лікування саме дітей. При розробці педіатричних лікарських засобів необхідно враховувати, що їх застосування повинно бути легким, безпечним та ефективним, добре сприйматися пацієнтами. Розробка педіатричних лікарських засобів, особливо тих, що призначені для лікування немовлят, є досить складною задачею, зважаючи на обмеженість інформації про переносимість різних лікарських форм, дозу, смакову прийнятність тощо у дітей різних цільових вікових груп. Недостатність відповідної інформації та відсутність придатних для дітей лікарських форм може призводити до передозування та непередбачуваних побічних реакцій або недодозування, і відповідно, відсутності очікуваної ефективності лікування.

В Європейському Союзі (ЄС) введено спеціальне керівництво EMA/CHMP/QWP/805880/2012 Rev. 1 "Guideline on Pharmaceutical Development of Medicines for Paediatric Use" [1], де подано технічні підходи до планування та проведення досліджень з фармацевтичної розробки лікарських засобів для дітей у віковій категорії від народження до 18 років.

З огляду на вищевикладене, є необхідність введення в Україні настанови, яка містить рекомендації щодо проведення досліджень з фармацевтичної розробки педіатричних лікарських засобів. Такі рекомендації мають бути гармонізовані з положеннями відповідного керівництва ЄС.

Ця настанова розроблена на підставі керівництва, прийнятого в ЄС:

EMA/CHMP/QWP/805880/2012 Rev. 1 "Guideline on Pharmaceutical Development of Medicines for Paediatric Use" (Керівництво з фармацевтичної розробки медичних продуктів для педіатричного застосування (перша переглянута версія)) [1].

Організація, відповідальна за цю настанову, - Міністерство охорони здоров'я України.

Настанова містить положення, що відповідають чинному законодавству.

До цієї настанови було внесено окремі зміни, зумовлені правовими вимогами та прийнятими в Україні гармонізованими нормативними документами. Деякі редакційні зміни було долучено безпосередньо у пункти, яких вони стосуються; ці зміни позначено іншим шрифтом та літерою-N.

До настанови внесено такі редакційні зміни та додаткову інформацію:

- назву цієї настанови наведено відповідно до вимог ДСТУ 1.5-2003 "Національна стандартизація. Правила побудови, викладання, оформлення та вимоги до змісту нормативних документів" [2], а позначення - відповідно до вимог стандарту СТ МОЗУ 42-1.0:2005 "Фармацевтична продукція. Система стандартизації. Основні положення" [3];

- додатково введені такі структурні елементи настанови як "Передмова", "Національний вступ", "Сфера застосування", "Нормативні посилання", "Терміни та визначення понять", "Познаки та скорочення", а також національний додаток "Бібліографія", які оформлені відповідно до вимог ДСТУ 1.5-2003 "Національна стандартизація. Правила побудови, викладання, оформлення та вимоги до змісту нормативних документів" [2] та ДСТУ 1.7-2001 "Національна стандартизація. Правила і методи прийняття та застосування міжнародних і регіональних стандартів" [4]. "Зміст" цієї настанови подано з урахуванням додаткових структурних елементів;

- основні положення викладено у розділі "Рекомендації з фармацевтичної розробки", при цьому кожний структурний елемент та його номер у цій настанові відповідають таким у керівництві EMA/CHMP/QWP/805880/2012 Rev. 1 [1];

- розділ "Терміни і визначення понять" складено на основі розділу "Definitions" керівництва EMA/CHMP/QWP/805880/2012 Rev. 1 [1]. Цей розділ не позначено номером та викладено слідом за розділом "Нормативні посилання". Усі терміни у розділі "Терміни та визначення понять" наведено в алфавітному порядку, вони супроводжуються посиланням на нормативний документ, бібліографічний опис якого наведено у національному додатку "Бібліографія";

- у розділі "Нормативні посилання" додатково наведено бібліографічний опис нормативних документів, що згадуються у цій настанові;

- у національному додатку "Бібліографія" додатково наведено бібліографічний опис нормативних документів, посилання на які наведено у цій настанові;

- у розділі "Познаки та скорочення" додатково наведено позначення скорочень, що використовуються у цій настанові;

- у цій настанові слова "торгова ліцензія" ("marketing authorisations") замінено на "реєстраційне посвідчення"; "листок-вкладка" ("package leaflet") замінено на "інструкція для медичного застосування"; "ліцензування" ("authorisation") замінено на "реєстрація"; "заявник" ("applicant") замінено на "виробник";

- замість слів "Європейська Фармакопея" вказано "Європейська фармакопея або інша відповідна фармакопея, або Державна фармакопея України-N". Під словами "інша відповідна фармакопея" мається на увазі фармакопея держави ЄС або фармакопея іншої країни, гармонізована з Європейською фармакопеєю або Фармакопеєю США;

