Відповідно до абзацу п'ятнадцятого підпункту 10 пункту 4, пункту 8 Положення про Міністерство охорони здоров'я України, затвердженого постановою Кабінету Міністрів України від 25 березня 2015 року N 267 (в редакції постанови Кабінету Міністрів України від 24 січня 2020 року N 90), наказую:

1. Затвердити стандарти Міністерства охорони здоров'я України:

1) "Настанова. Лікарські засоби. Настанова щодо допоміжних речовин у реєстраційному досьє на лікарський засіб" (уводиться вперше), що додається.

2) "Настанова. Лікарські засоби. Обов'язки власників реєстрації стосовно належної виробничої практики" (уводиться вперше), що додається.

2. Ці стандарти вводяться в дію з дня введення в дію Закону України від 28.07.2022 N 2469-IX "Про лікарські засоби".

3. Фармацевтичному управлінню (Тарасу Лясковському) забезпечити опублікування цього наказу на офіційному вебсайті Міністерства охорони здоров'я України.

Контроль за виконанням цього наказу залишаю за собою.

НАСТАНОВА МІНІСТЕРСТВА ОХОРОНИ ЗДОРОВ'Я УКРАЇНИ

СТ-Н МОЗУ 42-3.6:2023

(EMEA/CHMP/QWP/396951/2006, MOD)

Стандартизація Міністерства охорони здоров'я України

ЛІКАРСЬКІ ЗАСОБИ

НАСТАНОВА ЩОДО ДОПОМІЖНИХ РЕЧОВИН У РЕЄСТРАЦІЙНОМУ ДОСЬЄ НА ЛІКАРСЬКИЙ ЗАСІБ

ПЕРЕДМОВА

1 РОЗРОБЛЕНО: Державна наукова установа "Науково-технологічний комплекс "Інститут монокристалів" Національної академії наук України" (ДНУ "НТК "Інститут монокристалів" НАН України")

2 ПЕРЕКЛАД І НАУКОВО-ТЕХНІЧНЕ РЕДАГУВАННЯ:

О. Безугла, канд. фарм. наук, М. Бабенко, канд. фарм. наук, Р. Ісаєнко, М. Ляпунов, доктор фарм. наук (керівник розробки), С. Осадченко, канд. фарм. наук, Н. Тахтаулова, канд. фарм. наук, Н. Ткаченко, канд. фарм. наук

3 ПРИЙНЯТО ТА НАДАНО ЧИННОСТІ: наказ Міністерства охорони здоров'я України від 01.06.2023 N 1003

Ця настанова відповідає документу EMEA/CHMP/QWP/396951/2006 "Guideline on excipients in the dossier for application for marketing authorisation of a medicinal product" ("Настанова щодо допоміжних речовин у досьє для заяви на отримання торгової ліцензії на лікарський засіб")

4 Ступінь відповідності - модифікований (MOD)

Переклад з англійської (en)

5 Ця настанова розроблена згідно з правилами стандартизації фармацевтичної продукції, установленими Міністерством охорони здоров'я України, та з урахуванням правил, установлених в національній стандартизації України

НА ЗАМІНУ Настанови 42-3.6:2004 "Настанови з якості. Лікарські засоби. Допоміжні речовини", затвердженої наказом Міністерства охорони здоров'я України від 31 грудня 2003 р. N 637

НАЦІОНАЛЬНИЙ ВСТУП

Ця настанова СТ-Н МОЗУ 42-3.6:2023 "Лікарські засоби. Настанова щодо допоміжних речовин у реєстраційному досьє на лікарський засіб" прийнята методом перекладу і частково модифікована відносно нормативного документа EMEA/CHMP/QWP/396951/2006 "Guideline on excipients in the dossier for application for marketing authorisation of a medicinal product" [1], де це пов'язано з законодавством України.

Організація, відповідальна за цю настанову в Україні, - Міністерство охорони здоров'я України.

Цю настанову прийнято на заміну Настанови 42-3.6:2004 "Настанови з якості. Лікарські засоби. Допоміжні речовини" [2], що обумовлено актуалізацією відповідного нормативного документа в Європейському Союзі (ЄС) [1].

Ця настанова містить положення, що відповідають законодавству України.

До цієї настанови було внесено окремі редакційні зміни і доповнення, зумовлені правовими вимогами та прийнятими в Україні гармонізованими нормативними документами. Редакційні зміни і доповнення у цій настанові позначені вертикальною рискою на березі сторінки, а у разі зміни або доповнення одного слова чи декількох слів ці слова також додатково позначені курсивом.

