Відповідно до Указів Президента України від 24.02.98 р. N 148/98 "Про забезпечення виконання Угоди про партнерство і співробітництво між Україною та Європейським Співтовариством (Європейським Союзом) і вдосконалення механізму співробітництва з Європейським Співтовариством (Європейським Союзом)", від 11.06.98 р. N 615/98 "Про затвердження стратегії інтеграції України до Європейського Союзу", постанов Кабінету Міністрів України від 19.03.97 р. N 244 "Про заходи щодо поетапного впровадження в Україні вимог директив Європейського Союзу, санітарних, екологічних, ветеринарних, фітосанітарних норм та міжнародних і європейських стандартів" та від 16.08.99 р. N 1496 "Про Концепцію адаптації законодавства України до законодавства Європейського Союзу", Положення про Державний департамент з контролю за якістю, безпекою та виробництвом лікарських засобів і виробів медичного призначення, затвердженого постановою Кабінету Міністрів України від 05.06.2000 р. N 917, та з урахуванням вимог документів РН 6/91 та РН 4/93 Конвенції про фармацевтичні інспекції (РІС)

1. Внести зміни і доповнення до Галузевого нормативного документа (ГНД 09-001-98) "Продукція медичної та мікробіологічної промисловості. Регламенти виробництва лікарських засобів. Зміст, порядок розробки, узгодження та затвердження" щодо розробки, узгодження та затвердження досьє виробничої дільниці (Site Master File, технічний регламент) (додаються).

2. Встановити, що технічний регламент дозволяється складати, узгоджувати та затверджувати у вигляді технічного регламенту згідно з ГНД 09-001-98 або у вигляді досьє виробничої дільниці згідно з додатком до ГНД 09-001-98.

3. Доручити ДНЦЛЗ (Георгієвський В.П.) розробити методичні вказівки по складанню, узгодженню та затвердженню технологічної документації на лікарські засоби згідно з вимогами GMP ЄС та надати їх на затвердження в установленому порядку. Термін - до 10.05.2001 р.

4. Тимчасово, до затвердження методичних вказівок, зазначених в п. 3, технологічну документацію на лікарські засоби дозволяється складати, узгоджувати та затверджувати згідно з ОСТ 42У-2-92 "Технологические регламенты производства. Содержание, порядок разработки, согласования и утверждения".

5. Розробити положення по забезпеченню конфіденційності при проведенні експертизи технічної та технологічної документації в експертних організаціях та Державному департаменті (термін - до 10.04.2001 р., відповідальна - Зброжек С.І.).

6. Вжити дійових заходів по забезпеченню конфіденційності при проведенні експертизи технічної та технологічної документації в експертних організаціях та Державному департаменті (постійно, відповідальна - Зброжек С.І.).

7. Контроль за виконанням цього наказу покласти на заступника Голови Кричевську О.Я.

1. Доповнити ГНД 09-001-98 "Продукція медичної та мікробіологічної промисловості. Регламенти виробництва лікарських засобів" новим розділом 9 такого змісту:

9. Досьє виробничої дільниці*

Досьє виробничої дільниці (Site Master File) - документ, що підготовлений виробником і містить спеціальну і фактичну інформацію про дотримання вимог GMP при виробництві і/або контролі фармацевтичної продукції на даній дільниці, а також про будь-які тісно взаємопов'язані роботи у сусідніх спорудах і тих, що примикають. Якщо на даній дільниці здійснюється лише частина операцій по виробництву і контролю лікарських засобів, то досьє виробничої дільниці має описувати лише їх (наприклад, упаковування, аналіз і т.ін.).

Досьє виробничої дільниці має бути коротким, наскільки це можливо, і його обсяг не повинен перевищувати 25-30 сторінок формату А4. Всі сторінки повинні бути пронумеровані; кожна сторінка повинна мати номер редакції та термін дії. Кожна частина (9.1-9.9) досьє повинна починатися з нової сторінки, щоб її можна було заміняти відповідно до змін, що вносяться. Формат і заголовки мають відповідати рекомендаціям, наведеним у доповненні.

Там, де можливо, замість описування слід використовувати прості плани, малюнки, схеми, що мають бути розміщені на аркуші формату А4. Обсяг описової частини повинен бути обмеженим. Якщо потрібна більш докладна інформація, то вона має бути дана інспектором у відповідній частині його звіту.

9.1 Загальна інформація

9.1.1 Коротка інформація про фірму (включаючи назву й адресу), відношення до інших дільниць і особливо будь-яка інформація щодо виробничих операцій.