- по всьому тексту внесено редакційні зміни у посилання на структурні елементи цієї настанови, наприклад замість "(see section 3)" вказано "(див. розділ 3 цієї настанови)";

- Додаток до цієї настанови складено на основі рисунку 1 (Figure 1) керівництва EMA/CHMP/QWP/805880/2012 Rev. 1 [1]. Цей додаток подано слідом за розділом 12 цієї настанови;

- розділ 6.1 цієї настанови доповнено текстом та таблицею згідно з розділом 3 документа EMEA/CHMP/PEG/194810/2005 [10];

- додатково до посилань на керівництва ЄС зроблено посилання на відповідні гармонізовані документи, затверджені в Україні.

Ця настанова є рекомендаціями для планування та проведення досліджень з фармацевтичної розробки лікарських засобів для дітей.

Правовий статус цієї настанови відповідає правовому статусу відповідного керівництва в ЄС та інших регіонах ICH, з яким гармонізовано розроблену настанову. Цю настанову слід розглядати як технічний документ для надання рекомендацій заявникам та власникам реєстраційних посвідчень, компетентним уповноваженим органам та/або іншим зацікавленим особам щодо найкращого та найбільш прийнятного способу виконання положень, визначених фармацевтичним законодавством України. Це наукове керівництво пов'язане зі специфічними питаннями щодо фармацевтичної розробки педіатричних лікарських засобів. Положення цієї настанови відображують гармонізований (у рамках ЄС та ICH) підхід; вони базуються на останніх наукових досягненнях у цій галузі знань.

У рамках чинного фармацевтичного законодавства ця настанова не має сили нормативно-правового акта, її положення є рекомендаціями. Цю настанову слід розглядати як гармонізовану позицію європейського фармацевтичного сектору; дотримання її положень зацікавленими сторонами (такими як заявники, власники реєстраційних посвідчень, розробники та виробники лікарських препаратів, експертні та регуляторні органи) полегшить оцінку реєстраційних досьє, а також підвищить якість та безпеку педіатричних лікарських засобів в Україні. Однак можуть бути застосовані альтернативні підходи за умови їх відповідного наукового обґрунтування.

Такий підхід до правового статусу більшості наукових керівництв викладений у документі Європейського агентства з лікарських засобів (EMA) Doc. Ref. EMEA/P/24143/2004 "Procedure for European Union guidelines and related documents within the pharmaceutical legislative framework, 2005" (Процедура щодо керівництв та супутніх документів Європейського Союзу в рамках фармацевтичного законодавства, 2005) [5]. Вказаний підхід відповідає позиції ВТО відносно застосування стандартів.

Ця настанова визначає положення (рекомендації) щодо фармацевтичної розробки педіатричних лікарських засобів.

Ця настанова застосовна до педіатричних лікарських засобів, що розробляються, реєструються та виробляються в Україні для медичного застосування в Україні та з метою експорту, або що імпортуються в Україну.

Ця настанова поширюється на планування та проведення досліджень на етапах фармацевтичної розробки педіатричних лікарських засобів, складання реєстраційних досьє та реєстрації, а також на виробництво, його аудит та інспектування.

Ця настанова рекомендується для суб'єктів господарювання (далі - організацій), які займаються розробкою, поданням заявок на реєстрацію та/або виробництвом педіатричних лікарських засобів на території України, незалежно від відомчого підпорядкування та форми власності, для відповідних заявників та підприємств-виробників, продукція яких реєструється та імпортується в Україну, для науково-експертних організацій та регуляторних органів, а також експертів, аудиторів та інспекторів, що проводять експертизу при реєстрації (перереєстрації) педіатричних лікарських засобів, аудит та інспектування виробництва.

У цій настанові є посилання на такі нормативні документи:

Державна Фармакопея України. Перше видання. 2001 р.

Державна Фармакопея України. Перше видання. Доповнення 1. 2004 р.

Державна Фармакопея України. Перше видання. Доповнення 2. 2008 р.

Державна Фармакопея України. Перше видання. Доповнення 3. 2009 р.

Державна Фармакопея України. Перше видання. Доповнення 4. 2011 р.

Наказ МОЗ України від 26.08.2005 № 426 "Про затвердження Порядку проведення експертизи реєстраційних матеріалів на лікарські засоби, що подаються на державну реєстрацію (перереєстрацію), а також експертизи матеріалів про внесення змін до реєстраційних матеріалів протягом дії реєстраційного посвідчення" (у редакції наказу МОЗ України від 04.01.2013 № 3), зареєстрований у Міністерстві юстиції України 19 вересня 2005 року за № 1069/11349.

