1. Ці Правила розроблені з урахуванням вимог Закону України "Про ветеринарну медицину" та Директиви Комісії від 23 липня 1991 року щодо принципів і робочих вказівок належної виробничої практики для ветеринарних препаратів (91/412/ЕЕС), що встановлює принципи та правила належної виробничої практики (GMP) лікарських засобів для застосування у ветеринарії.

2. Ці Правила встановлюють вимоги до виробництва ветеринарних препаратів, що виготовляються в Україні для продажу на внутрішньому ринку та з метою експорту, а також до ветеринарних препаратів, що імпортуються в Україну.

3. Розділ ІІ цих Правил поширюється на виробництво ветеринарних препаратів, включаючи їх повне або неповне виробництво, а також різні процеси фасування, пакування чи маркування. Крім того, Правила поширюються на всі серійні виробництва ветеринарних препаратів, а також на виробництво ветеринарних препаратів для клінічних випробувань.

4. Розділ ІІІ цих Правил поширюється на конкретні стадії та процеси виробництва ветеринарних препаратів.

5. Ці Правила не поширюються на питання охорони праці, санітарної та екологічної безпеки, які визначаються іншими нормативно-правовими актами.

6. Ці Правила застосовуються виробниками ветеринарних препаратів з метою сертифікації на відповідність вимогам належної виробничої практики ветеринарних препаратів та з метою побудови фармацевтичної системи якості й організації належного виробництва ветеринарних препаратів.

7. Терміни у цих Правилах вживаються в таких значеннях:

активний фармацевтичний інгредієнт (АФІ, лікарська речовина, діюча речовина, субстанція) - будь-яка речовина чи суміш речовин, що призначена для використання у виробництві ветеринарного препарату і під час цього використання стає його активним інгредієнтом;

аналіз ризику виробничого процесу - метод оцінки та характеристики критичних параметрів функціонування обладнання чи процесу;

антигени - речовини (наприклад, токсини, чужорідні білки, бактерії, клітини тканин), здатні викликати специфічні імунні реакції;

баланс - співвідношення між кількістю продукції або матеріалів, виготовлених або використаних теоретично і фактично, з обов’язковим урахуванням звичайного відхилення;

біореактор - закрита система, така, як ферментер, у яку вводять біологічні агенти поряд з іншою сировиною таким чином, що це призводить до їхнього розмноження або продукування ними інших речовин шляхом взаємодії з іншою сировиною. Біореактори зазвичай оснащені регулюючими і контролюючими приладами, а також пристосуваннями для з’єднання, додавання і видалення речовин;

валідація - дії, які відповідно до принципів належної виробничої практики свідчать, що певна методика, процес, обладнання, сировина, діяльність або система дійсно дають очікувані результати;

валідація очищення - документоване підтвердження того, що затверджена процедура очищення забезпечуватиме таку чистоту обладнання, яка необхідна для виробництва ветеринарних препаратів;

валідація процесу - документоване підтвердження того, що процес, який відбувається в межах визначених параметрів, може здійснюватися ефективно та з відтворюваними результатами і призводить до отримання ветеринарного препарату, що відповідає заздалегідь встановленим специфікаціям і характеристикам якості;

валідація перспективна - валідація, що здійснюється до початку серійного виробництва продукції, призначеної для продажу;

валідація супутня - валідація, що здійснюється під час серійного виробництва продукції, призначеної для продажу;

валідація ретроспективна - валідація процесу у випадку препарату, який уже розміщений на ринку на підставі зібраних даних про виробництво, випробування і контроль серій;

валідація повторна, ревалідація - повторення валідації процесу для забезпечення гарантії того, що зміни процесу/обладнання, внесені відповідно до процедур контролю змін, не вплинули несприятливо на характеристики процесу та якість препарату;

ветеринарний препарат рослинного походження - ветеринарний препарат, що містить як активні інгредієнти речовини винятково рослинного походження або препарати, виготовлені з рослин, так і будь-який ветеринарний препарат, що містить як діючі речовини винятково одну чи кілька рослинних субстанцій або один чи кілька рослинних препаратів, або одну чи кілька таких рослинних субстанцій у комбінації з одним чи кількома такими рослинними препаратами;

випуск за параметрами - система випуску, яка гарантує, що продукція має необхідну якість на підставі інформації, отриманої під час виробничого процесу, а також на підставі відповідності певним вимогам належної виробничої практики, що стосуються випуску за параметрами;

виробництво за принципом "кампаній" - послідовне виробництво ряду серій тієї самої продукції за даний період часу за умови суворого дотримання вжитих заходів контролю перед переходом на виробництво іншої продукції. Різну продукцію не виробляють одночасно, але можуть виробляти на тому самому обладнанні;

виробництво ветеринарних препаратів - це діяльність, пов’язана із серійним випуском ветеринарних препаратів, яка включає всі або хоча б одну з операцій щодо технологічного процесу, контролю якості, видачі Уповноваженою особою дозволу на випуск (реалізацію) серії, а також закупівлі матеріалів і продукції, зберігання, оптової торгівлі (дистрибуції) ветеринарних препаратів власного виробництва;

виробник за договором (контрактом) - виробник, який виконує певний вид виробничої діяльності за дорученням первинного виробника або власника реєстраційного посвідчення;

вихідна сировина - будь-яка речовина, що використовується під час виготовлення ветеринарного препарату, за винятком пакувальних матеріалів;

вихідні матеріали - всі матеріали, з яких виробляють або екстрагують діючу речовину;

вихід очікуваний - кількість речовини чи відсоток від теоретичного виходу, очікуваний на будь-якій відповідній стадії технологічного процесу, що заснований на даних, отриманих раніше в лабораторії під час дослідного або промислового виробництва;

вихід теоретичний - кількість, яка визначена на підставі кількості речовини, що використовується, і могла б бути вироблена на будь-якій відповідній стадії технологічного процесу за умови відсутності будь-яких втрат або відхилень в умовах реального технологічного процесу;

відділ (відділи) якості - організаційна одиниця, що незалежна від виробництва і виконує обов’язки як із забезпечення якості, так і з контролю якості. Це можуть бути або окремі служби забезпечення якості та контролю якості, або одна особа чи група осіб залежно від масштабу та структури організації;

відхилення - відступ від затвердженої інструкції чи встановленого стандарту;

готова продукція, готовий препарат - ветеринарний препарат, що пройшов усі стадії виготовлення, включаючи остаточне пакування;

дата закінчення терміну придатності - дата, що зазначена на упаковці/етикетці й позначає період часу, протягом якого при зберіганні в певних умовах характеристики повинні залишатися в межах, установлених у специфікаціях, і після закінчення якого препарат не можна використовувати;

дата повторного випробування - дата проведення повторного дослідження матеріалу для того, щоб пересвідчитися, що він усе ще придатний для використання;

допоміжна речовина - будь-яка речовина лікарської форми, за винятком діючої речовини;

досліджуваний ветеринарний препарат - лікарська форма діючої речовини або плацебо, що є предметом вивчення або використовується для контролю у межах клінічного випробування, у тому числі зареєстрований ветеринарний препарат, якщо спосіб його застосування чи виготовлення (лікарська форма чи розфасування) відрізняються від затвердженого, у разі його використання за новим показанням або для отримання додаткової інформації за затвердженим показанням;

дослідник - особа, відповідальна за проведення клінічного випробування. Якщо випробування проводить колектив співробітників закладу, дослідником (відповідальним дослідником) є керівник колективу;

досьє специфікацій на препарат - довідковий збірник відомостей, що містить усю інформацію (або посилання на відповідні документи), необхідну для складання детальних письмових інструкцій для виготовлення, пакування, проведення випробувань з контролю якості, видачі Уповноваженою особою дозволу на випуск (реалізацію) серії та відвантаження досліджуваного ветеринарного препарату;

закрита система - система, яка в процесі виробництва лікарської речовини або препарату не зазнає безпосередньо впливу навколишнього середовища приміщення;

замовлення - розпорядження щодо виготовлення, пакування і/або відвантаження визначеної кількості одиниць ветеринарного препарату(ів);

зовнішні (аутсорсингові) роботи - роботи, здійснювані виконавцем за письмовим договором (контрактом) із замовником;

зона виробнича - спеціальний комплекс приміщень всередині будівлі, що мають загальну систему обробки повітря та пов’язані з виробництвом будь-якого одного продукту або кількох видів продукції;

карантин - статус вихідної сировини, пакувальних матеріалів, проміжної, нерозфасованої продукції чи очікується рішення про видачу Уповноваженою особою дозволу (реалізацію) на їхній випуск або про відмову в ньому;

кваліфікація - дії, які засвідчують, що конкретне обладнання працює правильно і дійсно дає очікувані результати. Поняття "валідація" ширше й іноді включає в себе поняття "кваліфікація";

кваліфікація проекту - документоване підтвердження придатності пропонованого проекту технічних засобів, систем і обладнання для їх передбачуваного використання;

кваліфікація монтажу - документоване підтвердження того, що технічні засоби, системи й обладнання, змонтовані чи модифіковані, відповідають затвердженому проекту та рекомендаціям виробника;

кваліфікація функціонування - документоване підтвердження того, що технічні засоби, системи й обладнання, змонтовані чи модифіковані, функціонують належним чином протягом заданих робочих діапазонів;

кваліфікація експлуатаційних властивостей - документоване підтвердження того, що технічні засоби, системи й обладнання під час спільного використання можуть функціонувати ефективно та з відтворюваними результатами на підставі затвердженого методу ведення процесу і специфікації на продукцію;

клінічне випробування - будь-яке дослідження на тваринах - суб’єктах випробування, призначене для виявлення чи перевірки фармакологічних та/або фармакодинамічних властивостей досліджуваного(их) препарату(ів), його (їх) впливу на клінічні прояви захворювання і/або для виявлення побічних реакцій, і/або для вивчення його (їх) абсорбції, розподілу, метаболізму та виведення, і проведене з метою підтвердження його (їх) безпеки та/або ефективності;

комп’ютеризована система - система, що включає введення даних, електронну обробку й видачу інформації та використовується або для протоколювання, або автоматичного керування;

контроль змін - офіційна система, згідно з якою кваліфіковані представники відповідних професій вивчають пропоновані або фактично внесені зміни, що можуть вплинути на статус валідації технічних засобів, систем, обладнання чи процесів. Мета такого контролю - визначити необхідність заходу, який гарантував би і документально засвідчував, що система підтримується в статусі валідованої системи;

контрольована зона - зона, побудована і експлуатована таким чином, щоб контролювати внесення можливого забруднення (може використовуватися система подачі повітря, що приблизно відповідає класу чистоти D) і наслідків випадкового поширення живих організмів. Рівень здійснюваного контролю має залежати від природи мікроорганізму, використовуваного в процесі. Зона має експлуатуватися за негативного тиску стосовно оточуючого зовнішнього навколишнього середовища і давати змогу ефективно усувати незначні кількості джерел контамінації, що містяться в повітрі;

контроль під час виробництва; виробничий контроль - перевірки, здійснювані під час технологічного процесу з метою його моніторингу і за необхідності регулювання для забезпечення відповідності продукції специфікаціям. Контроль навколишнього середовища або обладнання також може розглядатися як частина контролю під час виробництва;

контроль якості - це сукупність організаційних заходів, вжитих з метою гарантії відповідності якості ветеринарних препаратів їхньому призначенню;

критерії прийнятності - числові межі, інтервали чи інші відповідні критерії прийнятності результатів випробувань;

лікарська рослина - ціла рослина або її частина, що використовується з медичною метою;

матеріали - загальне поняття, поширене головним чином на вихідну сировину та пакувальні матеріали, а також на деякі інші матеріали: реактиви, розчинники, допоміжні матеріали (наприклад фільтри) тощо;

межа, що вимагає вжиття заходів, - встановлені критерії, при перевищенні яких необхідне негайне вжиття додаткових заходів і коригувальних дій;

методики, стандартні робочі методики - опис обов’язкових для виконання операцій і запобіжних заходів, а також усіх необхідних заходів, здійснення яких прямо або відносно пов’язане з виробництвом ветеринарного препарату;

номер серії - характерна комбінація цифр і/або букв, яка специфічно ідентифікує серію;

оператор процесу - особа, відповідальна за робочий процес;

пакувальний матеріал - будь-який матеріал, що використовують під час пакування ветеринарного препарату, крім будь-якої транспортної тари для транспортування або відвантаження. Пакувальні матеріали належать до первинних або вторинних залежно від того, призначені вони для безпосереднього контакту з ветеринарним препаратом чи ні;

пакування - всі операції, в тому числі фасування і маркування, які необхідно пройти нерозфасованій продукції, щоб стати готовою продукцією; дозування стерильної продукції не потрібно розглядати як частину процесу пакування, оскільки у первинні пакування продукція дозується, але остаточно не пакується;

переробка - переробка всієї або частини серії продукції неприйнятної якості на певній стадії технологічного процесу так, щоб її якість могла стати прийнятною за допомогою однієї або кількох додаткових операцій;

перехресна контамінація - забруднення сировини або продукції іншою сировиною або продукцією;

повернення продукції - відправлення назад виробнику або дистриб’ютору ветеринарного препарату незалежно від наявності чи відсутності у нього дефекту якості;

повітряний шлюз - обмежений простір із двома або кількома дверима між двома або кількома приміщеннями, наприклад різних класів чистоти, що служить для контролю потоку повітря між цими приміщеннями, коли до них необхідно ввійти. Повітряні шлюзи призначаються і використовуються для переміщення як людей, так і речей;

