Відповідно до пункту 9 Положення про Міністерство охорони здоров'я України , затвердженого Указом Президента України від 13 квітня 2011 року № 467, та на виконання розділу 4 Концепції розвитку фармацевтичного сектору галузі охорони здоров'я України на 2011 - 2020 роки , затвердженої наказом Міністерства охорони здоров'я України 13 вересня 2010 року № 769,

1. Затвердити настанову "Лікарські засоби. Дослідження біоеквівалентності", що додається.

2. Визнати таким, що втратив чинність, наказ Міністерства охорони здоров'я України від 25 квітня 2005 року № 191 "Про затвердження документів з питань стандартизації та реєстрації лікарських засобів".

3. Контроль за виконанням цього наказу покласти на першого заступника Міністра Р. Салютіна.

Незважаючи на те що дана настанова стосується лікарських засобів негайного вивільнення, додаток Б надає загальні вказівки дослідження біоеквівалентності для інших видів лікарських форм і для специфічних лікарських форм негайного вивільнення.

Коли випробовуваний лікарський засіб містить різну сіль, простий ефір, складний ефір, ізомер, суміш ізомерів, комплекс або похідні активної субстанції порівняно з референтним лікарським засобом, біоеквівалентність необхідно доводити шляхом проведення досліджень in vivo. Проте коли діюча речовина для випробовуваного та референтного лікарських засобів однакова (або містить солі з подібними властивостями, як визначено в додатку В, розділ III), дослідження біоеквівалентності in vivo в деяких випадках може бути не потрібним як описано нижче і в Додатку В.

Для лікарських дозованих форм, таких як таблетки, капсули та пероральні суспензії, дослідження біоеквівалентності необхідне, крім тих випадків коли прийнятна процедура відмови проведення дослідження еквівалентності in vivo (див. додаток В). Для таблеток, диспергованих у ротовій порожнині, та пероральних розчинів застосовують вимоги, наведені нижче.

Таблетки, що диспергуються у ротовій порожнині (ODT) -- це лікарська форма, яка швидко диспергується у ротовій порожнині. Для таблеток, диспергованих в ротовій порожнині, розташування в роті та час контакту може бути критичним у випадках, коли діюча речовина розчиняється в ротовій порожнині й може абсорбуватися безпосередньо через слизову оболонку щік. Також залежно від складу препарату може відбуватися послідовна абсорбція зі шлунково-кишкового тракту. Якщо може бути продемонстровано, що діюча речовина не абсорбується в ротовій порожнині, а повинна проковтуватися, й абсорбуватися через шлунково-кишковий тракт, тоді препарат може розглядатися за процедурою біовейвер за БСК (див. додаток В). Якщо це неможливо продемонструвати, біоеквівалентність необхідно оцінювати по дослідженнях на людях.

Якщо таблетки, дисперговані у ротовій порожнині, є додатковою лікарською формою до іншого перорального складу, рекомендується проведення 3-періодного дослідження для оцінки застосування диспергованої таблетки в ротовій порожнині з або без супутнього прийняття рідини. Однак якщо біоеквівалентність між таблетками, диспергованими у ротовій порожнині, прийнятими без води, й референтним лікарським засобом, прийнятим з водою, демонструється в 2-періодному дослідженні, може передбачатися біоеквівалентність таблеток, диспергованих у ротовій порожнині, прийнятих з водою.

Якщо таблетки, дисперговані в ротовій порожнині, є генериком/гібридом до вже затвердженого референтного лікарського засобу, застосовуються такі рекомендації щодо дизайну дослідження:

- прийом препарату під час дослідження біоеквівалентності може проводитися без води в разі коли референтний лікарський засіб може прийматися з або без води відповідно до інструкції для медичного застосування референтного лікарського засобу, оскільки такі умови найбільше відповідають прийому препарату. Це особливо важливо, якщо діюча речовина може розчинятися й частково абсорбуватися в ротовій порожнині. Якщо біоеквівалентність доведена при прийомі генеричного та референтного лікарських засобів без води, біоеквівалентність можливо очікувати, коли препарат приймається з водою.

- якщо референтний лікарський засіб приймається тільки одним способом (наприклад тільки з водою), біоеквівалентність повинна бути продемонстрована в таких же умовах (звичайно 2-періодний перехресний дизайн).