Regulation EC No 1901/2006 of the European Parliament and of the Council, amending regulation EEC No 1768/92, Directive 2001/20/EC, Directive 2001/83/EC and Regulation EC No 726/2004 (Регламент ЄС № 1901/2006 Європейського Парламенту та Ради, що доповнює Регламент ЄЄС № 1768/92, Директиву 2001/20/ЄС, Директиву 2001/83/ЄС та Регламент ЄС № 726/2004).

Directive 2001/83/EC of the European Parliament and of the Council, of 6 November 2001 on the Community code relating to medicinal products for human use // Official Journal of the European Communities. - L 311, 28.11.2001. - P. 67 - 128 (Директива 2001/83/ЄС Європейського Парламенту та Ради від 6 листопада 2001 року про кодекс Співтовариства відносно лікарських препаратів, призначених для застосування людям // Official Journal of the European Communities. - L 311, 28.11.2001. - p. 67 - 128).

Commission Directive 2003/63/EC of 25 June 2003 amending Directive 2001/83/EC of the European Parliament and of the Council on the Community code relating to medicinal products for human use. Annex I: Analytical, Pharmacotoxilogical and Clinical Standards and Protocols in Respect of the Testing of Medicinal Products. - Official Journal of the European Union. - № L 159 of 27.6.2003 (Директива Комісії 2003/63/ЄС від 25 червня 2003 року, що доповнює Директиву 2001/83/ЄС Європейського Парламенту та Ради від 6 листопада 2001 року про кодекс Співтовариства відносно лікарських препаратів, призначених для застосування людям. Додаток I: Аналітичні, фармако-токсикологічні та клінічні стандарти і протоколи щодо досліджень лікарських засобів. - Official Journal of the European Union. - № L 159 of 27.06.2003).

ICH Q8 (R2) "Pharmaceutical Development" (Фармацевтична розробка).

Настанова СТ-Н МОЗУ 42-3.0:2011. - Лікарські засоби. Фармацевтична розробка (ICH Q8).

Настанова СТ-Н МОЗУ 42-3.1:2004. - Лікарські засоби. Фармацевтична розробка.

CPMP/QWP/155/96 "Note for Guidance on Development Pharmaceutics" (Керівні вказівки з фармацевтичної розробки).

The Rules Governing Medicinal Products in the European Union. Notice to Applicants. - V. 2C - Guideline on Summary of Product Characteristics (SmPC). - (Правила, що регулюють лікарські препарати в Європейському Союзі. - Том 2C. - Керівництво з Короткої характеристики лікарських засобів).

Нижче наведені терміни, вжиті у цій настанові, та визначення позначених ними понять. Терміни англійською мовою, що відповідають стандартизованим у цьому розділі термінам, наведені на підставі [1] (див. національний додаток "Бібліографія"). Визначення цих термінів можуть відрізнятися в інших нормативних документах або терміни можуть мати інші значення-N.

Педіатричний лікарський засіб, що відповідає віку(age-appropriate paediatric medicine)

Лікарський засіб з фармацевтичною композицією, призначеною для застосування в цільовій віковій групі.

Попередня композиція (так звана адаптована композиція) (preliminary formulation (as called enabling formulation))

Попередня композиція є відносно простою та легкою для приготування препарату з метою полегшення проведення доклінічних досліджень та/або ранніх клінічних стадій розробки, які в іншому випадку можуть бути відкладені до розробки кінцевого педіатричного лікарського засобу, що відповідає віку.

Педіатрична композиція(paediatric formulation)

Склад конкретної лікарської форми лікарського засобу для педіатричного застосування.

Педіатричний препарат(paediatric preparation)

Педіатрична композиція з конкретною силою дії (наприклад, таблетки по 5 мг, розчин для ін'єкцій по 5 мг/мл), а у випадку педіатричних композицій для одноразового застосування - вміст контейнеру (наприклад, розчин для ін'єкцій 5 мг/мл, 1 мл = 5 мг або 2 мл = 10 мг).

Педіатричний лікарський засіб(paediatric medicine / paediatric medicinal product)

Педіатричний препарат у своєму контейнері із закупорювальною системою та, у разі наявності, разом з будь-яким дозувальним пристроєм або пристроєм для введення, а також інструкцією для медичного застосування.

Фармацевтична розробка(pharmaceutical development)

У контексті цієї настанови фармацевтична розробка стосується усіх складових розділу 3.2.P. Модуля 3 ЗТД, інструкції для медичного застосування та короткої характеристики (розділ 6 цієї настанови). Вона визначається як процес перетворення активної фармацевтичної речовини у педіатричний лікарський засіб, який може бути введений дитиною самостійно або дорослим, включаючи усі відповідні фармацевтичні характеристики, як наприклад, контроль вихідних матеріалів, валідація аналітичних методів тощо.