попереджувальна межа - встановлені критерії, що заздалегідь попереджають про можливе відхилення від нормальних умов, які не обов’язково є підставою для рішучої коригувальної дії, але вимагають додаткового розслідування;

препарат порівняння - досліджуваний препарат або зареєстрований ветеринарний препарат (тобто активний контроль), або плацебо, використовувані для порівняння у межах клінічного випробування;

проміжна продукція - частково оброблена сировина, яка має пройти наступні виробничі етапи до того, як вона стане нерозфасованою продукцією;

регенерація/відновлення - введення всіх або частини попередніх серій необхідної якості в іншу серію на певній стадії виробництва;

рівень біологічної безпеки - умови ізоляції, необхідні для безпечної роботи з організмами різних класів небезпеки, починаючи від BSL1 (найнижчий ступінь ризику, який навряд чи може призвести до захворювання людини) до BSL4 (вищий ступінь ризику, який призводить до тяжких захворювань, що можуть поширюватися, для яких не існує ефективних засобів профілактики та лікування);

рослинні субстанції/рослинна сировина - усі, в основному цілі, фрагментовані або різані рослини, частини рослин, водорості, гриби, лишайники в необробленому стані у висушеному вигляді, іноді свіжі. Певні ексудати, які не були піддані спеціальній обробці, також розглядають як рослинні субстанції;

серія ветеринарного препарату - визначена кількість вихідної сировини, пакувальних матеріалів або продукції, що піддається обробці в одному або в низці послідовних технологічних процесів таким чином, що можна розраховувати на однорідність продукції. Для завершення деяких етапів виробництва іноді необхідно розділити серії на певну кількість підсерій, які пізніше об’єднують для одержання остаточної однорідної серії. У разі безперервного виробництва серії відповідає певна частина виробленої продукції, що характеризується однорідністю. До серії готового ветеринарного препарату під час контролю готової продукції належать усі одиниці цієї лікарської форми, які виготовлені з однієї вихідної кількості матеріалу і пройшли ту саму серію виробничих операцій або операцію зі стерилізації, або при безупинному технологічному процесі всі одиниці, виготовлені за визначений проміжок часу;

сировина - будь-які інші речовини, що використовують для виготовлення ветеринарних препаратів, наприклад, реактиви, поживні середовища, ембріональна теляча сироватка, добавки та буфери, необхідні для хроматографії тощо;

система гарантування стерильності - загальна сукупність заходів, що вживаються для забезпечення стерильності продукції;

системний оператор - особа, відповідальна за працездатність і технічне обслуговування комп’ютеризованої системи та захист даних, що містяться в цій системі;

специфікація - перелік випробувань, посилань на аналітичні методики та критерії прийнятності, що є числовими межами, інтервалами чи іншими критеріями для відповідних випробувань. Специфікація визначає набір критеріїв, яким має відповідати матеріал, щоб вважатися прийнятним для його передбачуваного застосування. Матеріал, який пройшов випробування і відповідає специфікації;

стерильність - це відсутність живих організмів. Умови випробування на стерильність наведені в Європейській Фармакопеї, Державній Фармакопеї України або іншій відповідній фармакопеї;

ступінь гарантування стерильності/ступінь надійності стерилізації - вірогідність того, що серія препарату є стерильною (SAL виражається як 10–n);

технологічний процес/виготовлення - всі операції, пов’язані з виготовленням ветеринарного препарату, які починаються з одержання сировини, продовжуються обробкою та пакуванням і завершуються одержанням готової продукції;

управління ризиками для якості - систематичний процес для загального оцінювання, контролю, інформування та огляду ризиків для якості ветеринарного препарату протягом його життєвого циклу;

чиста зона - зона, в якій контролюється навколишнє середовище на наявність часток і мікроорганізмів, що його забруднюють, побудована й експлуатована таким чином, щоб зменшити проникнення, утворення і збереження контамінантів усередині зони.

Інші терміни вживаються у значеннях, визначених у Законі України "Про ветеринарну медицину" .

1. Власник виробництва зобов’язаний виробляти ветеринарні препарати, які відповідатимуть вимогам реєстраційного досьє або відомостям досліджуваного ветеринарного препарату для клінічних випробувань (відповідно до ситуації), та виключити ризики для тварин, пов’язані із недостатньою безпекою, якістю чи ефективністю ветеринарних лікарських засобів. Забезпечення якості - головне завдання керівництва і потребує участі й відповідальності персоналу різних підрозділів підприємства-виробника або компанії на всіх її рівнях, а також постачальників і дистриб’юторів. Для цього має бути розроблена правильно функціонуюча система забезпечення якості, що включає належну виробничу практику, контроль якості та управління ризиками для якості. Ця система має бути повністю документована, а її ефективність - проконтрольована. Всі частини системи мають бути належним чином укомплектовані компетентним персоналом, мати достатню кількість відповідних виробничих і побутових приміщень, обладнання та технічних засобів.

2. Основні ідеї управління якістю, належної виробничої практики та управління ризиками для якості - взаємопов’язані та мають першочергове значення в організації виробництва ветеринарних препаратів. Основні принципи забезпечення якості, правила контролю якості і управління ризиками для якості, описані в цих Правилах, щоб підкреслити їхній зв’язок та суттєве значення для виготовлення і контролю ветеринарних препаратів.

1. Забезпечення якості - всеохоплююче поняття, включає всі питання, які окремо або в цілому впливають на якість продукції. Це сукупність організаційних заходів, що вживаються з метою гарантії відповідності якості ветеринарних препаратів їхньому призначенню. Забезпечення якості включає належну виробничу практику, контроль якості та управління ризиками для якості.

2. Система забезпечення якості, визначена для виробництва ветеринарних препаратів, повинна гарантувати, що:

ветеринарні препарати, розроблені й досліджені з урахуванням вимог належної виробничої практики;

усі виробничі процедури та випробування з контролю якості ретельно задокументовані відповідно до вимог належної виробничої практики;

чітко визначені права та обов’язки керівництва;

вжиті заходи забезпечують виробництво, постачання й використання належної вихідної сировини та пакувальних матеріалів, а також вибір і контроль постачальників;

здійснений увесь необхідний виробничий контроль, в тому числі проміжний контроль продукції та валідація;

готова продукція виготовлена і перевірена відповідно до встановлених методик;

встановлено контроль стану виробництва, який підтримується за допомогою використання систем ефективного контролю і моніторингу параметрів процесу й якості продукції;

реалізація ветеринарних препаратів без реєстрації заборонена;

ветеринарні препарати не будуть продані й поставлені до того, як Уповноважена особа не засвідчить, що кожна серія продукції була виготовлена і проконтрольована відповідно до вимог реєстраційного досьє та інших вимог щодо виготовлення, контролю й випуску ветеринарних препаратів;

здійснено достатньо заходів, які гарантують, що якість ветеринарних препаратів підтримується протягом усього терміну придатності під час їхнього зберігання, розподілу й наступного обігу;

є процедури, що забезпечують управління зовнішньою (аутсорсинговою) діяльністю;

результати контролю продукції і процесів враховують під час випуску серії, розслідування відхилень і для вжиття запобіжних заходів, щоб уникнути потенційних відхилень, які могли б статися в майбутньому;

є методика проведення самоінспекції або аудиту якості, за якою регулярно оцінюють ефективність і придатність системи забезпечення якості.

1. Належна виробнича практика (GMP або НВП) є частиною управління якістю, яка гарантує, що продукцію постійно виробляють і контролюють за стандартами якості, які відповідають її призначенню, а також відповідно до вимог реєстраційного досьє, відомостей досліджуваного ветеринарного препарату для клінічних випробувань або специфікації на цю продукцію.

2. Належна виробнича практика пов’язана як із виготовленням (технологічним процесом), так і з контролем якості.

3. Основні вимоги належної виробничої практики:

усі виробничі процеси мають бути чітко визначені. Їх необхідно систематично переглядати з урахуванням набутого досвіду. Потрібно, щоб була продемонстрована можливість постійно виробляти ветеринарні препарати необхідної якості згідно зі специфікаціями;

критичні стадії виробничого процесу й істотні зміни процесу повинні пройти валідацію;

мають бути в наявності всі засоби для належної виробничої практики, включаючи:

навчений персонал, що має необхідну кваліфікацію;

відповідні приміщення й площі;

необхідне обладнання і правильне його обслуговування, належні матеріали, первинне пакування й етикетки;

затверджені методики та інструкції;

відповідне зберігання і транспортування;

інструкції та методики мають бути застосовані відповідно до наявного обладнання та відповідного процесу виробництва;

процедури необхідно виконувати правильно, а оператори повинні бути навчені правильному їх виконанню;

під час виробництва необхідно складати протоколи у рукописний спосіб і/або з використанням приладу, що записує, які документально підтверджують, що справді проведено всі стадії відповідно до встановлених методик та інструкцій, а також те, що кількість і якість продукції відповідають запланованим нормам;

будь-які значні відхилення мають бути повністю запротокольовані та досліджені з метою визначення основних причин відхилень і здійснені відповідні коригувальні та запобіжні дії;

протоколи виробництва, включаючи дистрибуцію, що дають змогу простежити вичерпну історію серії, зберігаються у зрозумілій і доступній формі;

при дистрибуції продукції зведений до мінімуму ризик зниження її якості та враховані вимоги належної практики дистрибуції;

має бути в наявності система відкликання будь-якої серії продукції з продажу або постачання;

необхідно ретельно розглядати рекламації на якість продукції, виявляти випадки дефектів якості та вживати відповідних заходів щодо продукції з дефектами та запобігати подібним випадкам.

1. Контроль якості - частина належної виробничої практики, пов’язаної з відбором проб, специфікаціями і проведенням випробувань, а також із процедурами організації, документування і видачі Уповноваженою особою дозволу на випуск (реалізацію), які гарантують, що дійсно проведені всі необхідні й відповідні випробування і що матеріали не будуть дозволені для використання, а продукція не буде допущена до реалізації або постачання доти, доки її якість не буде визнана задовільною.

2. До контролю якості висувають такі основні вимоги:

наявність необхідних приміщень, обладнання, приладів та належних засобів;

навчений персонал і затверджені методики для відбору проб, контролю й випробування вихідної сировини, пакувальних матеріалів, проміжної, нерозфасованої та готової продукції, а також за необхідності для моніторингу навколишнього середовища;

відбір проб вихідної сировини, пакувальних матеріалів, проміжної, нерозфасованої та готової продукції здійснюється кваліфікованим персоналом відповідно до методик, затверджених відділом контролю якості;

методи випробування мають пройти валідацію;

мають бути складені протоколи (у рукописний спосіб і/або з використанням друкарського приладу), які документально підтверджують, що всі необхідні заходи щодо відбору проб, контролю та методик випробування дійсно проведені. Будь-які відхилення мають бути повністю запротокольовані й досліджені;

до складу готової продукції мають входити активні інгредієнти та допоміжні речовини, що відповідають реєстраційному досьє або відомостям досліджуваного ветеринарного препарату для клінічних випробувань щодо якісного і кількісного складу; вони повинні мати необхідну чистоту, бути вкладені в належні контейнери (пакування) і правильно марковані;

протоколи, складені за результатами контролю й випробувань матеріалів, проміжної, нерозфасованої та готової продукції, мають бути зіставлені з вимогами специфікацій. Оцінка продукції має включати огляд і оцінку відповідної виробничої документації та оцінку відхилень від установлених методик;

жодна серія готової продукції не може бути дозволена для продажу або постачання до того, як Уповноважена особа засвідчить її відповідність вимогам реєстраційного досьє або відомостям досліджуваного ветеринарного препарату;

необхідно зберігати достатню кількість контрольних зразків вихідної сировини і препаратів, що дає можливість проводити випробування продукції в процесі зберігання. Препарат необхідно зберігати в остаточному пакуванні, крім винятково великих пакувань.

1. Необхідно проводити регулярні періодичні огляди якості всіх зареєстрованих ветеринарних препаратів, у тому числі препаратів, що виробляються тільки на експорт, з метою підтвердження незмінності відповідного процесу, відповідності діючим специфікаціям як на вихідну сировину, так і на готову продукцію, щоб виявити будь-які тенденції та встановити можливість удосконалення продукції й процесу.

2. Такі огляди здійснюються та документуються щороку, беручи до уваги попередні огляди, зокрема:

огляд вихідної сировини, а також пакувальних матеріалів, що використовуються у виробництві, при цьому особливу увагу необхідно приділяти вихідній сировині та пакувальним матеріалам від нових постачальників;

огляд критичних точок контролю у процесі виробництва та контролю готової продукції;

огляд усіх серій, що не відповідали встановленим специфікаціям, і результатів відповідних розслідувань;

огляд усіх значних відхилень або невідповідностей, пов’язаних із цим розслідуванням, ефективність та результативність вжитих коригувальних та запобіжних заходів;

огляд усіх змін, внесених до процесів або аналітичних методик;

огляд поданих, затверджених або відхилених змін до реєстраційного досьє;

огляд результатів програми контролю стабільності та будь-яких негативних тенденцій;

огляд усіх повернень, пов’язаних із якістю, рекламацій та відкликань, а також проведених на той час розслідувань;

огляд правильності попередніх коригувальних заходів щодо процесу виробництва або обладнання;

огляд післяреєстраційних зобов’язань у разі отримання нових реєстраційних посвідчень або внесення змін до реєстраційних досьє;

кваліфікаційний статус відповідного обладнання або технічних засобів, наприклад, системи HVAC (нагрівання, вентиляції та кондиціонування повітря), систем постачання води, стиснутих газів тощо;

огляд будь-яких контрактних угод, щоб упевнитися, що вони поновлені.