- якщо референтний лікарський засіб приймається тільки одним способом (наприклад, тільки з водою), а випробовуваний препарат призначений для додаткових умов прийому (наприклад, без води), біоеквівалентність повинна бути продемонстрована з урахуванням усіх умов (3 умови, 3-періодний, з 6 послідовностями дизайн).

При проведенні досліджень вивчення біодоступності/біоеквівалентності таблеток, диспергованих в ротовій порожнині, при прийомі препарату без води рекомендується зволожити ротову порожнину, ковтаючи 20 мл води безпосередньо перед застосуванням препарату. Не рекомендується приймати рідину раніше, ніж через годину після прийому препарату.

Дизайн дослідження пероральних лікарських засобів, таких як дисперговані в ротовій порожнині плівки, таблетки або плівки для повільного розчинення в щічній кишені, сублінгвальні таблетки й жувальні таблетки, може бути вибрано відповідно до рекомендацій для таблеток, диспергованих в ротовій порожнині. Дослідження біоеквівалентності повинні проводитися відповідно до умов прийому лікарського засобу, викладених в інструкції для медичного застосування.

Якщо випробовуваний лікарський засіб є водним розчином для перорального застосування і час прийому та склад активної субстанції такий же, як і у референтного лікарського засобу, дослідження біоеквівалентності може бути відхилене. Якщо допоміжні речовини можуть впливати на проходження в шлунково-кишковому тракті (наприклад сорбіт, маніт, тощо), абсорбцію (наприклад сурфактанти або допоміжні речовини, які можуть вплинути на транспортний білок), розчинність in vivo (наприклад співрозчинники) або in vivo стабільність діючої речовини, дослідження біоеквівалентності повинне проводитися, якщо відмінності в кількості цих допоміжних речовин не можуть бути адекватно обґрунтовані шляхом посилання на інші дані. Для подібності допоміжних речовин у пероральних розчинів застосовуються такі ж вимоги, як і для процедури біовейвер за БСК (див. додаток В, розділ IV.2 "Допоміжні речовини").

У тих випадках, де випробовуваний лікарський засіб є пероральним розчином, який має бути біоеквівалентним до іншої лікарської форми з негайним вивільненням для перорального застосування, необхідно проведення дослідження біоеквівалентності.

Вимоги до дослідження біоеквівалентності регулюються в керівництві "Керівні вказівки клінічних досліджень фіксованих комбінацій лікарських засобів" ("Guideline on Clinical Development of Fixed Combination Medicinal Products"). Умови для можливості проведення біовейвера для багатокомпонентних лікарських засобів представлені в додатку В, розділ V.

Цей розділ включає, наприклад, ректальні лікарські засоби. В основному дослідження біоеквівалентності необхідне. Процедура відмови від проведення дослідження in vivo може застосовуватися у випадку дослідження розчину, який містить активну діючу речовину у тій же концентрації, що і затверджений розчин з однаковим якісним і подібним кількісним складом допоміжних речовин (умови для пероральних розчинів можуть використовуватися в цих випадках).

Дослідження біоеквівалентності, як правило, не потрібні, якщо випробовуваний лікарський засіб вводиться як водний внутрішньовенний розчин, що містить таку ж активну речовину, що і референтний лікарський засіб. Якщо будь-які допоміжні речовини взаємодіють з діючою речовиною (наприклад утворюють комплекс) або інакше впливають на розподіл діючої речовини, потрібне дослідження біоеквівалентності, якщо не доведено, що випробовуваний і референтний лікарські засоби містять допоміжні речовини в подібній кількості, а також будь-яка невідповідність в кількості допоміжних речовин не впливає на фармакокінетику діючої речовини.

Для парентеральних лікарських засобів, наприклад що вводяться внутрішньом'язово або підшкірно, якщо випробовуваний лікарський засіб відноситься до одного з типу (водний чи олійний), містить однакову концентрацію тієї ж активної діючої речовини і має ті ж самі допоміжні речовини в однаковій кількості, що і референтний лікарський засіб, дослідження біоеквівалентності не є необхідними. Крім того, дослідження біоеквівалентності не є необхідними для водних парентеральних розчинів, якщо допоміжні речовини містяться в дуже схожій кількості та коли доведено, що допоміжні речовини не впливають на в'язкість.

Ліпосомні лікарські форми: Фармакокінетичні питання, пов'язані з ліпосомними складами для внутрішньовенного введення, потребують спеціального розгляду, що не представлені в даній настанові.

Емульсії: емульсії звичайно не розглядають для процедури відмови від досліджень біоквівалентності in vivo.