Фармацевтичний дизайн лікарського засобу(pharmaceutical design of a medicinal product)

Склад, лікарська форма, шлях введення, частота дозування, упаковка, дозуючий пристрій та пристрій для введення, інструкція для медичного застосування лікарського засобу.

Мета цієї настанови полягає у тому, щоб полегшити розробку та доступність педіатричних лікарських засобів, які відповідають віку дитини. Ця мета повинна бути досягнута без необґрунтованого проведення клінічних випробувань у дітей та без затримки реєстрації лікарських засобів для інших вікових груп.

Важливим завданням розробки педіатричних лікарських засобів з урахуванням вікових особливостей дітей є забезпечення доступності дітей у цільовій віковій групі до лікарських засобів відповідної якості з позитивним співвідношенням користь-ризик, забезпечення належного дотримання пацієнтами призначення без створення зайвих труднощів для пацієнта та/або осіб, що здійснюють догляд за ними.

Ця настанова призначена для надання додаткових рекомендацій при плануванні та проведенні досліджень з фармацевтичної розробки лікарських засобів для дітей у віковій категорії від народження до 18 років. Цю настанову необхідно застосовувати разом з іншими відповідними чинними документами ЄС та ICH, а також законодавчими актами України у сфері обігу лікарських засобів-N (див. розділ 3 цієї настанови). У цій настанові враховано сучасний науковий та технічний стан виробництва та контролю педіатричних лікарських засобів.

26 січня 2007 року набув чинності "Педіатричний Технічний Регламент" (Технічний Регламент ЄС № 1901/2006). Ціль "Педіатричного Технічного Регламенту" - "сприяти розробці та доступності лікарських засобів для застосування у педіатричній популяції, щоб до цих лікарських засобів застосовувалися дослідження високої якості та був відповідний дозвіл на застосування у педіатричній популяції, а також з метою удосконалення наявної інформації про застосування лікарських засобів у різних педіатричних популяціях". На підставі вищенаведеного, очікується, що збільшиться кількість дозволених до застосування педіатричних лікарських засобів, а знання щодо параметрів якості, критичних для цих препаратів, будуть розширюватися.

Фізичні, метаболічні та психологічні процеси, властиві зростанню людини від народження до дорослого віку, показують, що дітей не можна розглядати ані як маленьких дорослих, ані як однорідну групу дітей. Як наслідок, результати клінічних випробувань за участю дорослих не обов'язково будуть екстрапольовані на дітей. Таким чином, для підтвердження безпеки та ефективності лікарського засобу в усіх цільових вікових групах, для яких він розробляється, у багатьох випадках може потребуватися проведення клінічних досліджень за участю дітей різного віку.

Крім того, у дітей застосування лікарських засобів спричиняє певні фармацевтичні проблеми, які не спостерігаються тією ж мірою у дорослих, та поява яких може залежати від віку. Наприклад, діти молодшого віку просто не здатні проковтнути таблетки традиційного розміру, новонародженим дітям можуть бути необхідні дуже малі об'єми лікарського засобу для парентерального введення, щоб уникнути об'ємного перевантаження тощо. Тому у дітей слід застосовувати лікарські засоби, фармацевтичний дизайн яких пристосований для застосування в цільовій віковій групі, тобто педіатричними лікарськими засобами, що відповідають віку.

Прийнятність та перевага різних лікарських форм розрізняється у дітей. Вік дитини, індивідуальний стан здоров'я, поведінка, інвалідність, оточення та культура на сьогодні вважаються найбільш імовірними факторами, які визначають прийнятність та надання переваги дитиною тій чи іншій лікарській формі. Однак первинну фармацевтичну розробку педіатричного лікарського засобу слід зосередити на мінімальній кількості прийнятних лікарських форм, які будуть відповідати потребам більшості дітей у цільовій віковій групі. Отже, лікарські форми, які полегшать введення широкого діапазону доз та які прийнятні для дітей різного віку, задовольнятимуть цілий комплекс їх потреб.

Метою цієї настанови є надання рекомендацій щодо особливостей розробки педіатричних лікарських засобів, їх промислового виробництва та щодо необхідності розробляти лікарські засоби, які найбільш пристосовані для дітей, замість практикувати застосування дітям наявних препаратів у спосіб, відмінний від затвердженого, або застосування придатних для дітей лікарських форм, приготованих екстемпорально з лікарських засобів для дорослих.