При цьому необхідно:

9.1.1 Описати загалом діяльність фірми й інших дільниць додатково до опису діяльності дільниці, що є предметом даного досьє; кількість слів не має бути більшою за 250 (1 сторінка формату А4).

9.1.2 Надати перелік лікарських засобів, що зареєстровані і випускаються підприємством.

При цьому необхідно:

9.1.2 Зробити посилання на документи, видані органом з ліцензування і органом з реєстрації, термін дії цих документів, а також будь-які умови і/або обмеження.

9.1.3 Інформація про будь-яку іншу виробничу діяльність, здійснювану на дільниці.

При цьому необхідно:

9.1.3 Надати інформацію як про фармацевтичну, так і про нефармацевтичну діяльність.

9.1.4 Назва і точна адреса дільниці, включаючи телефон, факс і номери телефонів, що працюють цілодобово.

При цьому необхідно:

9.1.4 Вказати назву й адресу дільниці:

9.1.4.1 Назва підприємства-виробника і/або компанії (і назва торгуючої організації, якщо вона інша). Поштова адреса з індексом.

9.1.4.2 Номер контактного телефону.

9.1.4.3 Номер контактного факсу.

9.1.4.4 Номер контактного телефону, що працює цілодобово.

9.1.5 Види продукції, що фактично виробляються на дільниці (див. додаток М "Види продукції, що виробляється"), і інформація про будь-які особливо токсичні або небезпечні речовини, які використовуються у роботі, з посиланням на спосіб їх виробництва (із використанням спеціально призначених технічних засобів або на підставі принципу проведення кампаній).

При цьому необхідно:

9.1.5 Вказати види продукції, що дійсно виробляється на дільниці:

9.1.5.1 Перелік видів препаратів, що виробляються у даний час, як це описано у додатку М.

9.1.5.2 Перелік будь-яких токсичних або небезпечних субстанцій, які використовують у роботі, наприклад: антибіотики, гормони, цитостатики. Зазначити, що продукція виробляється за допомогою спеціально призначених технічних засобів чи на підставі принципу проведення кампаній.

9.1.5.3 Зазначити, якщо на дільниці виготовляється продукція як для людини, так і для застосування у ветеринарії.

9.1.6 Короткий опис дільниці (розмір, розташування, середовище, що безпосередньо оточує її та інша виробнича діяльність на дільниці).

При цьому необхідно:

9.1.6 Дати короткий опис дільниці (не більш 250 слів/1 сторінка формату А4):

9.1.6.1 Описати розташування дільниці та оточуючого її середовища.

9.1.6.2 Зазначити розмір дільниці, типи будівель і тривалість їх експлуатації.

9.1.6.3 Зазначити іншу виробничу діяльність на дільниці.

9.1.7 Кількість співробітників, зайнятих у виробництві, контролі якості, зберіганні та розподілі (оптової реалізації).

При цьому необхідно:

9.1.7 Зазначити кількість співробітників, зайнятих:

9.1.7.1 Технологічним процесом.

9.1.7.2 Контролем якості (забезпеченням якості).

9.1.7.3 Зберіганням і розподілом (оптовою реалізацією).

9.1.7.4 Технічними й інженерними допоміжними роботами.

9.1.7.5 Зазначити загальну кількість співробітників, включаючи працівників із неповним і повним робочим днем, і співвідношення між особами, які мають вищу освіту і не мають її.

9.1.8 Використання сторонньої наукової, аналітичної або іншої технічної допомоги, що відноситься до виробництва й аналізу (більш докладно див. частину 7).

При цьому необхідно:

9.1.8 Для кожного стороннього підрядчика навести:

9.1.8.1 Назву й адресу організації або підприємства (компанії).

9.1.8.2 Номер телефону.

9.1.8.3 Номер факсу.

9.1.8.4 Короткий опис діяльності (не більш 100 слів/1/2 сторінки формату А4).

9.1.9. Короткий опис системи управління якістю підприємства-виробника або фірми, відповідальної за виробництво.

При цьому необхідно:

9.1.9 Дати короткий опис (не більше 750 слів/3 сторінки формату А4):

9.1.9.1 Викласти політику якості фірми.

9.1.9.2 Вказати відповідальних за функціонування системи забезпечення якості.

9.1.9.3 Описати елементи системи забезпечення якості, наприклад:

1) організаційну структуру, відповідальність, методики, процеси;

2) специфікації, методи випробувань та інші дані, що стосуються якості.