До цієї настанови внесено такі основні редакційні зміни та додаткову інформацію:

- титульний аркуш цієї настанови оформлений за вимогами ДСТУ 1.7:2015 [3];

- порівняно з документом EMEA/CHMP/QWP/396951/2006 "Guideline on excipients in the dossier for application for marketing authorisation of a medicinal product" назву цієї настанови дано згідно з законодавством України: "Лікарські засоби. Настанова щодо допоміжних речовин у реєстраційному досьє на лікарський засіб". Груповий складник "Лікарські засоби", що визначає сферу, до якої належить настанова, додатково введено відповідно до вимог ДСТУ 1.5:2015 "Національна стандартизація. Правила розроблення, викладання та оформлення національних нормативних документів" [4]. Згідно із законодавством України у назві цієї настанови слова "...dossier for application for marketing authorisation..." ("досьє для заявки для торгової ліцензії") замінено на слова "реєстраційне досьє";

- позначення розробленої настанови (СТ-Н МОЗУ 42-3.6:2023) відповідає вимогам стандарту СТ МОЗУ 42-1.0:2005 "Фармацевтична продукція. Система стандартизації. Основні положення" [5];

- додатково введені такі структурні елементи, як "Передмова", "Національний вступ", "Сфера застосування", "Нормативні позначення", "Терміни та визначення понять", "Позначення та скорочення", а також довідкові національні додатки: додаток 4Н "Бібліографія" і додаток 5Н "Перелік та пояснення редакційних змін і доповнень", які оформлені відповідно до вимог ДСТУ 1.5-2015 [4] та ДСТУ 1.7-2015 [3]. Структурні елементи "Передмова", "Національний вступ", "Сфера застосування", "Нормативні посилання", "Терміни та визначення понять" і "Позначення та скорочення" наведено у порядку, визначеному в ДСТУ 1.5-2015 [4]; зазначені структурні елементи не позначені номерами, щоб зберегти у цій настанові нумерацію основних структурних елементів відповідно до документа EMEA/CHMP/QWP/396951/2006 "Guideline on excipients in the dossier for application for marketing authorisation of a medicinal product" [1]. Додатки позначено цифрами, а не буквами, щоб зберегти у цій настанові їх нумерацію як у документі EMEA/CHMP/QWP/396951/2006. Ключові слова наведено не на першій сторінці (титульному аркуші), а в кінці настанови згідно з вимогами ДСТУ 1.5-2015 [4]. Розділ "Зміст" цієї настанови викладено з урахуванням додаткових структурних елементів;

- розділ "Definitions" настанови EMEA/CHMP/QWP/396951/2006 [1] замінено на розділ "Терміни та визначення понять"), в якому крім терміна "Novel excipient" ("нова допоміжна речовина") та визначення його поняття додатково для інформації наведено термін "Excipient" ("допоміжна речовина") та два його визначення з Закону України "Про лікарські засоби" [6] та інших нормативних документів ЄС [7, 8];

- розділ "References" настанови EMEA/CHMP/QWP/396951/2006 [1] замінено на розділ "Нормативні посилання". Нормативні документи, які увійшли до розділу "References" настанови EMEA/CHMP/QWP/396951/2006 [1] і на які є посилання в тексті цієї настанови, включено до розділу "Нормативні посилання" у тій самій послідовності; бібліографічний опис трьох НД ЄС актуалізовано. В розділі "Нормативні посилання" в національних поясненнях додатково наведено переклад назв міжнародних НД українською мовою [3, 4]. В розділі "Нормативні посилання" додатково наведений бібліографічний опис тих НД МОЗ України, які гармонізовані із міжнародними НД, зазначеними у тексті настанови EMEA/CHMP/QWP/396951/2006 [1]. В тексті цієї настанови на них зроблено посилання поряд з посиланнями на міжнародні НД. Бібліографічний опис документів, на які є посилання в розділах "Національний вступ", "Терміни та визначення понять", а також деяких документів, що стосуються тексту настанови, додатково наведено в додатку 4Н "Бібліографія";

- згідно із законодавством України у цій настанові слова "dossier" ("досьє") та "application for marketing authorisation" ("заявка для торгової ліцензії") замінено на слова "реєстраційне досьє";

- у розділі 3 "Правова основа" додатково зроблено посилання на відповідні статті Закону України "Про лікарські засоби" [6], що стосуються цієї настанови. У підрозділі 4.9 "Маркування" додатково зазначені положення відповідних статей Закону України "Про лікарські засоби" стосовно зазначення допоміжних речовин у маркуванні лікарських засобів;

- усі редакційні зміни і доповнення наведені та пояснені у розділі "Національний вступ" та додатку 5Н "Перелік та пояснення редакційних змін і доповнень".

В цій настанові встановлено положення (рекомендації) стосовно інформації про всі допоміжні речовини в лікарських засобах для людини, яку слід включати в модуль 3 реєстраційного досьє у форматі загального технічного документа (Common Technical Document - CTD), а також при внесенні змін стосовно допоміжних речовин у зареєстрованих лікарських засобах. Ця настанова входить до системи нормативних документів МОЗ України.

Цю настанову регулярно переглядатимуть відповідно до актуалізації нормативного документа EMEA/CHMP/QWP/396951/2006 "Guideline on excipients in the dossier for application for marketing authorisation of a medicinal product", з яким її гармонізовано [1].