Принципи, викладені у цій настанові, слід застосовувати при фармацевтичній розробці усіх педіатричних лікарських засобів, щодо яких подається заява на реєстрацію, на зміни, що потребують нової реєстрації, або при внесенні змін у реєстраційне досьє. У залежності від фази розробки принципи цієї настанови також доцільно застосовувати для плану педіатричного дослідження. Регуляторна політика щодо лікарських засобів має бути принципово спрямована на збереження здоров'я населення, а це може бути досягнуто шляхом усунення перешкод для вільного обігу безпечних лікарських засобів на території ЄС та України-N.

Оскільки клінічна та фармацевтична інформація накопичується з часом при розробці та протягом подальшого життєвого циклу лікарського засобу, фармацевтичний дизайн педіатричного препарату на ранній стадії клінічного випробування може відрізнятися від такого на кінцевих фазах досліджень. На ранній стадії розробки важливо зосередитися на придатності та безпеці запропонованої композиції/препарату. Якщо виробник не може запропонувати педіатричний лікарський засіб, слід розглянути, принаймні, вибір шляху введення, лікарської форми, необхідного дозування (гнучкість) та допоміжних речовин у композиції/препараті, включаючи смакову привабливість, а також пристрою для введення. Застосування попередніх (так званих адаптованих) педіатричних композицій/препаратів на ранніх фазах клінічного випробування може вважатися прийнятним у разі відповідного обґрунтування, проте це не звільняє виробника від вимоги розробити композицію/препарат, який буде вироблятися у промислових масштабах та контролюватися як це вимагає "Педіатричний Технічний Регламент". Таким чином, попередні композиції/препарати, що застосовуються відповідно до інструкцій з обробки зареєстрованих лікарських засобів, як правило, не будуть вважатися прийнятними для реєстрації, якщо тільки це належним чином не обґрунтовано та не підтверджено. Успішний перехід з попередньої композиції/препарату на комерційну (промислову) композицію/препарат слід, як правило, підтверджувати відповідними зведеними дослідженнями щодо різних композицій/препаратів, які використовувалися протягом розробки.

Оскільки з часом з'являються нові наукові дані, фармацевтичним виробникам слід переглядати придатність (практичність), якість, безпеку та ефективність зареєстрованих педіатричних лікарських засобів. Це відповідає положенням ст. 23 Директиви 2001/83/ЄС [6] та пункту 7 Порядку державної реєстрації (перереєстрації) лікарських засобів , затвердженого постановою Кабінету Міністрів України від 26.05.2005 № 376 [7], де зазначено, що виробники мають враховувати науково-технічний прогрес протягом усього життєвого циклу продукту та адаптувати або покращувати його на користь пацієнтів та задля підтримання позитивного співвідношення користь-ризик.

У цій настанові не описані загальні підходи до фармацевтичної розробки лікарських засобів. Ця настанова не містить вичерпну інформацію та передбачає існування інших складових, які мають суттєве значення для фармацевтичної розробки педіатричних лікарських засобів. Будь-які відмінності від викладеного у цій настанові будуть прийнятні за умови їх відповідного наукового обґрунтування. Не слід розглядати нижченаведене як єдино можливі рішення для фармацевтичної розробки педіатричних лікарських засобів.

Цю настанову слід застосовувати разом з Директивою 2001/83/ЄС, наказом МОЗ України від 26.08.2005 № 426-N, "Педіатричним Технічним Регламентом", Європейською фармакопеєю або іншою відповідною фармакопеєю, або Державною фармакопеєю України-N та іншими відповідними чинними документами ЄС та ICH, а також законодавством України у сфері обігу лікарських засобів-N.

Будь-який лікарський засіб призначений задовольняти потреби пацієнта та послідовно досягати цільового призначення. Для досягнення зазначених цілей при фармацевтичній розробці слід дотримуватися систематичного підходу відповідно до положень керівництва ICH Q8 та гармонізованих з ним настанов СТ-Н МОЗУ 42-3.1-2004, СТ-Н МОЗУ 42-3.0-2011-N. За необхідності цільовий профіль якості продукту слід встановлювати з урахуванням особливих потреб педіатричної популяції. На підставі цільового профілю продукту мають бути визначені критичні параметри його якості, композиція та параметри процесу, які можуть впливати на якість. Такий підхід допоможе визначити фармацевтичний дизайн педіатричного лікарського засобу.

Фармацевтичний дизайн лікарського засобу включає усі складові Модуля 3 Загального технічного документа (ЗТД), короткої характеристики (SmPC) та інструкції для медичного застосування, наприклад, склад препарату, вибір лікарської форми, вибір первинної та вторинної упаковки тощо.