9.1.9.4 Описати програми самоінспекції або аудиту, що проводиться сторонніми організаціями.

9.1.9.5 Описати, як перевіряються результати для демонстрації адекватності системи якості щодо об'єкта, тобто якості, ефективності та безпеки препарату. Див. також підпункт 9.6.1.2.

9.1.9.6 Зазначити, якщо для оцінювання постачальників використовуються стандарти ДСТУ ISO 9001-9004.

9.1.9.7 Описати докладно, як проведене оцінювання постачальників критичної вихідної сировини та пакувальних матеріалів: лікарських і допоміжних речовин, контейнерів (первинного пакувального матеріалу), закупорювальних і друкованих матеріалів (якщо це оцінювання проведене).

9.1.9.8 Описати процедуру видачі дозволу на реалізацію готової продукції.

9.2 Персонал

9.2.1 Організаційна схема, у якій перераховані заходи щодо забезпечення якості, включаючи виготовлення та контроль якості (див. також підпункт 9.1.9.3).

9.2.2 Кваліфікація, досвід і обов'язки керівного персоналу.

9.2.3 Опис загалом заходів щодо основного навчання і навчання на місцях, по веденню протоколів.

9.2.4 Вимоги до здоров'я персоналу, зайнятого у виробництві.

9.2.5 Гігієнічні вимоги до персоналу, зокрема до одягу.

При цьому необхідно:

9.2 Викласти інформацію про персонал (500 слів/2 сторінки формату А4):

9.2.1 Організаційна схема:

9.2.1.1 Навести організаційну схему (у вигляді малюнка) забезпечення якості, що включає виготовлення та контроль якості. Записувати лише головних керівників і начальників.

9.2.2 Зазначити кваліфікацію, досвід і відповідальність керівного персоналу.

9.2.2.1 Викласти коротку інформацію, що відноситься до наукової кваліфікації та роботи відповідно до даної кваліфікації, а також період (роки) придбання відповідного досвіду з часу одержання цієї кваліфікації.

9.2.3 Дати загальний опис заходів щодо основного навчання і навчання на місцях, а також по збереженню протоколів.

Дати короткий опис програми навчання, включаючи мотивацію і безперервне навчання в нижчезазначеному порядку:

9.2.3.1 Описати, як і ким визначається необхідність навчання.

9.2.3.2 Докладно описати процес навчання, пов'язаного з освоєнням вимог GMP.

9.2.3.3 Зазначити форму навчання, наприклад очне і заочне, а також як набувається практичний досвід і який персонал для цього залучається.

9.2.3.4 Пояснити, як оцінюється ефективність навчання, наприклад за допомогою анкетування.

9.2.3.5 Пояснити, як визначається необхідність перепідготовки.

9.2.3.6 Дати короткий опис зберігання протоколів.

9.2.4 Вказати вимоги, які пред'являються до здоров'я персоналу, зайнятого у виробництві.

9.2.4.1 Вказати, хто відповідає за контроль стану здоров'я персоналу.

9.2.4.2 Вказати, чи проводиться медичний огляд перед прийомом на роботу.

9.2.4.3 Вказати, чи перевіряється періодично стан здоров'я працівників залежно від характеру виконуваної роботи.

9.2.4.4 Вказати, чи існує система повідомлень про хворобу або контакт із хворим перед роботою в критичній зоні.

9.2.4.5 Вказати, чи існує система повідомлень про вихід на роботу після хвороби.

9.2.4.6 Вказати, чи піддаються додатковому контролю співробітники, що працюють у чистих зонах (клас A-D).

9.2.5 Дати інформацію про гігієнічні вимоги до персоналу, зокрема, до одягу, зазначивши:

9.2.5.1 Вказати, чи наявні зручні зони для умивання, зміни одягу і відпочинку.

9.2.5.2 Вказати, чи наявний одяг, що підходить для виконуваної роботи. Коротко описати одяг.

9.2.5.3 Вказати, чи є чіткі інструкції щодо використання захисного одягу з указівкою, коли його потрібно змінювати. Докладні методики не вимагаються. Використовується власна або інша пральня.

9.3 Приміщення та обладнання Приміщення

9.3.1 Простий план або опис виробничих зон із зазначенням масштабу (архітектурні або інженерні креслення не вимагаються).

9.3.2 Тип конструкції та спорядження.