Проте склад емульсії може вважатися прийнятним для відмови від досліджень біоквівалентності in vivo, якщо:

(а) лікарський засіб не призначений для контролю вивільнення чи розподілу

(б) метод і швидкість введення являється такою ж, як і у затвердженого на даний час референтного лікарського засобу.

В цих випадках якісний та кількісний склад генеричного лікарського засобу повинен бути якісно та кількісно однаковим із референтним лікарським засобом, і необхідно представляти задовільні дані для демонстрації фізико-хімічних характеристик лікарської форми, включаючи розмір розподілу дисперсної ліпідної фази, та наприклад, поверхневі властивості емульсії, такі як дзета-потенціал та реологічні властивості.

Ліпіди для внутрішньовенного парентерального введення можуть не потребувати дослідження еквівалентності in vivo, якщо представлені задовільні дані порівняльних фізико-хімічних характеристик. Відмінність в складі повинна бути обґрунтована з урахуванням основних властивостей і терапевтичних цілей таких лікарських форм.

Міцелоформуючі склади: розчини міцел для внутрішньовенного введення вважаються комплексними розчинами і тому зазвичай потребують дослідження еквівалентності in vivo.

Проте дослідження еквівалентності in vivo для розчинів міцел можуть не проводитися, якщо:

а) відбувається швидкий розподіл міцел при розведенні лікарського засобу та їх вивільнення чи розподіл не є контрольованим;

б) метод і швидкість введення являються такими же, як і у затвердженого на даний час референтного лікарського засобу;

в) допоміжні речовини не впливають на розподіл лікарського засобу.

У цих випадках якісний та кількісний склад міцел безпосередньо перед вживанням повинен бути однаковим із затвердженим на даний час референтним препаратом, і необхідно представляти задовільні дані для демонстрації подібності фізико-хімічних характеристик. Повинні також враховуватися критичні концентрації міцел, здатність складу до розчинення, наявність вільної та зв'язаної діючої речовини та розмір міцел. Не повинно бути змін в кількості або типі поверхнево активних речовин.

Це також застосовується у випадку незначних змін в кількісному чи якісному складі, при умові, що не включаються будь-які зміни в кількості чи типі поверхнево активних речовин.

Лікарські форми системної дії з модифікованим вивільненням і трансдермальиі лікарські форми

Вимагаються дослідження біоеквівалентності у відповідності з настановою "Лікарські форми з модифікованим вивільненням системної дії і трансдермальні лікарські форми: Розділ II (Фармакокінетичне та Клінічне дослідження)" (CPMP/EWP/280/96) ("Guideline on Modified Release Oral and Transdermal Dosage Forms: Section II (Pharmacokinetic and Clinical Evaluation)") та в разі зміни, відповідно до чинної.

Внутрішньом'язові і підшкірні лікарські форми з модифікованим вивільненням

Для суспензій або комплексів чи будь-якого виду матриці, які призначені для відстроченного чи пролонгованого вивільнення діючої речовини для в/м чи п/ш введення, демонстрацію біоеквівалентності необхідно проводити, дотримуючись правил для лікарських форм з модифікованим вивільненням для позасудинного застосування, наприклад трансдермальні лікарські форми відповідно до діючої настанови.

Для лікарських засобів місцевого застосування (після перорального, назального, інгаляційного, офтальмологічного, дерматологічного, ректального, вагінального і т.п. застосування), що діють у місці застосування, рекомендації можна знайти в настановах (CPMP/EWP/4151/00 rev 1, CPMP/EWP/239/95) та в разі зміни у чинних керівництвах.

Відмова від необхідності проведення дослідження in vivo може бути прийнятною у випадку розчинів, наприклад очні краплі, назальні спреї або примочки, якщо випробовуваний лікарський засіб відноситься до однакового типу розчину (водний чи олійний) та містить однакову концентрацію такої ж субстанції діючої речовини, що і референтний лікарський засіб. Незначні відхилення в складі допоміжних речовин можуть бути прийнятними, якщо важливі фармацевтичні властивості випробовуваного та референтного лікарських засобів є ідентичними або по суті аналогічними. Будь-які кількісні та якісні відмінності в допоміжних речовинах повинні бути задовільно обґрунтовані з точки зору впливу на терапевтичну еквівалентність. Метод та спосіб введення повинні бути такими самими, як і для референтного лікарського засобу, якщо інше не обґрунтовано.