Приймаючи рішення щодо прийнятності фармацевтичного дизайну педіатричного лікарського засобу, крім описаного у розділах 6 - 12 цієї настанови, також слід враховувати:

• мінімальний вік дітей у цільовій віковій групі, відповідну фізіологію розвитку та вікові характеристики дітей у цільовій віковій групі;

• стан, що підлягає лікуванню, стан, пов'язаний з особливостями дитини (наприклад, дитина з фізичними або психічними розладами, з обмеженням прийому рідини, з високою кількістю супутніх захворювань, з нездатністю ковтати внаслідок критичного захворювання);

• "критичність" дози (тобто крута крива "доза-відклик", вузьке терапевтичне вікно), режим дозування (тобто розрахунок дози, титрування дози, гнучкість дозування);

• вікова активність дітей у цільовій віковій групі (наприклад, у школі, дитячому садку);

• максимальна тривалість терапії та частота дозування;

• умови, у яких застосовується лікарський засіб (наприклад, в умовах стаціонару чи амбулаторно);

• характеристики дитини і особи, яка здійснює догляд за дитиною, та їх поведінка.

Фізико-хімічні характеристики певної діючої речовини бажано змінювати так, щоб під час використання у виробництві готового лікарського засобу діюча речовина ставала його активним інгредієнтом. Наприклад, у деяких випадках для виробництва рідкої лікарської форми може знадобитися речовина з покращеною розчинністю, тобто інша сіль або сіль замість основи. Крім того, покращити прийнятність лікарського засобу дитиною можна шляхом вибору менш розчинної форми активної речовини для подолання проблем з неприємним смаком, наприклад, основи замість солі. Також безпеку лікарських засобів для педіатричних пацієнтів можна посилити за рахунок уникнення використання певних солей, наприклад, мезилатів.

У ранній фазі фармацевтичної розробки рекомендується, щоб при виборі форми активної речовини (кислота/основа, сіль, поліморфна модифікація, сольват тощо) ураховувалися властивості, які впливають на розробку педіатричних лікарських засобів. Обрана форма активної речовини повинна дозволити розробку педіатричного лікарського засобу, що відповідає віку, для застосування у цільовій віковій групі. Форма активної речовини, вибрана для розробки педіатричної композиції, може відрізнятися від форм, які використовуються у лікарських засобах для дорослих.

6.1. Загальні питання

Обґрунтування вибору, а також переваги і недоліки певної педіатричної лікарської форми з конкретним шляхом введення слід обговорити для дітей в кожній цільовій віковій групі. Питання, які потребують обговорення, включають, принаймні, стан(-и), що потребують лікування, тривалість лікування, властивості активної речовини, необхідність певних допоміжних речовин у педіатричному препараті (та їх безпека), будь-які дозуючі пристрої та пристрої для введення, питання стабільності, вимоги до дозування, ризик помилок з дозуванням та такі питання, як простота введення та сприйняття пацієнтами.

Для однієї й тієї ж активної речовини можуть потребуватися різні шляхи введення та/або лікарські форми з метою забезпечення адекватного лікування дітей у цільовій віковій групі та, за необхідності, при різних станах здоров'я, розвитку хвороби або поведінкових характеристиках.

Смакову, кольорову привабливість лікарської форми педіатричного лікарського засобу слід ретельно співвідносити як з ризиком неадекватного прийняття пацієнтом, так і з випадковим застосуванням, та обговорити щодо всіх параметрів лікарського засобу, тобто лікарської форми, композиції, первинної та вторинної упаковок.

Одним з найважливіших питань при розробці педіатричних лікарських засобів є вибір найбільш підходящої лікарської форми, що відповідає віку. Було проведено невелику кількість досліджень щодо можливості застосування різних композицій педіатричним пацієнтам. Зокрема, існують перестороги щодо віку, від якого маленькі діти можуть безпечно проковтнути звичайні таблетки та капсули.

Для допомоги у вирішенні цього питання була розроблена матриця (див. таблицю 1), що поєднує різні вікові групи, шляхи введення та лікарські форми [10]. Ця матриця не є вичерпною доказовою розробкою, вона ґрунтується на результатах опитування лікарів-педіатрів, вчених фармацевтів та батьків. Матриця не має характеру рекомендацій стосовно розробки особливої лікарської форми для цільової вікової групи, проте відображає деякі загальні питання прийнятності різних лікарських форм. Класифікація лікарських форм надається окремо для основних шляхів введення. Різні шляхи введення та відповідні лікарські форми обговорюються у інших розділах цієї настанови. Матриця в основному містить традиційні лікарські форми. Інші лікарські форми, які можуть мати особливе значення для педіатричних пацієнтів, описані у інших розділах цієї настанови.