3. Виробник і власник реєстраційного посвідчення (якщо це не одна особа) мають оцінювати результати такого огляду та робити висновок щодо необхідності коригувальних та запобіжних дій або проведення ревалідації в рамках системи забезпечення якості. Мають бути наявні керівні методики щодо управління й огляду таких дій; ефективність цих методик має бути підтверджена під час самоінспекції. Під час наукового обґрунтування огляди якості можна групувати за видом продукції, наприклад, тверді лікарські форми, рідкі лікарські форми, стерильні препарати тощо.

4. Якщо власник реєстраційного посвідчення і виробник не є однією особою, між ними укладається відповідний договір (контракт), у якому чітко прописані обов’язки кожної сторони щодо здійснення огляду якості.

1. Це є систематичний процес для загальної оцінки, контролю, передачі інформації, а також огляду ризиків для якості ветеринарних лікарських засобів. Його можна застосовувати як перспективно, так і ретроспективно.

2. Принципи управління ризиками для якості:

оцінювання ризиків для якості ґрунтується на наукових знаннях, досвіді щодо процесу;

об’єктивність, прозорість та документування процесу управління ризиками залежно від визначеного рівня ризику.

3. Загальний процес управління ризиками для якості включає:

загальне оцінювання ризику;

контроль ризику;

інформування про ризик;

огляд ризиків.

Робочий персонал повинен мати достатню кваліфікацію для виконання всіх завдань, що знаходяться у сфері відповідальності виробника. Підприємство має бути укомплектовано персоналом необхідної кількості і кваліфікації. Кожен співробітник повинен чітко розуміти індивідуальну відповідальність, яка має бути визначена посадовими інструкціями. Увесь персонал повинен знати принципи належної виробничої практики щодо його діяльності, а також здійснити первинне і подальше навчання відповідно до його обов’язків, включаючи інструктаж із дотримання гігієнічних вимог.

1. Виробник повинен мати відповідну кількість працівників із відповідною кваліфікацією та практичним досвідом роботи. Вище керівництво має визначити й забезпечити достатні та належні ресурси (людські, фінансові, матеріальні, технічні засоби й обладнання), щоб впровадити та підтримувати систему управління якістю і постійно підвищувати її ефективність. Коло обов’язків будь-якого працівника не має бути настільки великим, щоб становити будь-який ризик для якості.

2. У виробника має бути організаційна структура, де чітко зазначені взаємовідносини керівників виробництва, відділу контролю якості, за необхідності відділу забезпечення якості або відділу якості, а також чітко визначене місце Уповноваженої(их) особи (осіб) в ієрархії управління.

3. Особи на відповідальних посадах повинні мати конкретні обов’язки, визначені в посадових інструкціях, а також відповідні повноваження для їх виконання. Їхні службові обов’язки можуть бути передані призначеним заступникам, що мають достатній рівень кваліфікації. У колі обов’язків персоналу, який відповідає за дотримання належної виробничої практики, не має бути не охоплених ділянок або безпідставного дублювання сфер відповідальності.

4. Вище керівництво забезпечує наявність ефективної системи управління якістю для досягнення цілей у сфері якості, а також відповідає за те, що функції, обов’язки та повноваження визначені, доведені до відома та впроваджені в рамках всієї організації. Вище керівництво має запровадити політику у сфері якості, де буде описано загальні наміри й напрям діяльності компанії щодо якості, а також забезпечити постійну придатність й ефективність системи управління якістю та відповідність вимогам належної виробничої практики шляхом участі у перевірках керівництва.

1. Вище керівництво призначає керівний (ключовий) персонал, до якого належать керівник виробництва і керівник відділу контролю якості; крім того, до ключового персоналу належить(ать) Уповноважена(і) особа(и), якщо керівник виробництва і/або керівник відділу контролю якості не відповідає за обов’язки, передбачені для Уповноваженої особи.

2. Ключовий персонал працює в режимі повного робочого дня.

3. Керівники виробництва та відділу контролю якості повинні бути незалежні один від одного.

4. До обов’язків Уповноваженої особи належить:

підтвердження, що кожна вироблена в Україні серія ветеринарних препаратів виготовлена та проконтрольована відповідно до чинного законодавства та вимог реєстраційного досьє;

підтвердження щодо ветеринарних препаратів, вироблених за межами України, що кожна серія продукції, що імпортується, пройшла перевірки, необхідні для гарантування якості ветеринарних препаратів відповідно до вимог чинного законодавства України;

видача дозволів, передбачених цими Правилами. Зокрема, Уповноважена особа повинна зафіксувати в реєстрі або еквівалентному документі, передбаченому для цієї мети, як були здійснені виробничі та контрольні операції, а також засвідчити перед видачею дозволу на випуск (реалізацію) ветеринарних препаратів, що кожна серія продукції вироблена та/або перевірена відповідно до вимог, визначених чинним законодавством України;

регулярне здійснення самоінспектування, участь у зовнішньому аудиті й програмах валідації.

5. Обов’язки Уповноваженої особи можуть бути передані тільки іншій Уповноваженій(им) особі(ам).

6. До обов’язків керівника виробничого відділу належить:

забезпечення виробництва і зберігання продукції згідно із затвердженою документацією для досягнення необхідної якості;

затвердження інструкцій, що стосуються виробничих операцій, і забезпечування їх сурового виконання;

забезпечення оцінювання і підписання виробничих документів уповноваженим на це персоналом;

забезпечення кваліфікованого, технічного обслуговування свого відділу, приміщень і обладнання;

забезпечення проведення відповідної валідації;

забезпечення проведення необхідного первинного і подальшого навчання персоналу свого відділу з урахуванням конкретних потреб.

7. До обов’язків керівника відділу контролю якості належить:

забезпечення роботи підвідомчого відділу, обслуговування його приміщень і обладнання;

схвалення або відхилення (відбракування) вихідної сировини, пакувальних матеріалів, а також проміжної, нерозфасованої і готової продукції;

забезпечення проведення всіх необхідних випробувань та оцінювань відповідних протоколів;

затвердження специфікацій, інструкцій з відбору проб, методів випробування й інших методик з контролю якості;

затвердження кандидатур аналітиків, які залучаються до роботи за договором;

забезпечення кваліфікованого, технічного обслуговування відділу, приміщень і обладнання;

забезпечення проведення відповідної валідації;

забезпечення необхідного первинного і подальшого навчання персоналу свого відділу з урахуванням конкретних потреб.

8. Керівник виробничого відділу і відділу контролю якості, а також керівник відділу забезпечення якості або відділу якості мають деякі загальні або спільно виконувані обов’язки щодо якості, зокрема, стосовно розробки, ефективного впровадження, моніторингу та підтримання системи управління якістю. Ці обов’язки можуть включати:

узгодження письмових методик та інших документів, у тому числі внесення змін;

моніторинг і контроль навколишнього середовища на виробництві;

нагляд за дотриманням гігієни праці на підприємстві;

валідацію процесів;

навчання;

затвердження постачальників матеріалів і нагляд за ними;

затвердження виробників, що виконують роботи за договором (контрактом), а також інших постачальників послуг, пов’язаних із дотриманням вимог належної виробничої практики (аутсорсингова діяльність), і нагляд за ними;

визначення умов зберігання матеріалів і продукції, а також моніторинг за дотриманням цих умов;

зберігання протоколів;

моніторинг дотримання вимог належної виробничої практики;

інспектування, дослідження й відбір проб з метою перевірки чинників, що можуть впливати на якість продукції;

участь у перевірках з боку керівництва продуктивності процесу, якості продукції та системи управління якістю й сприяння їх постійному поліпшенню;

забезпечення своєчасного й ефективного процесу інформування та привернення уваги до розгляду питання якості на відповідних рівнях керівництва.

1. Виробник повинен забезпечити навчання всього персоналу, обов’язки якого передбачають перебування у виробничих зонах та зонах зберігання або в контрольних лабораторіях (включаючи технічний і обслуговуючий персонал, а також співробітників, які здійснюють прибирання), та іншого персоналу, діяльність якого може вплинути на якість продукції.

2. Окрім основного навчання щодо теорії і практики системи забезпечення якості та належної виробничої практики, кожен прийнятий на роботу співробітник повинен пройти навчання відповідно до закріплених за ним обов’язків. Потрібно також проводити подальше навчання, періодично оцінюючи його практичну ефективність. Навчальні програми повинні затверджуватися відповідно керівником виробництва або керівником відділу контролю якості. Необхідно зберігати протоколи навчання.

3. Персонал, який працює у виробничих зонах, де контамінація становить небезпеку, наприклад у чистих зонах або в зонах, де застосовують сильнодіючі, токсичні, інфікуючі або сенсибілізуючі речовини, повинен пройти спеціальне навчання.

4. Відвідувачі або співробітники, які не пройшли навчання, повинні попередньо пройти інструктаж, зокрема щодо гігієнічних вимог до персоналу і використання ними захисного одягу, та отримати допуск до відповідних приміщень за необхідності та за наявності відповідного супроводу.

5. Під час навчальних занять необхідно детально обговорити систему забезпечення якості, а також усі заходи, що можуть поліпшити її розуміння і впровадження.

1. Мають бути складені детальні програми з гігієни праці, адаптовані до різних потреб у межах підприємства. Вони мають містити методики, що стосуються здоров’я, дотримання гігієнічних правил і одягу персоналу. Кожен співробітник, обов’язки якого передбачають перебування в зонах виробництва і контролю, повинен розуміти ці методики і суворо їх дотримуватись. Керівний персонал має сприяти розвитку програм із гігієни праці, які необхідно широко обговорювати під час навчальних занять.

2. У разі влаштування на роботу кожен повинен пройти медичний огляд. Виробник відповідає за наявність інструкцій, відповідно до яких забезпечується його інформування про такий стан здоров’я співробітників, який може вплинути на якість продукції. Після першого медичного огляду в подальшому проводиться періодичний огляд, у разі необхідності для роботи або здоров’я персоналу - здійснюється позачерговий огляд.

3. Особи з інфекційними захворюваннями і ушкодженнями на відкритих ділянках тіла не допускаються до виробництва ветеринарних препаратів.

4. Кожна особа, яка входить у виробничі зони, повинна носити захисний одяг, що відповідає виконуваним нею операціям.

5. У виробничих зонах і зонах зберігання заборонено їсти, пити, жувати або курити, а також зберігати їжу, напої, тютюнові вироби або особисті лікарські засоби. Заборонено будь-які дії, що порушують гігієнічні вимоги усередині виробничих зон або в будь-якій іншій зоні, якщо вони можуть негативно вплинути на продукцію.

6. Необхідно уникати прямого контакту між руками оператора і відкритою продукцією та будь-якою частиною обладнання, що контактує з продукцією.

7. Персонал повинен пройти інструктаж із питань гігієни і має бути ознайомлений із застосуванням засобів для миття рук.

Приміщення й обладнання необхідно розташовувати, проектувати, конструювати, пристосовувати й експлуатувати таким чином, щоб вони відповідали технологічним операціям, що проводяться. Їхнє розташування і конструкція мають звести до мінімуму ризики помилок і забезпечувати можливість ефективного очищення й обслуговування з метою недопущення перехресної контамінації, накопичення пилу або бруду і будь-яких несприятливих чинників для якості продукції.

1. Навколишнє середовище приміщень з огляду на всі заходи для захисту виробництва має становити мінімальний ризик щодо контамінації матеріалів або продукції.

2. Приміщення необхідно належно експлуатувати й обслуговувати, гарантуючи, що ремонт і експлуатація не становитимуть небезпеки для якості продукції. Приміщення необхідно прибирати і дезінфікувати відповідно до письмових методик.

3. Освітлення, температура, вологість і вентиляція мають відповідати призначенню приміщення і не повинні несприятливо впливати (прямо або непрямо) на ветеринарні препарати під час їхнього виробництва і зберігання, на функціонування обладнання.

4. Приміщення мають бути спроектовані й оснащені таким чином, щоб забезпечувати максимальний захист від проникнення до них комах або тварин.

5. Необхідно вжити заходів, що запобігають входу до приміщення сторонніх осіб. Зони виробництва, зберігання і контролю якості не варто використовувати як прохідні для персоналу, який у них не працює.

1. Для виготовлення певних ветеринарних препаратів, зокрема таких, що сильно сенсибілізують (наприклад, пеніциліни), або біологічних препаратів (наприклад, із живих мікроорганізмів), повинні бути окремі, призначені тільки для цього технічні засоби, щоб звести до мінімуму ризики небезпеки для здоров’я споживачів внаслідок перехресної контамінації. Виготовлення іншої продукції, такої, як деякі антибіотики, гормони, цитотоксини, сильнодіючі ліки, а також продукції не ветеринарного медичного призначення, не варто здійснювати за допомогою тих самих технічних засобів. Для такої продукції у виняткових випадках може бути заснований принцип виробництва за принципом "кампаній" за допомогою тих самих технічних засобів, якщо вжито особливих застережних заходів і проведено необхідну валідацію. Забороняється виробництво отрут технічного призначення, а саме: пестицидів і гербіцидів, у приміщеннях, де виготовляють ветеринарні препарати.

2. Оптимально, щоб планування приміщень було здійснено відповідно до послідовності технологічних операцій і необхідних рівнів чистоти.