9.3.3 Короткий опис вентиляційних систем. Більш докладний опис повинен бути зроблений для критичних зон із потенційним ризиком контамінації з потоком повітря (додати схематичні креслення систем). Повинна бути вказана класифікація кімнат для виробництва стерильних препаратів.

9.3.4 Спеціальні зони для роботи з високотоксичними, небезпечними і сенсибілізуючими речовинами.

9.3.5 Короткий опис систем водопостачання (додати схематичні креслення систем), включаючи санітарну обробку.

9.3.6 Технічне обслуговування (опис програм планованого профілактичного обслуговування і системи його протоколювання).

Обладнання

9.3.7 Короткий опис основного технологічного обладнання й обладнання контрольних лабораторій (перелік обладнання не вимагається).

9.3.8 Технічне обслуговування (опис програм планованого профілактичного обслуговування та системи його протоколювання).

9.3.9 Кваліфікація та калібрування, включаючи систему протоколювання. Заходи щодо валідації комп'ютеризованих систем.

Санітарія

9.3.10 Наявність письмових специфікацій і методик по очищенню виробничих зон і обладнання.

При цьому необхідно:

9.3. Дати коротку інформацію про приміщення й обладнання:

9.3.1 Приміщення:

9.3.1.1 Надати план дільниці, на якому відображені виробничі зони.

9.3.1.2 Надати простий план кожної виробничої зони із зазначенням масштабу. Відмітити на плані зони і зробити примітки із зазначенням назв.

9.3.1.3 Зображення планів має бути чітким і виконано на папері формату А4. При необхідності плани можуть виконуватися на папері формату А3.

9.3.1.4 Для зон, у яких виготовляється стерильна продукція, вказати класифікацію кімнат і зон, а також різницю тиску між прилеглими зонами різних класів.

9.3.2 Зазначити тип конструкції та оздоблення (500 слів/2 сторінки формату А4) переважно в розповідній формі викладу.

Щоб скоротити обсяг опису великого складного заводу, необхідно докладно описувати лише критичні зони, включаючи всі зони обробки й упаковування, а також критичні зони зберігання.

9.3.3 Дати короткий опис вентиляційних систем і т.ін. (500 слів/2 сторінки формату А4).

Необхідно докладно описати критичні зони з потенційним ризиком контамінації частками, які переносяться повітрям. Це стосується як зон виробництва стерильної продукції, так і зон обробки порошків, гранулювання і таблетування. Для зон виробництва стерильної продукції має бути зроблений короткий опис результатів останньої кваліфікації/рекваліфікації.

Щоб скоротити обсяг опису, необхідно використовувати схематичні креслення.

Надати нижчезазначені дані:

9.3.3.1 Критерії проекту, наприклад:

- специфікація системи подачі повітря;

- температура;

- вологість;

- різниця тиску і кратність повітрообміну;

- проста подача або рециркуляція (%).

9.3.3.2 Конструкція та ефективність фільтрів, наприклад:

- bag 99% еф.;

- hepa 99,997% еф.

Докладно описати будь-які системи оповіщення, що відносяться до вентиляційної системи.

9.3.3.3 Вказати строки заміни фільтрів.

9.3.3.4 Якщо використовують DOP-фільтри, вказати місце.

9.3.3.5 Вказати частоту ревалідації системи.

9.3.4 Вказати спеціальні зони для роботи з високотоксичними, небезпечними і сенсибілізуючими речовинами, описуючи їх аналогічно викладеному вище в пункті 9.3.1.

9.3.5 Дати короткий опис систем водопостачання, включаючи санітарну обробку (500 слів/2 сторінки формату А4).

Необхідно додати схематичні креслення систем, а також таку інформацію:

9.3.5.1 Схему, включаючи з'єднання з міською системою.

9.3.5.2 Потужність системи (максимальна кількість, вироблена за час).

9.3.5.3 Конструкційні матеріали посудин і трубопроводу.

9.3.5.4 Специфікації усяких фільтрів у системі.

9.3.5.5 Якщо вода зберігається і циркулює, то зазначити температуру в точці повернення.

9.3.5.6 Специфікацію води, що виробляється:

а) хімічний склад;

б) електропровідність;

в) мікробіологічна чистота.

9.3.5.7 Точки відбору проб і частоту випробувань.

9.3.5.8 Методику і частоту санітарної обробки.

9.3.6 Описати технічне обслуговування (250 слів/1 сторінка формату А4):

(У контексті даного додатка "технічне обслуговування" виконується виробником, а "сервісне обслуговування" - іншим підрядчиком).