Матриця в основному вказує переважні шляхи введення та композиції залежно від віку дітей.

Таблиця 1. Шляхи введення / лікарські форми залежно від віку

Коди, що використовуються в Таблиці 1, означають таке:

1 - не застосовується

2 - застосовується, але є певні складності

3 - можливе застосування

4 - належна прийнятність

5 - найкраще застосування, якому слід надавати перевагу.

6.2. Пероральний шлях введення

Пероральне введення можна здійснювати за допомогою декількох типів лікарських форм. В цілому основний вибір потрібно зробити між застосуванням рідкої та твердої лікарських форм для перорального застосування. Переваги та недоліки будь-якої лікарської форми для перорального застосування / композиції, пов'язані з особливостями певної цільової вікової групи, слід враховувати при виборі певної лікарської форми/композиції.

Тверді однодозові лікарські форми для перорального застосування можуть забезпечити точне та легке дозування. Однак у випадках індивідуального підбору дози кількість дозувань лікарського засобу, необхідних для лікування пацієнтів у цільовій віковій групі, зростає. Альтернативні підходи, які можуть забезпечити гнучкість дозування для таблеток, включають нанесення ліній поділу, що дозволяють вводити частину дози, або маленьких таблеток, які містять тільки частину необхідної дози і які для отримання повної дози необхідно приймати по декілька одночасно (див. розділ 6.2.1 цієї настанови).

Порошки, гранули та рідини для перорального застосування зазвичай забезпечують більшу гнучкість у дозуванні, ніж однодозові тверді лікарські форми. Деякі однодозові тверді лікарські форми для перорального застосування, такі як дисперговані або шипучі, призначені для диспергування, суспендування або розчинення перед введенням. Як правило, не слід приймати частину рідини, приготованої з такої лікарської форми, для отримання дози, необхідної для цільової вікової групи. Проте такий підхід може бути виправданим у деяких випадках за умови, що процедура обробки належним чином підтверджена, включаючи, наприклад, простоту приготування рідкого препарату, гомогенність отриманої рідини та можливість відміряти певний об'єм. Багаторазові маніпуляції з лікарським засобом становлять підвищений ризик допущення помилок у дозуванні, тому таких маніпуляцій слід, по можливості, уникати.

Діти можуть не вміти або не бажати ковтати певну лікарську форму та/або педіатричний препарат навіть коли лікарська форма/композиція/препарат самі по собі вважаються такими, що в основному відповідають віку. Тому виробникам рекомендується вивчити можливість виведення на фармацевтичний ринок різних лікарських форм/композицій/препаратів (наприклад, рідини для перорального застосування та таблетки). Коли це неможливо, слід обговорити альтернативні підходи щодо застосування препарату (див. "Обробка твердих лікарських форм для полегшення введення" нижче та розділ 10 цієї настанови).

Введення через живильні трубки може потребуватися для дітей, які мають проблеми з ковтанням будь-якої лікарської форми/композиції/препарату (див. розділ 6.2.3 цієї настанови).

6.2.1. Тверді препарати для перорального застосування

Порошки та гранули

Порошки та гранули можна давати дітям від народження, за умови, що їх можна застосовувати у вигляді рідини. У твердій формі вони зазвичай вводяться разом з напівтвердою їжею. У такому вигляді їх застосування вважається прийнятним з моменту, коли дитина вже здатна вживати напівтверду їжу, що зазвичай відбувається у віці приблизно 6 місяців.

Ризик аспірації, задухи та, у відповідних випадках, розжовування (див. розділ 8 цієї настанови) порошків/гранул слід обговорити щодо цільової вікової групи, розміру, форми та кількості (об'єму) порошків/гранул, а також будь-яких специфічних характеристик активної речовини або композиції.

Введення порошків та гранул відбувається за допомогою дозатора, якщо тільки вони не упаковані у однодозові упаковки, такі як саше (див. розділ 11.3 цієї настанови).

Таблетки

Розмір та форма таблеток мають суттєве значення для здатності дитини проковтнути таблетку. Прийнятність розміру та форми таблеток для цільової вікової групи слід підтвердити та обґрунтувати шляхом відповідних досліджень або за допомогою клінічних даних, якщо застосовне (див. розділ 10 цієї настанови). Слід зазначити, що у літературі кількість наявних даних щодо впливу розміру, форми та кількості таблеток на прийнятність у різних вікових групах обмежена. При лікуванні хронічних захворювань прийнятність таблеток певного розміру та форми у дітей може бути поліпшена шляхом відповідної обробки. Прийнятність розміру та форми таблеток можна також покращити шляхом надання відповідних інструкцій щодо сумісного застосування з напівтвердою їжею. Для таблеток, не призначених для проковтування у цілому вигляді, наприклад, для диспергованих, жувальних, шипучих таблеток, питання щодо розміру та форми мають менше значення. Однак, питання привабливості можуть значно впливати на прийнятність цих типів таблеток.