3. Щоб звести до мінімуму ризик переплутування різних ветеринарних препаратів або їхніх компонентів, уникнути перехресної контамінації та мінімізувати ризик пропускання або неправильного здійснення будь-якого етапу виробництва або контролю, має бути відповідний робочий простір, а також простір для зберігання в процесі виробництва, що дає змогу упорядковано й логічно розмістити обладнання і матеріали.

4. Там, де на вихідну сировину і первинні пакувальні матеріали, проміжну або нерозфасовану продукцію може впливати навколишнє середовище, внутрішні поверхні (стіни, підлога, стеля) мають бути гладенькими, без щілин і тріщин на стиках, а також легко й ефективно очищатися і за потреби дезінфікуватися; від них не мають відокремлюватися певні частинки.

5. Трубопроводи, освітлювальні прилади, вентиляційні установки й інші системи обслуговування мають бути спроектовані та розташовані таким чином, щоб не було заглиблень, що утруднюють очищення. Якщо можливо, доступ до них для обслуговування має бути поза виробничими зонами.

6. Скидання стічних вод повинно відповідати вимогам правил приймання стічних вод до систем централізованого водовідведення. Якщо можливо, необхідно уникати відкритих зливальних жолобів; якщо вони необхідні, мають бути неглибокими для полегшення очищення і дезінфекції.

7. Виробничі зони необхідно ефективно провітрювати; в них мають бути засоби для контролю параметрів повітря (включаючи температуру і, де необхідно, вологість і фільтрацію) відповідно до оброблюваної продукції, проведених операцій і зовнішнього навколишнього середовища.

8. Зважування вихідної сировини необхідно здійснювати в окремій кімнаті, призначеній для цього.

9. У разі утворення пилу (наприклад, під час відбору проб, зважування, змішування, а також виробничих операцій, пакування сухої продукції) необхідно вжити спеціальних застережних заходів з метою запобігання перехресній контамінації та полегшення очищення.

10. Приміщення для пакування ветеринарних препаратів мають бути спеціально спроектовані й розташовані таким чином, щоб уникнути плутанини або перехресної контамінації.

11. Виробничі зони мають бути добре освітлені, особливо там, де здійснюється візуальний контроль.

12. Контроль у процесі виробництва можна здійснювати у виробничій зоні, якщо це не створює ризику для технологічного процесу.

1. Складські зони мають бути достатньо місткими, щоб забезпечити упорядковане зберігання різних категорій матеріалів і продукції: вихідної сировини, пакувальних матеріалів, проміжної, нерозфасованої та готової продукції, а також препаратів, що знаходяться у карантині, дозволені для випуску, відбраковані, повернуті або відкликані.

2. Складські зони мають бути спроектовані або пристосовані для забезпечення належних умов зберігання, зокрема чисті й сухі, в них необхідно підтримувати потрібну температуру. Якщо потрібні спеціальні умови (температура, вологість), їх необхідно забезпечувати, перевіряти і контролювати.

3. У місцях приймання і відправлення необхідно забезпечити захист матеріалів і продукції від впливу погодних умов. Зони приймання мають бути спроектовані й обладнані так, щоб тару з продукцією, яка надходить, перед складуванням (за необхідності) можна було очищати.

4. Якщо карантин забезпечується тільки зберіганням продукції в окремих зонах, такі зони мають бути чітко марковані, а доступ туди дозволений тільки уповноваженому на це персоналу. Будь-яка система, що застосовується замість фізичного карантину, має забезпечувати рівноцінну безпеку.

5. Потрібно, щоб була окрема зона для відбору проб вихідної сировини. Якщо відбір проб здійснюється в зоні зберігання, його необхідно проводити таким чином, щоб запобігти контамінації або перехресній контамінації.

6. Для зберігання відбракованих, відкликаних або повернутих матеріалів чи продукції мають бути передбачені окремі зони.

7. Сильнодіючі матеріали або сильнодіючу продукцію необхідно зберігати в безпечних і захищених зонах.

8. Необхідно приділяти особливу увагу безпечному і надійному зберіганню друкованих пакувальних матеріалів, оскільки ці матеріали вважаються критичними для відповідності ветеринарного препарату.

1. Лабораторії з контролю якості мають бути відокремлені від виробничих зон. Особливо важливо це для лабораторій із контролю біологічних і мікробіологічних препаратів, а також радіоізотопів, які мають бути відокремлені одні від одних.

2. Приміщення лабораторій з контролю якості повинні відповідати операціям, які в них здійснюються. Щоб уникнути помилок і перехресної контамінації, вони мають бути достатньо просторими. Необхідно виділити належні площі для зберігання зразків і протоколів.

3. Для чутливих приладів, що вимагають захисту від електричних перешкод, вібрації, вологості тощо, використовуються (за необхідності) окремі кімнати.

4. У лабораторіях, де працюють із специфічними субстанціями, такими, як біологічні й радіоактивні зразки, необхідно встановити спеціальні вимоги, передбачені законодавством.

1. Кімнати відпочинку та їдальня мають бути відокремлені від інших зон.

2. Засоби для зміни одягу, а також для умивання і туалету мають бути легкодоступні і розраховані на певну кількість користувачів. Неприпустимо, щоб туалети безпосередньо сполучалися з виробничими або складськими зонами.

3. Майстерні (якщо можливо) мають бути відокремлені від виробничих зон. Якщо запасні частини та інструменти зберігаються у виробничій зоні, їх необхідно тримати в передбачених для цього кімнатах або місцях.

4. Приміщення, в яких утримують тварин, мають бути добре ізольовані від інших зон; необхідно, щоб ці приміщення мали окремий вхід (доступ до тварин) і окремі системи обробки повітря.

1. Виробниче обладнання необхідно проектувати, розміщувати й обслуговувати таким чином, щоб воно відповідало своєму призначенню.

2. Роботи з ремонту і технічного обслуговування обладнання не мають становити небезпеку для якості продукції.

3. Виробниче обладнання має бути спроектоване так, щоб його можна було легко і ретельно очищати. Очищення необхідно здійснювати відповідно до детальних письмових методик; обладнання необхідно зберігати тільки в чистому і сухому стані.

4. Устаткування (інвентар), що застосовують для миття й очищення, необхідно вибирати і використовувати так, щоб воно не стало джерелом контамінації.

5. Обладнання має бути встановлене таким чином, щоб не допустити ризику помилок або контамінації.

6. Виробниче обладнання не має становити небезпеку для продукції. Заборонено, щоб частини виробничого обладнання, що контактують з продукцією, вступали з нею в реакцію, виділяли або абсорбували речовини такою мірою, щоб це могло вплинути на якість продукції та створювати будь-яку небезпеку.

7. Для виробничих і контрольних операцій мають бути в розпорядженні необхідні засоби вимірювальної техніки, які відповідають вимогам законодавства про метрологію та метрологічну діяльність.

8. Стаціонарні трубопроводи мають бути чітко промарковані із зазначенням їх вмісту, за необхідності необхідно позначати напрямок потоку.

9. Трубопроводи для дистильованої, деіонізованої та за потреби іншої води (високоочищеної, для ін’єкцій) необхідно піддавати санітарній обробці відповідно до письмових методик, в яких детально викладені встановлені межі мікробної контамінації та заходи, яких необхідно вжити.

10. Несправне обладнання повинно бути вилучене з виробничих зон і зон контролю якості або чітко промарковане.

Належна документація становить невід’ємну складову системи забезпечення якості та є ключовим елементом роботи відповідно до вимог належної виробничої практики. У системі забезпечення якості виробника мають бути чітко встановлені різні види використовуваної документації та носіїв інформації. Документація може бути різною, у тому числі на паперовому, електронному або фотографічному носіях. Головною метою застосовуваної системи документації має бути встановлення, управління, контроль і протоколювання всієї діяльності, що може безпосередньо або опосередковано впливати на всі аспекти якості ветеринарних препаратів.

1. З метою виконання вимог належної виробничої практики та протоколювання її дотримання є два основні види документації: інструкції (вказівки, вимоги) та протоколи/звіти. Залежно від типу документа необхідно застосовувати відповідну належну практику документування.

2. Для кожного ветеринарного препарату має бути розроблений і затверджений відповідний технологічний регламент.

3. Технологічний регламент включає:

виробничу рецептуру;

технологічні інструкції;

інструкції з пакування;

форми (бланки) протоколів виробництва та пакування серії.

4. Для забезпечення точності, цілісності, доступності та чіткості документів має бути запроваджений відповідний контроль. Документи повинні бути наявними у письмовому вигляді та без помилок. Термін "письмовий" означає написаний або задокументований на носіях інформації, з яких дані можуть бути отримані в доступній для читання формі. Кожен виробник створює систему документації з урахуванням національних і галузевих нормативних документів, ґрунтуючись на власному досвіді, потребах та специфіці діяльності.

5. Досьє дільниці виробника ветеринарних препаратів (Site Master File Manufacturer of veterinary medicinal products) - документ, підготовлений виробником ветеринарних препаратів, містить спеціальну інформацію щодо політики та діяльності управління якістю на дільниці виготовлення та/або контрою під час проведення операцій із виробництва ветеринарних препаратів, здійснюваних на виробництві, а також про будь-які тісно взаємопов’язані роботи на сусідніх і прилеглих до дільниць виробництвах. Якщо на даній дільниці здійснюється лише частина технологічних операцій, в досьє дільниці виробника ветеринарних препаратів мають бути описані лише вони (наприклад: аналіз, пакування тощо).

6. Вид документації "Інструкції (вказівки або вимоги)":

Специфікація - детально описані вимоги, яким мають відповідати продукція або матеріали, що використовують чи одержують під час виробництва. Вони є основою для оцінювання якості;

стандартні робочі методики (стандартні операційні процедури) - детальні письмові інструкції, що чітко вказують, як необхідно виконувати будь-яку операцію;

виробничі рецептури - детальна інформація про склад препарату, дозування і об’єм серії;

технологічні інструкції - інструкції, що складаються з даних про місце проведення процесу і основне обладнання, що застосовується; з методик, що використовуються для підготовки необхідного обладнання (наприклад, очищення, монтаж, калібрування, стерилізація);

інструкції з будь-якого контролю в процесі виробництва із зазначенням граничних меж;

інструкції з пакування - інструкції, що складаються для кожного препарату, розміру і типу пакування.

інструкції з випробувань - інструкції з детальним описом методик проведення випробувань згідно з реєстраційним досьє на препарат;

правила, інструкції щодо виконання та протоколювання певних окремих операцій;

договори (контракти) - документи, укладені між замовником і виконавцем робіт, виконуваних сторонами договорів (контрактів).

7. Вид документації "Протокол/звіт":

протокол виробництва серії складається і зберігається для кожної серії. Протокол виробництва серії готового ветеринарного препарату повинен містити таку інформацію: найменування продукції; номер виготовленої серії, дату і час початку та завершення технологічного процесу, а також основні та проміжні операції; прізвище особи, відповідальної за кожну стадію технологічного процесу; номер серії або номер сертифіката якості вихідної сировини; назву та кількість фактично відвантаженої сировини. Протокол виробництва серії має містити відомість про технологічну операцію та основне використане обладнання. До протоколу виробництва серії повинен включатися протокол контролю у процесі виробництва та прізвище особи (осіб), що їх виконувала, а також отримані результати, вихід продукції на різних стадіях виробництва; детальні відомості про певні відхилення (зміни); підписаний Уповноваженою особою дозвіл на будь-яке відхилення від виробничої рецептури або технологічних інструкцій;

протокол пакування серії складається і зберігається для кожної серії або її частини. Протокол має бути заснований на відповідних частинах інструкцій із пакування. Протокол повинен містити номер серії та кількість нерозфасованої продукції, що має бути упакована, а також планову кількість готової продукції, яку мають отримати. Перед початком будь-якої операції з пакування має бути перевірено та запротокольовано, що обладнання і робоча зона звільнені від попередньої продукції, документів та матеріалів, обладнання є чистим і готовим до експлуатації. Протокол пакування серії повинен містити наступну інформацію: найменування продукції, дату і час пакування; прізвище відповідальної особи, яка здійснює операцію з пакування; прізвища операторів різних важливих етапів; протоколи перевірок ідентичності та відповідності інструкціям з пакування; детальні відомості про здійснені операції з пакування, включаючи посилання на використане обладнання; зразки використаного друкованого пакувального матеріалу, що демонструють номер серії та термін придатності; відомості про особливі проблеми або незвичайні випадки; підписаний Уповноваженою особою дозвіл на будь-яке відхилення від виробничої рецептури або інструкції з пакування. У протоколі зазначають кількість і номер або найменування всіх друкованих пакувальних матеріалів і нерозфасованої продукції, виданих, використаних, знищених або повернутих на склад, а також кількість отриманої продукції для того, щоб звести баланс;

звіти, що документують виконання конкретних завдань, проектів або досліджень разом із результатами, висновками та рекомендаціями;

сертифікати аналізу, що містять результати випробувань зразків продукції або матеріалів з оцінкою відповідності встановленим специфікаціям.