Маленькі таблетки, що містять частину необхідної дози, можуть розглядатися як один із заходів для поліпшення прийнятності та/або гнучкості дозування. Ці маленькі таблетки спроектовані таким чином, щоб необхідна доза для дітей у різних цільових вікових групах отримувалася шляхом прийому однієї або декількох маленьких таблеток (інколи вони називаються "міні-таблетками"). Якщо для досягнення необхідної дози потрібно застосовувати одночасно декілька таблеток, прийнятність цієї кількості таблеток необхідно обговорити та обґрунтувати для відповідних цільових вікових груп.

Крім розміру та форми таблеток, необхідно додатково обґрунтувати придатність таблеток для дітей, пов'язану з різним станом здоров'я або розвитку захворювання, а також ризиками недостатнього дозування, задухи, аспірації та розжовування (див. розділ 8 цієї настанови). У коротку характеристику та інструкцію для медичного застосування лікарського засобу слід внести відповідні застереження щодо необхідності проковтувати таблетки у цілому вигляді без розжовування, тобто коли їх не можна жувати. Таблетки з негайним вивільненням зазвичай призначені для проковтування у цілому вигляді, якщо інше не вказано у короткій характеристиці та інструкції для медичного застосування, проте у багатьох випадках їх також можна розжовувати. Коли розжовування таблеток з негайним вивільненням прийнятне, необхідно обговорити потенційний вплив розжовування на таку характеристику продукту, як смакова привабливість.

Капсули

Зазвичай капсули призначені для прийому у цілому вигляді. За належного обґрунтування тверді капсули можливо також відкривати та приймати тільки їх вміст за умови, що була продемонстрована можливість розкриття капсули та вилучення її вмісту. Якщо тверду капсулу можна відкривати перед застосуванням, то її вміст має відповідати тим самим вимогам, що й порошки та гранули для перорального застосування, якщо необхідно. Придатність застосування капсул у цілому вигляді або після відкриття необхідно обговорити та обґрунтувати для усіх відповідних цільових вікових груп (див. "Обробка твердих лікарських форм для полегшення введення" цієї настанови).

Як і для таблеток, у літературі кількість наявної інформації щодо прийнятності капсул відповідного розміру у різних вікових групах обмежена. Коли капсули необхідно приймати у цілому вигляді, потрібно враховувати прийнятність розміру та форми капсули та будь-які супутні ризики, як описано для таблеток.

Дисперговані у ротовій порожнині та жувальні препарати

Дисперговані у ротовій порожнині та жувальні препарати включають тверді лікарські форми для перорального застосування, які не потрібно проковтувати у цілому вигляді та запивати рідиною. Дисперговані у ротовій порожнині таблетки можна приймати у інші способи, ніж заплановані, тобто можна диспергувати таблетки у рідині перед застосуванням або ковтати відразу, не диспергуючи їх у роті.

Якщо існує ризик, пов'язаний з безпосереднім ковтанням диспергованої у ротовій порожнині або жувальної таблетки та/або диспергована у ротовій порожнині композиція не повинна бути диспергована у інший спосіб перед застосуванням, це необхідно зазначити у короткій характеристиці та інструкції для медичного застосування.

Слід ретельно розглянути ризик задухи при вживанні диспергованої або жувальної таблетки, оскільки дитина може бути нездатною або не бажати застосовувати таблетки відповідно до вказаного способу.

Обробка твердих лікарських форм для полегшення введення

Коли тверді препарати для перорального застосування необхідно застосовувати дітям, слід враховувати, що деякі діти не вміють або не бажають приймати певну лікарську форму, хоча загалом вона вважається відповідною віку. За відсутності будь-яких інших відповідних віку лікарських форм, слід розглянути альтернативні методи введення твердих препаратів для перорального застосування (наприклад, диспергування або подрібнення таблеток, змішування з їжею або напоями). Якщо використовуються альтернативні методи, то цей підхід слід підтвердити, а у короткій характеристиці та інструкції для медичного застосування необхідно надати чіткі вказівки щодо обробки лікарської форми перед введенням. Підтвердження обробки повинно включати такі аспекти, як прийнятність пацієнтом, точність дозування, сумісність із пропонованим пристроєм для введення, потенційний вплив на біодоступність, а також будь-які ризики для людини, яка здійснює маніпуляції з лікарською формою (див. розділ 10 цієї настанови).