1. На підприємстві необхідно дотримуватися встановлених вимог до документів, які застосовуються в системі забезпечення якості виробництва. Вимоги висуваються рівною мірою до всіх форм документів на різних видах носіїв інформації. Потрібно мати комплексну систему документації, яка повинна бути зрозумілою, належним чином задокументованою, валідованою й адекватно контрольованою. Значна частина документів (інструкцій та/або протоколів) може існувати у змішаних формах, наприклад, деякі - в електронному вигляді, а інші - на паперових носіях. Як для змішаних, так і для однотипних систем необхідно встановити взаємозв’язок і заходи контролю щодо первинних документів, офіційних копій, обробки даних і протоколів. Необхідно вжити відповідних заходів контролю щодо електронних документів: шаблонів, форм і первинних документів, а також заходів для забезпечення цілісності протоколів протягом терміну зберігання. Документи мають бути досконало розроблені, підготовлені, переглянуті та поширені. Залежно від виду вони мають відповідати певним специфікаціям на препарати та реєстраційному досьє. Відтворення робочих документів із первинних має бути без внесення будь-яких помилок внаслідок процесу копіювання. Документи, що містять інструкції, мають бути затверджені, підписані та датовані відповідними уповноваженими на це особами. Зміст документів має бути однозначним; документи повинні мати унікальну ідентифікацію.

2. Документи в межах системи управління якістю необхідно регулярно переглядати й актуалізувати.

3. Документація не повинна бути рукописною; проте, якщо в документи необхідно внести дані, для таких записів має бути передбачено достатньо місця.

Під час ведення документації на підприємстві потрібно дотримуватися наступних вимог належної практики документування:

рукописні записи мають бути зроблені ясно і чітко, щоб запис не можна було стерти;

протоколи необхідно укладати і комплектувати під час кожної дії, що здійснюється, і таким чином, щоб можна було простежити всю важливу діяльність, яка стосується виробництва ветеринарних препаратів;

будь-яка зміна, внесена в документ, має бути підтверджена підписом і датована; у разі зміни початкова інформація повинна читатися;

за необхідності має бути запротокольована причина зміни.

1. Має бути чітко визначено, який протокол до якої виробничої діяльності належить, а також, де цей протокол зберігається. Має бути система контролю безпеки (за необхідності валідована) для забезпечення цілісності протоколу протягом терміну зберігання.

2. Особливі вимоги висуваються до документації серії, яку необхідно зберігати протягом одного року після закінчення терміну придатності серії, якої вона стосується, або щонайменше п’ять років після сертифікації серії Уповноваженою особою (залежно від того, який термін довше діє). Для досліджуваних ветеринарних препаратів документацію серії необхідно зберігати щонайменше п’ять років після закінчення або офіційного припинення останніх клінічних випробувань, у яких використовували цю серію. У нормативно-правових актах щодо специфічних видів препаратів можуть бути викладені інші вимоги до зберігання документації та встановлені більш тривалі періоди зберігання для певних документів.

3. Для інших видів документації період зберігання залежатиме від ділової активності, яку ця документація супроводжує. Критичну документацію, включаючи первинні дані (наприклад, щодо валідації або стабільності), які підтверджують інформацію у реєстраційному досьє, необхідно зберігати впродовж строку дії реєстраційного посвідчення.

Операції технологічного процесу необхідно здійснювати за чітко визначеними методиками. Вони мають відповідати принципам належної виробничої практики з метою одержання продукції необхідної якості та відповідно до вимог виробництва і реєстраційного досьє, які їх стосуються.

1. Технологічний процес повинні здійснювати і контролювати компетентні особи.

2. Будь-які дії, здійснені з матеріалами і продукцією, зокрема одержання і карантин, відбір проб, зберігання, маркування, розподіл, обробка, пакування і дистрибуція, необхідно здійснювати відповідно до письмових методик або інструкцій і за необхідності протоколювати.

3. Усі матеріали, що надходять, необхідно перевіряти, щоб гарантувати, що постачання відповідає замовленню. Контейнери (тара) за необхідності мають бути очищені й марковані із зазначенням потрібної інформації.

4. Пошкодження тари та будь-які інші причини, що могли б несприятливо вплинути на якість матеріалу, мають бути досліджені, запротокольовані, а інформація про них повідомлена до відділу контролю якості.

5. Матеріали, що надходять, і готову продукцію негайно після одержання або обробки - до видачі Уповноваженою особою дозволу на використання або випуск (реалізацію) - необхідно утримувати в карантині за допомогою роздільного зберігання або інших відповідних адміністративних заходів.

6. Якщо закуповується проміжна і нерозфасована продукція, з нею у разі одержання варто поводитися як із вихідною сировиною.

7. Усі матеріали і продукцію потрібно зберігати у відповідних умовах, зазначених виробником, і у визначеному порядку для забезпечення поділу за серіями й оборотності складського запасу.

8. Необхідно проводити перевірки виходів і зіставлення кількостей, щоб гарантувати, що немає відхилень, які перевищують допустимі межі.

9. Заборонено здійснювати одночасно або послідовно роботи з різною продукцією в тому самому приміщенні, за винятком тих випадків, коли не існує ризику переплутування або перехресної контамінації.

10. На кожній стадії обробки продукція і матеріали мають бути захищені від мікробної й іншої контамінації.

11. Під час роботи з сухими матеріалами і продукцією необхідно вжити особливих застережних заходів з метою запобігання утворенню і поширенню пилу. Особливо це важливо під час роботи з сильнодіючими або сенсибілізуючими матеріалами.

12. Протягом усього часу обробки всі використовувані матеріали, контейнери для нерозфасованої продукції, основні одиниці обладнання і за потреби кімнати мають бути марковані етикетками або в інший спосіб із вказівкою оброблюваної продукції або матеріалу, а також їхньої активності (якщо це необхідно) і номера серії. Таке маркування має також вказувати на стадію технологічного процесу.

13. Етикетки, прикріплені до контейнерів, обладнання або приміщень, мають бути чіткими, однозначними, а їхній зміст має відповідати затвердженій виробником формі. Можна використовувати на етикетках кольори як доповнення до інформації для вказівки статусу (наприклад, у карантині, прийнято, відбраковано, чисте тощо).

14. Мають бути проведені перевірки, що гарантують належне з’єднання трубопроводів та інших частин обладнання, що застосовуються для транспортування продукції з однієї зони в іншу.

15. Необхідно уникати будь-якого відхилення від інструкцій або методик. Якщо відхилення відбулося, воно має бути письмово санкціоноване уповноваженим співробітником із залученням за необхідності працівників відділу контролю якості.

16. Доступ у виробничі приміщення має бути дозволений тільки уповноваженому на це персоналу.

17. Забороняється виготовлення продукції не ветеринарного призначення в зонах і на обладнанні, призначених для виробництва ветеринарних препаратів.

1. Необхідно виключити контамінацію вихідної сировини або продукції з іншою сировиною або продукцією. Цей ризик випадкової перехресної контамінації виникає в результаті неконтрольованого поширення пилу, газів, парів, аерозолів, генетичного матеріалу або організмів із діючих речовин, іншої вихідної сировини та оброблюваної продукції, з залишків в обладнанні, а також із технологічного одягу. Ступінь ризику змінюється залежно від типу забруднюючого матеріалу та продукції, що контамінується. Перехресна контамінація такої продукції, як препарати для ін’єкцій або препарати, призначені для тривалого застосування, є найбільш небезпечною. Проте контамінація всіх препаратів становить ризик для безпеки тварин залежно від природи та ступеня забруднення.

2. До найнебезпечніших забруднюючих матеріалів належать дуже сенсибілізуючі матеріали, біологічні препарати, які містять живі мікроорганізми, певні гормони, цитотоксини та інші високоактивні речовини.

3. Перехресній контамінації необхідно запобігати за допомогою відповідних технічних або організаційних заходів, таких як:

виготовлення продукції в окремих зонах, необхідних для такої продукції, як пеніциліни, живі вакцини, препарати, що містять живі бактерії, і для деяких інших біологічних препаратів;

виробництво за принципом "кампаній" із поділом у часі з подальшим відповідним очищенням;

забезпечення відповідними повітряними шлюзами і витяжними пристроями;

зведення до мінімуму ризику контамінації, що виникає внаслідок рециркуляції або повторного надходження необробленого або недостатньо обробленого повітря;

зберігання захисного одягу усередині зони, де обробляється продукція, яка створює особливо великий ризик перехресної контамінації;

використання звичайних загальних зон прання технологічного одягу з відокремленням прального обладнання, зон сушіння та зберігання;

застосування валідованих методик очищення і деконтамінації з відомою ефективністю, оскільки неефективно очищене обладнання є джерелом перехресної контамінації;

використання під час виготовлення ветеринарних препаратів закритих систем, що мають окреме технологічне обладнання та окремі системи підготовки повітря;

випробування на наявність залишків в обладнанні сировини або продукції;

застосування етикеток, що вказують на статус очищення обладнання;

контроль за роботою працівників, щоб гарантувати ефективність навчання та дотримання відповідних процедурних вимог.

4. Заходи щодо запобігання перехресної контамінації та їх ефективність необхідно періодично перевіряти згідно з визначеними методиками.

1. Дослідження з валідації мають сприяти належній виробничій практиці; їх потрібно здійснювати відповідно до встановлених методик. Результати і висновки мають бути запротокольовані.

2. Якщо вводять нову виробничу рецептуру або новий спосіб виготовлення, необхідно виконати дії, які демонструють їхню придатність для рутинного (серійного) виробництва. Має бути доведено, що визначений процес під час використання специфікованих матеріалів і обладнання забезпечує постійне одержання продукції необхідної якості.

3. Істотні зміни виробничого процесу, включаючи будь-яку зміну обладнання або матеріалів, що може вплинути на якість продукції та/або відтворюваність процесу, мають пройти валідацію.

4. Процеси і процедури необхідно піддавати періодичній критичній ревалідації, щоб гарантувати, що вони зберегли здатність призводити до очікуваних результатів.

1. Під час закупівлі вихідної сировини необхідно мати детальну та повну інформацію про постачальників.

2. Вибір, кваліфікація, затвердження постачальників вихідної сировини та підтримування стосунків з ними, а також закупівля та схвалення вихідної сировини мають бути задокументовані як частина системи управління якості.

3. Вихідну сировину необхідно закуповувати тільки у затверджених постачальників, зазначених у відповідній специфікації, за можливості безпосередньо у виробника.

4. Визначені виробником показники якості вихідної сировини необхідно обговорювати з постачальниками. Відповідні аспекти виготовлення, випробування і контролю вихідної сировини, у тому числі вимоги, що висуваються до поводження з нею, маркування, пакування, дистрибуції, а також рекламацій і процедур відхилення та відкликання, необхідно врахувати в договорі (контракті) щодо якості або специфікації.

5. У кожній поставці необхідно контролювати цілісність пакування, а також відповідність даних, зазначених в накладній, сертифікаті на сировину і на етикетках постачальника.

6. Якщо одне постачання сировини або матеріалів складається з різних серій, кожну серію необхідно розглядати як окрему щодо відбору проб, проведення випробування і видачі Уповноваженою особою дозволу на використання.

7. Вихідна сировина, що знаходиться у складській зоні, має бути маркована відповідно до встановлених виробником процедур. Етикетки мають містити таку інформацію:

найменування продукції та за необхідності посилання на внутрішньозаводський код;

номер серії, присвоєний при одержанні;

за необхідності статус вмісту (наприклад, у карантині, на випробуванні, дозволено, відбраковано);

за необхідності термін придатності або дату, після якої потрібен повторний контроль.

Якщо повністю використовуються комп’ютеризовані системи зберігання, вказана вище інформація не обов’язково має міститися на етикетці в розбірливій формі.

8. Необхідно використовувати тільки ту вихідну сировину, яка дозволена відділом контролю якості, термін придатності якої ще не закінчився.

9. Зі складу вихідну сировину повинні видавати тільки визначені для цього особи згідно з письмовою методикою, щоб гарантувати, що потрібні матеріали точно зважені чи відміряні в чисту і належним чином марковану тару.

10. Необхідно здійснювати незалежну перевірку кожної виданої речовини, а також її маси чи об’єму. Ця перевірка має бути запротокольована.

11. Випробування з ідентифікації вихідної сировини необхідно здійснювати відповідно до методів та специфікацій згідно з реєстраційним досьє на ветеринарний препарат.

12. Речовини, видані для кожної серії, мають зберігатися поруч і бути чітко марковані.

1. Перед початком будь-якої технологічної операції необхідно вжити заходів, які гарантують, що робоча зона й обладнання є чистими і вільними від будь-якої вихідної сировини, продукції, залишків продукції або документації, не потрібних для запланованої операції.

2. Проміжну і нерозфасовану продукцію необхідно зберігати у відповідних умовах.

3. Критичні процеси мають пройти валідацію.

4. Має бути проведений і запротокольований увесь необхідний контроль у процесі виробництва і контроль навколишнього середовища.

5. Будь-яке значне відхилення від очікуваного виходу має бути запротокольоване і досліджене.

1. Друковані пакувальні матеріали необхідно зберігати в достатньо безпечних умовах, що виключають доступ сторонніх осіб. Розрізані етикетки й інші розрізнені друковані матеріали необхідно зберігати і транспортувати окремо в закритій тарі для запобігання плутанини. Пакувальні матеріали видаються тільки уповноваженому на це персоналу відповідно до затвердженої та документованої методики.

2. Кожному постачанню або серії друкованого чи первинного пакувального матеріалу має бути наданий спеціальний номер або ідентифікаційний знак відповідно до встановлених виробником процедур.

3. Прострочений або той, який вийшов із вжитку, первинний або друкований пакувальний матеріал необхідно знищити, а факт знищення запротоколювати.

1. Під час складання програми для операцій з пакування необхідно звести до мінімуму ризик перехресної контамінації, плутанини або підміни. Різну продукцію не потрібно пакувати в безпосередній близькості одна від одної, за винятком випадків, що передбачають фізичний розподіл.

2. Перед початком операцій із пакування необхідно вжити заходів, які гарантують, що робоча зона, пакувальні лінії, друкарські машини й інше обладнання є чистими і вільними від будь-яких препаратів, матеріалів або документів, що раніше використовувалися, якщо вони не потрібні для запланованої операції. Очищення лінії необхідно здійснювати згідно з відповідним контрольним переліком.

3. Найменування і номер серії продукції, що фасується, наноситься на видне місце кожного пакувального матеріалу.

4. Усі використовувані пакувальні матеріали і продукція мають бути перевірені під час поставки у відділення пакування щодо кількості, ідентичності та відповідно до інструкцій із пакування.

5. Пакувальні матеріали для вторинного пакування мають бути чистими. Необхідно запобігати будь-якій контамінації, зокрема уламків скла і шматочків металу.

6. Етикетування необхідно здійснювати якомога швидше після фасування й закупорювання. Якщо це не відбувається, необхідно застосовувати відповідні методики, які гарантують, що не відбудеться плутанини або помилкового етикетування.

7. Правильність виконання будь-якої операції штампування (наприклад, номери серій, дат закінчення терміну придатності), здійснюваної або як окрема технологічна операція, або виконувана в процесі пакування, має бути перевірена і запротокольована. Штампування, яке здійснюється вручну, необхідно регулярно повторно перевіряти.

8. Особливої обережності необхідно дотримуватися при використанні розрізаних етикеток, а також, коли штампування здійснюється поза пакувальною лінією. Етикетки в рулоні мають перевагу над розрізаними етикетками, це запобігає плутанині.

9. Необхідно здійснювати перевірки, які гарантують, що всі електронні прилади зчитування коду, лічильники етикеток і аналогічні прилади працюють правильно.

10. Інформація на пакувальних матеріалах, що наноситься шляхом друкування або тиснення, має бути чіткою, стійкою до дії світла і стирання.

11. Під час пакування продукції на лінії необхідно перевіряти:

загальний зовнішній вигляд пакувань;

комплектність пакувань;

використання відповідних видів продукції та пакувальних матеріалів;

правильність будь-якого штампування;

правильність функціонування контрольних приладів на лінії.

12. Якщо під час пакування продукції сталися непередбачені події, така продукція може бути знову повернута в процес після проведення спеціальної інспекції та дослідження, а також з дозволу Уповноваженої на це особи. Необхідно зберігати детальний протокол цих обставин.

13. Будь-яка істотна або неналежна розбіжність, установлена під час складання балансу між кількістю нерозфасованої продукції, друкованого пакувального матеріалу і кількістю виготовлених одиниць готової продукції, має бути досліджена і запротокольована перед випуском.

14. Після завершення операції з пакування весь невикористаний пакувальний матеріал із нанесеним номером серії необхідно знищити, а факт знищення запротоколювати. Повернення на склад матеріалів, на яких не проставлений код (номер серії), необхідно здійснювати відповідно до методики.

1. Готову продукцію до видачі Уповноваженою особою дозволу на її випуск необхідно тримати в карантині в умовах, визначених виробником.

2. Оцінка готової продукції та документації, яка необхідна перед видачею Уповноваженою особою дозволу на випуск (реалізацію) продукції для продажу, здійснюється відповідно до підрозділу 6 розділу ІІ цих Правил.

3. Після видачі Уповноваженою особою дозволу на випуск (реалізацію) готову продукцію необхідно зберігати як придатний для використання запас в умовах, установлених виробником, і які відповідають вимогам реєстраційного досьє на препарат.

1. Відбраковані матеріали і продукцію необхідно чітко маркувати й зберігати окремо в зонах із обмеженим доступом.

2. Продукцію необхідно або повертати постачальникам, або за можливістю переробляти, або знищувати. Будь-яка з виконаних дій має бути дозволена і запротокольована уповноваженим на це персоналом.

3. Переробка відбракованої продукції може здійснюватися у виняткових випадках. Це дозволено тільки у тому разі, якщо якість готової продукції не погіршується, якщо дотримуються специфікації, а переробка здійснюється відповідно до встановленої й санкціонованої методики після оцінювання існуючого ризику. Протокол переробки відбракованої продукції необхідно зберігати відповідно до цих Правил.

4. Регенерацію всієї серії або частини попередніх серій необхідної якості шляхом введення в серію такої самої продукції на певній стадії виробництва має бути заздалегідь санкціоновано. Таку регенерацію необхідно здійснювати відповідно до встановленої методики після оцінювання ризику, що загрожує, включаючи будь-який можливий вплив на термін придатності. Регенерацію необхідно протоколювати.

5. Необхідність додаткових випробувань будь-якої готової продукції, яка була перероблена або в яку була включена регенерована продукція, має бути визначена відділом контролю якості і затверджена Уповноваженою особою.

6. Продукція, повернута з продажу, має бути знищена, за винятком випадків, коли немає сумнівів, що її якість є задовільною; питання про її повернення в продаж, перемаркування або включення в наступну серію може бути розглянуте лише після критичної оцінки працівником відділу контролю якості за письмовою методикою. Прийняте рішення має бути затверджене Уповноваженою особою. За такої оцінки мають бути взяті до уваги тип (природа) продукції, особливі вимоги до умов зберігання, її стан та історія, а також час, який минув з моменту випуску (реалізації). Якщо виникають будь-які сумніви щодо якості продукції, не може розглядатися питання про її повторний випуск (реалізацію) або використання, хоча можливе здійснення ґрунтовної хімічної переробки для регенерації активного інгредієнта. Будь-яка виконана дія підлягає відповідному протоколюванню.

Контроль якості - частина належної виробничої практики, що пов’язана із відбором проб, специфікаціями і проведенням випробувань, а також з організацією, документуванням і процедурами видачі Уповноваженою особою дозволів на випуск (реалізацію) продукції, які гарантують, що проведені всі необхідні випробування і що матеріали не мали дозволу на використання, а продукція не була дозволена для продажу або постачання до того, як її якість була визнана задовільною. Контроль якості не обмежується лабораторними роботами. Він має бути залучений до прийняття всіх рішень щодо якості продукції. Основним принципом для задовільної роботи відділу контролю якості вважається його незалежність від виробничого відділу.

1. Кожен виробник ветеринарних препаратів створює відділ контролю якості. Цей відділ має бути незалежним від інших відділів і керувати ним повинна особа, яка має відповідну кваліфікацію та досвід, у розпорядженні якої знаходиться одна або кілька контрольних лабораторій. Необхідно мати в наявності достатні ресурси для гарантування, що всіх заходів щодо контролю якості вжито ефективно й надійно.

2. Відділу контролю якості необхідно мати у наявності належні засоби, навчений персонал та затверджені методики з відбору проб, контролю й випробування вихідної сировини, пакувальних матеріалів, проміжної, нерозфасованої та готової продукції.

Відбір проб вихідної сировини, пакувальних матеріалів, проміжної, нерозфасованої та готової продукції здійснюється персоналом відповідно до затверджених виробником процедур та методик.

Мають бути складені протоколи, які документально підтверджують, що дійсно вжито всіх необхідних заходів щодо відбору проб, контролю та методик випробування. Будь-які відхилення мають бути повністю запротокольовані і досліджені. Протоколи, складені за результатами контролю й випробувань матеріалів, проміжної, нерозфасованої та готової продукції, повинні бути офіційно зіставлені з вимогами специфікацій. Оцінка продукції повинна включати огляд і оцінку відповідної виробничої документації, а також оцінку відхилень від визначених специфікацій та методик.

3. Функції відділу контролю якості:

забезпечення належного здійснення перевірок якості продукції;

залучення відділу до вирішення всіх питань, що стосуються якості ветеринарних препаратів;

перевірка, схвалення всіх відповідних документів, пов’язаних з якістю;

Ці функції мають бути зафіксовані у письмовій формі та включати наступне:

створення системи видачі дозволів відділу якості на використання або відбракування сировини, проміжної продукції, матеріалів для пакування та маркування;

перевірка заповнених протоколів виробництва серії та протоколів лабораторного контролю щодо критичних стадій технологічного процесу перед видачею Уповноваженою особою дозволу на випуск (реалізацію) готової продукції для дистрибуції;

забезпечення розслідування причин критичних відхилень і їх усунення;

затвердження всіх специфікацій і основних виробничих інструкцій;

затвердження всіх процедур, що можуть вплинути на якість проміжної або готової продукції;

забезпечення проведення внутрішніх аудитів (самоінспекції);

затвердження виробників - постачальників вихідної сировини, проміжної продукції, матеріалів для пакування та маркування;

затвердження змін, що потенційно можуть вплинути на якість продукції;

перевірка та затвердження протоколів і звітів з валідації;

забезпечення проведення розслідування та прийняття рішень щодо рекламацій, пов’язаних із якістю;

забезпечення відповідних випробувань матеріалів, а також документування результатів;

забезпечення контролю за калібруванням критичного обладнання;

забезпечення наявності даних про стабільність препаратів для підтвердження (або продовження) термінів придатності.

Основні функції відділу контролю якості не підлягають передачі іншим службам.

1. Приміщення й обладнання контрольних лабораторій мають відповідати загальним і специфічним вимогам до зон контролю якості, наведених у цих Правилах.

2. Щоб уникнути випадкової перехресної контамінації, лабораторне обладнання не слід розташовувати між зонами з високим ризиком забруднення. Зокрема, мікробіологічна лабораторія має бути розташована таким чином, щоб звести до мінімуму ризик перехресної контамінації.

3. Персонал, приміщення й обладнання в лабораторіях мають відповідати завданням, обумовленим характером і масштабами виробничих операцій. Використання сторонніх лабораторій можливе за наявності особливих причин, але це має бути відображено у протоколах контролю якості.

1. Лабораторна документація має відповідати принципам, викладеним у підрозділі 4 розділу ІІ цих Правил. Основна частина цієї документації стосується контролю якості. У відділі контролю якості має знаходитися документація зазначених нижче категорій:

специфікації;

методики відбору проб і проведення випробувань;

протоколи (у тому числі аналітичні робочі листки та/або лабораторні журнали);

методики і протоколи калібрування / кваліфікації приладів і технічного обслуговування обладнання;

методика розслідування результатів, що не відповідають специфікації та тенденціям до невідповідності;

протоколи випробувань та/або сертифікати аналізу;

дані моніторингу оточуючих систем (повітря, вода та інші системи постачання), якщо вони потрібні;

за необхідності протоколи валідації методик випробування.

2. Будь-яку документацію щодо контролю якості, що належить до протоколу серії, необхідно зберігати в установленому порядку, зазначеному в підрозділі 4 розділу ІІ цих Правил стосовно зберігання документації щодо серії.

3. Деякі види даних (наприклад, результати випробувань, виходи продукції, результати контролю навколишнього природного середовища) необхідно протоколювати у спосіб, що дає змогу оцінити тенденцію. Необхідно розглядати будь-які дані щодо невідповідності специфікації або тенденції до невідповідності; вони мають бути об’єктом розслідування.

4. На додаток до інформації, що є частиною протоколу серії, мають зберігатися і бути легкодоступні інші первинні дані, зафіксовані в таких документах, як лабораторні журнали та/або протоколи.

1. Відбір проб необхідно здійснювати згідно із затвердженими письмовими методиками, що визначають:

спосіб відбору проби;

обладнання, що використовується;

кількість проби, що має бути відібрана;

інструкції з будь-якого необхідного поділу проби;

тип і стан тари, що використовується для проби;

ідентифікацію тари з відібраними пробами;

будь-які спеціальні запобіжні заходи, що обов'язкові для виконання, особливо під час відбору проб стерильних або шкідливих речовин;

умови зберігання;

інструкції з очищення і зберігання обладнання для відбору проб.

2. Зразки мають бути репрезентативні для серії матеріалу або препарату, з якої вони відібрані. Можуть бути також відібрані додаткові проби для контролю найбільш напружених етапів процесу (наприклад, його початку або закінчення). Використовуваний план відбору проб необхідно належним чином обґрунтувати; він має ґрунтуватися на підході управління ризиками.

3. Необхідно, щоб контейнери (тара) для проб мали етикетку із зазначенням вмісту, номера серії, дати відбору проби і контейнерів, із яких були відібрані проби. З ними необхідно поводитись належно, щоб звести до мінімуму ризик переплутування та захистити зразки від несприятливих умов зберігання.

4. Подальші вимоги щодо контрольних і архівних зразків наведено у підрозділі 12 розділу ІІІ цих Правил.

1. Методики випробувань мають пройти валідацію. У лабораторії, де застосовують методику випробування і де не здійснювали первісну валідацію, необхідно провести верифікацію придатності цієї методики випробування. Всі операції з випробувань, описаних у реєстраційному досьє, необхідно проводити згідно із затвердженими методиками.

2. Отримані результати необхідно протоколювати. Для результатів щодо параметрів, визначених як характеристика якості або як критичний параметр, потрібно проводити оцінку тенденцій; ці результати необхідно перевіряти, щоб переконатися, що вони узгоджуються один з одним. Всі обчислення необхідно ретельно перевіряти.

3. Виконані випробування необхідно протоколювати; протоколи мають містити такі дані:

найменування матеріалу або препарату і за необхідності лікарської форми;

номер серії та за необхідності назву виробника і/або постачальника;

посилання на відповідні специфікації та методики проведення випробувань;

результати випробувань, включаючи спостереження й обчислення, і посилання на всі сертифікати аналізів;

дати проведення випробувань;

прізвища осіб, які здійснили випробування;

прізвища осіб, які перевірили здійснення випробувань і обчислення (за необхідності);

чіткий висновок про видачу дозволу або про відхилення (чи рішення

про інший статус) і датований підпис призначеної відповідальної особи;

посилання на використовуване обладнання.

4. Увесь контроль у процесі виробництва, включаючи і той, що виконує у виробничій зоні виробничий персонал, необхідно здійснювати відповідно до методів, затверджених відділом контролю якості, а його результати - протоколювати.

5. Необхідно приділяти увагу якості лабораторних реактивів, розчинів, скляного посуду, стандартних зразків і поживних середовищ. Їх потрібно готувати і контролювати відповідно до письмових методик. Рівень контролю має узгоджуватися з їх призначенням і наявними даними щодо стабільності.

6. Необхідно мати систему стандартних зразків, придатних для використання за їх призначенням. Їх кваліфікація і сертифікація мають бути чітко визначені та задокументовані.

7. Лабораторні реактиви, розчини, стандартні зразки та поживні середовища мають бути марковані з зазначенням дати виготовлення та дати відкриття, а також за підписом особи, яка їх виготовила. На етикетках мають бути зазначені терміни придатності реактивів і поживних середовищ, а також особливі умови зберігання. Крім того, для титрованих розчинів необхідно вказувати дату останнього встановлення титру і відповідний останній коефіцієнт поправки.

8. За потреби на контейнері необхідно вказувати дату одержання кожної речовини, що використовується для проведення випробувань (наприклад, реактивів і стандартних зразків). Необхідно додержуватися інструкції з їх використання і зберігання. У деяких випадках після одержання або перед використанням реактивів необхідно провести їх випробування на ідентичність і/або інше випробування.

9. Поживні середовища потрібно готувати відповідно до вимог виробника середовища, якщо інше не є науково обґрунтованим. Перед використанням необхідно перевіряти властивості росту всіх поживних середовищ.

10. Використані мікробіологічні середовища та штами необхідно дезінфікувати відповідно до стандартної методики і утилізувати таким чином, щоб запобігти перехресній контамінації. Необхідно встановити, задокументувати й обґрунтувати, підтвердити результатами валідаційних випробувань термін придатності мікробіологічних середовищ під час їх застосування.

11. Перед роботою з тваринами, яких використовують для здійснення випробувань компонентів, матеріалів або препаратів, їх необхідно за потреби утримувати в карантині. Тварин потрібно утримувати і контролювати таким чином, щоб забезпечити їх придатність для запланованого використання. Тварини мають бути ідентифіковані; необхідно вести відповідні протоколи, що відтворюють історію їхнього використання.

1. Після надходження на ринок стабільність ветеринарного препарату необхідно контролювати згідно з відповідною програмою на постійній основі, що дасть можливість виявити будь-яку проблему зі стабільністю препарату цього складу у торговому пакуванні (наприклад, зміни рівнів домішок або профілю розчинення).

2. Мета програми подальшого випробування стабільності полягає в тому, щоб контролювати продукцію протягом усього терміну її придатності та визначити, що препарат під час зберігання в зазначених у маркуванні умовах відповідає специфікаціям.

3. Ця програма в основному стосується ветеринарного засобу в пакуванні, призначеному для продажу, також необхідно приділяти увагу включенню до програми випробування стабільності нерозфасованої продукції. Наприклад, якщо нерозфасовану продукцію зберігають тривалий час перед пакуванням та/або перед передачею з виробничої дільниці на дільницю пакування, необхідно оцінити та вивчити вплив таких умов на стабільність упакованої продукції. Крім того, необхідно приділяти увагу проміжній продукції, що зберігається або використовується тривалий час. Дослідження стабільності ветеринарного препарату, підготовленого до застосування, здійснюють на етапі розроблення препарату; тож немає потреби контролювати її за допомогою програми подальшого випробування стабільності. Однак, якщо необхідно, стабільність підготовленого до застосування ветеринарного препарату також необхідно контролювати.

4. Програма подальшого випробування стабільності має бути викладена у письмовому протоколі відповідно до загальних правил, наведених у підрозділі 4 розділу ІІ цих Правил, а результати офіційно представлені у вигляді звіту. Обладнання, що застосовується для програми подальшого випробування стабільності (зокрема, кліматичні камери), має пройти кваліфікацію та обслуговуватися відповідно до загальних правил.

5. Протокол для програми подальшого випробування стабільності має охоплювати період до закінчення терміну придатності та містити наступні дані (але не обмежуватися ними):

номер серії(й) для різних дозувань і різних розмірів серій, якщо це застосовано;

відповідні фізичні, хімічні, мікробіологічні та біологічні методи випробувань;

критерії прийнятності;

посилання на методи випробувань;

опис системи контейнера/закупорювальний засіб;

частоту випробувань (точки контролю у часі);

опис умов зберігання (необхідно використовувати стандартизовані ICH умови для тривалого випробування стабільності, що відповідають умовам, зазначеним у маркуванні препарату);

інші необхідні параметри, специфічні для цього ветеринарного препарату.

6. Протокол для програми подальшого випробування стабільності може відрізнятися від протоколу початкового довгострокового випробування стабільності, що представлений у реєстраційному досьє, за умови обґрунтування і документування відмінностей у протоколі (наприклад, частота випробувань або актуалізація).

7. Кількість серій та частота випробувань мають забезпечити необхідну кількість даних, щоб мати можливість проаналізувати тенденції. Якщо не обґрунтовано інше, до програми випробування стабільності щороку необхідно включати, як мінімум, одну серію виробленого препарату у кожному дозуванні та кожному виді первинного пакування (за винятком випадків, коли протягом року не виготовлено жодної серії). У разі виготовлення ветеринарних препаратів, для подальшого випробування стабільності яких зазвичай необхідне проведення випробувань із використанням тварин і не існує відповідних альтернативних валідованих методик, частоту випробувань можна встановлювати з урахуванням підходу, пов’язаного з оцінкою ризику. За умови наукового обґрунтування у протоколі можуть бути використані плани із застосуванням брекетингу (вилки) та побудови матриць.

8. У деяких випадках до програми подальшого випробування стабільності необхідно включати додаткові серії. Наприклад, подальше випробування стабільності необхідно здійснювати після будь-якої значної зміни або значного відхилення у процесі виробництва або пакування. Для включення до програми мають бути взяті до уваги будь-які операції з повторної обробки, переробки або регенерації.

9. Результати подальшого випробування стабільності мають бути у розпорядженні ключового персоналу та Уповноваженої(их) особи(осіб). Якщо подальше випробування стабільності здійснюється на іншій дільниці поза дільницею виробництва нерозфасованої продукції або готової продукції, має бути письмова угода між сторонами-учасницями. Результати подальшого випробування стабільності мають бути в наявності на виробничій дільниці для перевірки компетентним органом.

10. Невідповідність специфікаціям або значні нетипові тенденції необхідно досліджувати. Про будь-який підтверджений результат, що є поза межами специфікації, або про значну негативну тенденцію, що впливають на видачу Уповноваженою особою дозволу на реалізацію серії продукції, необхідно повідомити відповідні компетентні органи. Відповідно до вимог підрозділу 8 розділу ІІ цих Правил, а також під час консультації з відповідними компетентними органами необхідно розглянути можливі дії щодо серій, які існують на ринку.

11. Необхідно письмово зафіксувати резюме всіх отриманих даних, у тому числі будь-яких проміжних висновків щодо програми. Таке резюме періодично необхідно переглядати.

Будь-яка діяльність, на яку поширюються ці Правила належної виробничої практики і яка є зовнішньою (аутсорсинговою) діяльністю, необхідно відповідним чином описувати й контролювати, щоб уникнути непорозумінь, які можуть стати причиною незадовільної якості продукції чи діяльності. Необхідно укласти письмовий договір (контракт) між замовником і виконавцем, у якому чітко визначаються обов’язки кожної сторони. Система управління якістю замовника має чітко встановлювати порядок дій та обов’язків Уповноваженої особи, яка видає дозвіл на випуск (реалізацію) кожної серії продукції.

1. Укладений письмовий договір (контракт) має поширюватись на зовнішню (аутсорсингову) діяльність, продукцію або роботи та будь-які технічні умови, пов’язані з такою діяльністю.

2. Усі заходи щодо зовнішньої (аутсорсингової) діяльності, включаючи будь-які запропоновані зміни технічних або інших умов, необхідно здійснювати відповідно до вимог цих Правил і реєстраційного досьє на відповідну продукцію.

3. Якщо власник реєстраційного посвідчення і виробник не є однією особою, між ними має бути укладений відповідний договір (контракт), в якому враховані принципи, описані в цьому розділі.

1. Система якості замовника має включати контроль та огляд будь-якої зовнішньої (аутсорсингової) діяльності. Замовник забезпечує контроль за зовнішньою (аутсорсинговою) діяльністю. Вказані процедури мають враховувати принципи управління ризиками для якості.

2. Замовник повинен забезпечити виконавця всією необхідною інформацією та відомостями, щоб останній мав змогу правильно виконувати замовлені роботи відповідно до вимог цих Правил та реєстраційного досьє на відповідну продукцію. Замовник повинен гарантувати, що виконавець цілком поінформований про будь-які пов’язані з продукцією або роботою проблеми, що можуть становити ризик для його приміщень, обладнання, персоналу, інших матеріалів або іншої продукції.

3. Замовник повинен контролювати і перевіряти дії виконавця, а також впровадження ним будь-якого необхідного поліпшення.

4. Замовник забезпечує оцінку та розгляд протоколів і результатів, пов’язаних із зовнішньою (аутсорсинговою) діяльністю. Він повинен також гарантувати або самостійно, або на підставі підтвердження Уповноваженої особи виконавця, що вся продукція і матеріали, надані йому виконавцем, пройшли процес відповідно до вимог належної виробничої практики і реєстраційного досьє.

1. Виконавець повинен мати відповідні приміщення й обладнання, необхідні знання і досвід, а також компетентний персонал для задовільного виконання робіт, доручених замовником.

2. Виконавець повинен гарантувати, що всі поставлені йому продукти, матеріали та відомості відповідають своєму призначенню.

3. Виконавець не повинен передавати за субдоговором третій стороні ніякі роботи, що доручені йому за договором (контрактом), без попередньої оцінки і санкціонування домовленостей замовником. Договори між виконавцем і будь-якою третьою стороною мають гарантувати, що інформація та відомості, включаючи оцінку відповідності третьої сторони, надаються таким же чином, як між початковими замовником і виконавцем.

4. Виконавець не повинен здійснювати несанкціоновані зміни, що виходять за межі договору (контракту), які можуть несприятливо вплинути на якість зовнішніх (аутсорсингових) робіт, виконуваних для замовника.

5. Виконавець повинен утримуватися від будь-якої діяльності, що може негативно вплинути на якість продукції, виробленої або проаналізованої для замовника.

1. Усі рекламації та інша інформація щодо потенційно дефектної продукції мають бути старанно розглянуті згідно з письмовими методиками. Обов’язково має бути створена система, яка у разі потреби дає змогу швидко й ефективно відкликати з торгової мережі продукцію з відомими або передбачуваними дефектами, якщо:

ветеринарний препарат є шкідливим за звичайних умов його застосування;

терапевтична ефективність є недостатньою;

співвідношення ризик/користь не є прийнятним при застосуванні згідно з умовами реєстрації;

якісний і кількісний склад не відповідає зазначеному в реєстраційному досьє;

контроль ветеринарного препарату або його інгредієнтів, а також контроль проміжних стадій виробничого процесу не було здійснено або не було виконано інші вимоги чи зобов’язання щодо умов видачі Уповноваженою особою дозволу на випуск (реалізацію) серії.

2. Відповідно до вимог чинного законодавства з обігу можуть вилучатися лише ті серії ветеринарного препарату, що є предметом розгляду.

3. Необхідно призначити особу, яка була б відповідальною за роботу з рекламаціями і за вибір вжитих заходів. У підпорядкуванні цієї особи має перебувати достатня кількість допоміжного персоналу. Якщо ця особа не є Уповноваженою особою, останню необхідно поінформувати про будь-яку рекламацію, дослідження або відкликання.

4. Повинні бути в наявності письмові методики, що визначають дії, які потрібно виконати у тих випадках, коли отримано рекламацію щодо можливо дефектної продукції, включаючи необхідність ухвалення рішення про відкликання.

5. Будь-яка рекламація щодо дефекту продукції має бути запротокольована з усіма подробицями і ретельно досліджена. Особа, відповідальна за контроль якості, повинна брати участь в аналізі таких ситуацій.

6. Якщо дефект продукції виявлено або передбачається в якійсь одній серії, обов’язково має бути прийняте рішення про перевірку інших серій, щоб встановити, чи наявні у них такі дефекти. Особливу увагу необхідно приділяти дослідженню тих серій, що можуть містити продукцію, отриману при переробці дефектної серії.

7. Усі рішення й заходи, вжиті за рекламацією, необхідно запротоколювати і включити у відповідні протоколи серій.

8. Записи про рекламації необхідно регулярно переглядати для виявлення специфічних або тих проблем, що повторюються і вимагають уваги. Можливе відкликання реалізованої продукції.

9. Особлива увага має бути приділена виявленню того, чи була рекламація наслідком фальсифікації.

1. Необхідно призначити особу, відповідальну за відкликання та його координацію, у підпорядкуванні якої має перебувати достатня кількість допоміжного персоналу для опрацювання з необхідною терміновістю усіх аспектів відкликань. Ця відповідальна особа має бути незалежна від організації збуту і маркетингу. Якщо ця особа не є Уповноваженою особою, остання обов’язково має бути поінформована про будь-яку дію щодо відкликання.

2. З метою організації всієї діяльності щодо відкликань мають бути розроблені письмові методики, які регулярно перевіряються і за необхідності актуалізуються.

3. Потрібно, щоб дії щодо відкликання могли розпочатися одразу й у будь-який час.

4. У разі необхідності відкликання продукції у зв’язку з наявним або передбачуваним дефектом виробник повинен одразу інформувати компетентні органи.

5. Протоколи дистрибуції мають бути легкодоступні для особи, відповідальної за відкликання, і містити достатню інформацію про оптових торговців і безпосередньо замовників, які одержали продукцію, включаючи тих, що пов’язані з експортом продукції та постачанням зразків ветеринарних препаратів.

6. Відкликану продукцію необхідно ідентифікувати й зберігати окремо в безпечній зоні до прийняття рішення про подальші дії з нею.

7. Має бути запротокольовано весь перебіг подій у процесі відкликання і виданий остаточний звіт, що містить співвідношення (баланс) між поставленою і повернутою кількістю продукції.

8. Ефективність заходів щодо відкликань необхідно оцінювати регулярно.

1. Розслідування дефектів якості й аналізу основних причин їх виникнення необхідно здійснювати на відповідному рівні. Якщо не можна визначити справжню причину дефекту якості, потрібно приділити увагу виявленню найбільш імовірних причин та розглянути їх.

2. Якщо причиною дефекту якості припускають або визначають людську помилку, це необхідно в установленому порядку обґрунтувати та вжити необхідних заходів, щоб гарантувати врахування помилок або можливих проблем, обумовлених процесом, процедурами або системою.

3. У відповідь на дефект якості мають бути визначені й здійснені відповідні коригувальні та запобіжні заходи. Ефективність таких дій необхідно перевіряти й оцінювати.

4. Щоб визначити специфічні або проблеми, що повторюються і потребують уваги, необхідно регулярно здійснювати огляд записів щодо дефектів якості й аналіз тенденцій.

З метою контролю відповідності принципам і виконання цих Правил, а також пропозиції необхідних запобіжних і коригувальних дій потрібно проводити самоінспекцію.

1. Приміщення, обладнання, документацію, технологічний процес, контроль якості, дистрибуцію ветеринарних препаратів, питання щодо персоналу, заходи щодо роботи з рекламаціями та відкликанням продукції, а також діяльність із самоінспектування необхідно регулярно досліджувати відповідно до заздалегідь визначеної програми для перевірки їх відповідності принципам забезпечення якості.

2. Самоінспекцію необхідно проводити незалежно й детально; її повинні здійснювати компетентні особи, призначені із числа співробітників виробника. За необхідності може бути здійснений незалежний аудит експертами сторонніх організацій.

3. Проведення всіх самоінспекцій необхідно протоколювати. Звіти мають містити всі спостереження, зроблені під час інспекцій, і за необхідності пропозиції запобіжних й коригувальних дій. Також мають бути складені офіційні звіти про дії, здійснені внаслідок інспекцій.

1. До виробництва стерильних ветеринарних препаратів пред’являються особливі вимоги, щоб звести до мінімуму ризик контамінації мікроорганізмами, механічними частками і пірогенами. При цьому багато чого залежить від кваліфікації, навчання і виробничої дисципліни працюючого персоналу. Особливо важливе значення має забезпечення якості; при цьому типі виробництва необхідно ретельно дотримуватися процедур, які пройшли валідацію. Ніяка кінцева стадія процесу або випробування готової продукції не можуть розглядатися як єдиний чинник, що засвідчує стерильність або інші сторони якості.

2. Стерильну продукцію необхідно виробляти в чистих зонах, доступ у які персоналу і/або надходження обладнання і матеріалів має здійснюватися через повітряні шлюзи. Чисті зони необхідно обслуговувати таким чином, щоб вони відповідали стандарту чистоти; в них необхідно постачати повітря, що пройшло через фільтри відповідної ефективності.

3. Операції з підготовки компонентів, приготування продукції та наповнення необхідно здійснювати в окремих зонах усередині чистої зони. Виробничі операції діляться на дві категорії: по-перше, коли продукцію піддають кінцевій стерилізації (в остаточному первинному пакуванні); по-друге, коли операції на кількох або всіх стадіях виконують в асептичних умовах.

4. Чисті зони для виробництва стерильної продукції класифікують відповідно до необхідних характеристик навколишнього середовища. Кожна виробнича операція вимагає відповідного рівня чистоти навколишнього середовища в експлуатованому стані для зведення до мінімуму ризику контамінації частинками або мікроорганізмами, продукції чи оброблюваних матеріалів.

5. Для відповідності вимогам в умовах експлуатованого стану ці зони мають бути спроектовані так, щоб забезпечити чітко визначений рівень чистоти повітря в оснащеному стані. Оснащений стан - умова, за якої система чистого приміщення цілком підготовлена, виробниче обладнання цілком встановлене і готове до роботи, але відсутній персонал. Експлуатований стан - умова, за якої система чистого приміщення й обладнання функціонують у встановленому режимі з визначеною кількістю працюючого персоналу.

6. Експлуатований і оснащений стан мають бути встановлені для кожного чистого приміщення або комплексу чистих приміщень.

7. Для виробництва стерильних ветеринарних лікарських засобів виділяють чотири класи:

клас A. Локальна зона для операцій, що становлять високий ризик для якості продукції, наприклад: зони дозування, закупорювання ємностей, відкривання ампул і флаконів, змішування в асептичних умовах. Такі умови забезпечуються ламінарним потоком повітря на робочому місці. Системи ламінарного потоку повітря мають забезпечувати рівномірну швидкість повітря в чистій кімнаті в діапазоні 0,36-0,54 м/с (керівний норматив). Підтримування ламінарного потоку має бути доведеним і валідованим. У закритих ізоляторах та боксах із рукавичками можна використовувати односпрямований потік повітря із меншими швидкостями;

клас B. Навколишнє середовище для зони класу А у разі виготовлення і наповнення в асептичних умовах;

класи C і D. Чисті зони для здійснення менш критичних стадій виробництва стерильної продукції.

1. Чисті приміщення та устаткування з чистим повітрям необхідно класифікувати відповідно до Національного стандарту ДСТУ ISO 14644-1:2009 "Чисті приміщення та пов’язані з ними контрольовані середовища. Частина 1. Класифікація чистоти повітря". Встановлення класу необхідно чітко розмежовувати із моніторингом навколишнього середовища під час здійснення процесу. Максимально допустима кількість часток у повітрі для кожного класу наведена в таблиці 1.1.

Таблиця 1.1

2. З метою встановлення класу чистоти необхідно використовувати портативні лічильники часток із короткою трубкою для відбору проби внаслідок відносно високого рівня осадження часток розміром більше або дорівнює 5,0 мкм у дистанційних системах для відбору проб із довгими трубками. У випадку систем односпрямованого потоку повітря необхідно використовувати ізокінетичні насадки для відбору проб.

3. Клас у експлуатованому стані може бути доведений під час звичайної роботи, що моделює робочі операції, або у ході фасування поживних середовищ, як того вимагає моделювання "найгіршого випадку" (умова або ряд умов, за яких верхня і нижня межі робочих параметрів процесу, а також обставини у рамках стандартних робочих методик зумовлюють найбільшу ймовірність збою у процесі чи дефекту продукції порівняно з оптимальними умовами. Такі умови необов’язково призводять до збою у процесі чи до дефекту продукції). У національному стандарті ДСТУ ISO 14644-2:2009 "Чисті приміщення та пов’язані з ним контрольовані середовища. Частина 2. Вимоги до контролювання й моніторингу для підтвердження відповідності ДСТУ ISO 14644-1" представлена інформація щодо випробувань для доказу постійної відповідності встановленому класу чистоти.

1. Чисті приміщення та устаткування з чистим повітрям необхідно піддавати контролю під час роботи, а контрольні точки розміщувати на підставі офіційних досліджень з аналізу ризику та результатів, отриманих під час встановлення класу приміщення або устаткування з чистим повітрям.

2. Для зон класу А контроль часток необхідно проводити весь час протягом критичного процесу, включаючи зборку обладнання. Під час належного обґрунтування виняток становлять процеси із застосуванням забруднюючих речовин, що можуть ушкодити лічильник часток або становити небезпеку (наприклад, живі організми) чи радіологічний ризик. У таких випадках моніторинг під час рутинних операцій з налаштування обладнання необхідно здійснювати до появи ризику. Також потрібно проводити моніторинг під час моделювання операцій. Зони класу А необхідно контролювати з такою частотою і відбором проб відповідного об’єму, щоб усі втручання, випадкові події та будь-які ушкодження системи могли бути зафіксовані, а у випадку виходу за попереджувальну межу можна було підняти тривогу. Визнано, що не завжди є можливим продемонструвати низькі рівні часток розміром більше або дорівнює 5,0 мкм у місці фасування під час ведення технологічного процесу внаслідок утворення часток або крапель із самої продукції.

3. Рекомендується, щоб така сама система застосовувалася для зон класу В, хоча частота відбору проб може бути меншою. Важливість системи контролю часток має бути визначена ефективністю розділення між розташованими поруч зонами класів А та В. Зони класу В необхідно контролювати з такою частотою і відбором проб відповідного об’єму, щоб зміни рівня контамінації та будь-які ушкодження системи могли бути зафіксовані, а у випадку виходу за попереджувальну межу можна було підняти тривогу.

4. Системи контролю повітря щодо часток мають складатися з незалежних лічильників часток; з системи послідовно розташованих точок відбору проб, приєднаних трубопроводом до єдиного лічильника часток, або поєднувати ці два підходи. Обрані системи мають бути схожими з огляду на розмір часток. Якщо застосовуються дистанційні системи відбору проб, необхідно приділити увагу довжині трубки та радіусам будь-яких загинів трубки з огляду на втрати часток у цій трубці. Під час вибору системи контролю потрібно також враховувати будь-який ризик з боку матеріалів, які використовують під час виробничих операцій, наприклад, живих організмів або радіофармацевтичних ветеринарних препаратів.

5. Розмір проб, що відбирають для контролю під час використання автоматизованих систем, є функцією рівня відбору проб використовуваної системи. Немає необхідності, щоб об’єм проб був таким самим, як за офіційного встановлення класу чистих приміщень або устаткування з чистим повітрям.

6. У зонах класів А та В моніторинг концентрації часток розміром більше або дорівнює 5.0 мкм має особливе значення, оскільки це є важливим інструментом діагностики для раннього виявлення невідповідності. Іноді показники кількості часток розміром більше або дорівнює 5.0 мкм можуть бути помилковими внаслідок електронного шуму, стороннього світла, випадкового збігу обставин тощо. Однак безперервне або регулярне налічування низьких рівнів є індикатором можливого випадку контамінації та має бути розслідувано. Такі випадки можуть свідчити про початкову невідповідність системи HVAC, пошкодження обладнання для наповнення або можуть також вказувати на недотримання правил під час установки машини та рутинної роботи.

7. Допустима кількість часток для оснащеного стану, зазначена у таблиці 1.1, має досягатися після короткого періоду прибирання протягом 15-20 хвилин після завершення операцій за відсутності персоналу.

8. Моніторинг зон класів C та D під час проведення операцій необхідно здійснювати відповідно до принципів управління ризиком для якості. Вимоги до попереджувальної межі та межі, що вимагає вжиття заходів, будуть залежати від характеру виконуваних операцій, однак має бути досягнутий рекомендований період очищення.

9. Інші показники, зокрема температура та відносна вологість, залежать від продукції та характеру виконуваних операцій. Ці параметри не мають впливати на встановлені стандарти чистоти.

10. Приклади операцій, які необхідно виконувати в зонах із різними класами чистоти, наведені нижче в таблицях 1.2 та 1.3.

11. Під час виконання операцій в асептичних умовах необхідно здійснювати частий контроль із використанням таких методів, як седиментація на пластини, відбір проб з об’єму повітря і з поверхонь (наприклад, за допомогою змивів і контактних пластин). Необхідно, щоб методи відбору проб, використовувані у експлуатованому стані, не завдавали шкоди захисту зони. Результати контролю мають бути розглянуті під час проведення огляду документації протоколу серії для видачі Уповноваженою особою дозволу на випуск (реалізацію) готової продукції. Після критичних операцій потрібно здійснювати контроль поверхонь і персоналу. Необхідно також додатково здійснювати мікробіологічний контроль, коли не здійснюються технологічні операції, наприклад, після валідації систем, очищення і санітарної обробки.

12. Рекомендовані межі під час мікробіологічного контролю чистих зон під час експлуатації наведені в таблиці 1.4.

13. За результатами моніторингу часток і мікроорганізмів мають бути встановлені відповідні межі: попереджувальна межа та межа, що вимагає вжиття заходів. У робочих методиках мають бути описані коригувальні дії, якщо ці межі перевищені.

1. Використання ізолюючої технології скорочує необхідність присутності людини у виробничих зонах, у результаті чого значно знижується ризик мікробіологічної контамінації продукції, виробленої в асептичних умовах із навколишнього середовища. Існує багато типів ізоляторів і передавальних пристроїв.