СФЕРА ЗАСТОСУВАННЯ

В цій настанові установлені положення (рекомендації) стосовно інформації про всі допоміжні речовини в лікарських засобах для людини, що слід включати в модуль 3 реєстраційного досьє у форматі загального технічного документа (CTD), а також при внесенні змін стосовно допоміжних речовин у зареєстрованих лікарських засобах.

Цю настанову застосовують суб'єкти господарювання, які здійснюють розробку, реєстрацію та виробництво лікарських засобів, незалежно від відомчого підпорядкування та форми власності, науково-експертні організації, регуляторні і наглядові органи, а також експерти, які здійснюють експертизу на етапі реєстрації (перереєстрації) лікарських засобів, та інспектори, які інспектують виробництво готових лікарських засобів та перевіряють виробничу документацію на відповідність реєстраційним матеріалам.

НОРМАТИВНІ ПОСИЛАННЯ

У цій настанові наведено посилання на такі нормативні документи:

Настанова 42-3.1:2004 Настанови з якості. Лікарські засоби. Фармацевтична розробка

Настанова 42-3.2:2004 Лікарські засоби. Специфікації: контрольні випробування та критерії прийнятності

Настанова 42-3.3:2004 Настанови з якості. Лікарські засоби. Випробування стабільності

Настанова СТ-Н МОЗУ 42-3.0:2011 Лікарські засоби. Фармацевтична розробка (ICH Q8)

Державна Фармакопея України. 5.4. Залишкові кількості органічних розчинників

Державна Фармакопея України. Загальні монографії. Субстанції для фармацевтичного застосування

Державна Фармакопея України. Загальні тексти. 5.1.3. Ефективність антимікробних консервантів

Державна Фармакопея України. Загальні тексти. 5.1.7. Вірусна безпека

Державна Фармакопея України. Загальні тексти. 5.2.8. Мінімізація ризику передачі збудників губчастої енцефалопатії

Державна Фармакопея України. Індивідуальні монографії

Національне пояснення. До розділу "Нормативні посилання" додатково включено нормативні документи (НД) МОЗ України, що були гармонізовані з відповідними міжнародними НД, на які є посилання в НД EMEA/CHMP/QWP/396951/2006 "Guideline on excipients in the dossier for application for marketing authorisation of a medicinal product", з яким гармонізовано цю настанову.

CPMP/ICH/367/96 corr (Q6A) Note for Guidance on Specifications: Test Procedures and Acceptance Criteria for New Drug Substances and New Drug Products: Chemical Substances

Національне пояснення. CPMP/ICH/367/96 corr (Q6A) Керівні вказівки зі специфікацій: методики випробувань і критерії прийнятності для нових лікарських речовин і нових лікарських засобів: хімічні речовини

EMA/CHMP/ICH/82260/2006 ICH Guideline Q3C (R8) on impurities: guideline for residual solvents

Національне пояснення. EMA/CHMP/ICH/82260/2006 ICH Настанова Q3C (R8) щодо домішок: настанова стосовно залишкових кількостей розчинників

CPMP/ICH/2736/99 corr (Q1A R) Note for Guidance on Stability Testing of New Drug Substances and Products

Національне пояснення. CPMP/ICH/2736/99 corr (Q1A R) Керівні вказівки з випробувань стабільності нових лікарських речовин та лікарських засобів

EMA/454576/2016 Guideline on the Chemistry of New Active Substances

Національне пояснення. EMA/454576/2016 Настанова щодо хімії нових діючих речовин

European Pharmacopoeia. General Monografs. Substances for Pharmaceutical Use

Національне пояснення. Європейська Фармакопея. Загальні монографії. Субстанції для фармацевтичного застосування.

European Pharmacopoeia. General Texts. 5.1.3. Efficacy on Antimicrobial Preservation

Національне пояснення. Європейська Фармакопея. Загальні тексти. 5.1.3. Ефективність антимікробного консерванту

European Pharmacopoeia. General Texts. 5.1.7. Viral Safety

Національне пояснення. Європейська Фармакопея. Загальні тексти. 5.1.7. Вірусна безпека

European Pharmacopoeia. General Texts. 5.2.8. Minimising the Risk of Transmitting Animal Spongiform Encephalopathy Agents via Human and Veterinary Medicinal Products

Національне пояснення. Європейська Фармакопея. Загальні тексти. 5.2.8. Мінімізація ризику передачі збудників губчастої енцефалопатії через лікарські засоби для людини та для застосування у ветеринарії

European Pharmacopoeia. Individual monographs

Національне пояснення. Європейська Фармакопея. Індивідуальні монографії

CPMP/QWP/155/96 Note for Guidance on Development Pharmaceutics

Національне пояснення. CPMP/QWP/155/96 Керівні вказівки з фармацевтичної розробки

EMEA/CHMP/167068/2004 - ICH. - Part I: Note for Guidance on Pharmaceutical Development (ICH Topic Q 8 (R2) Pharmaceutical Development). - Part II: Annex to Note for Guidance on Pharmaceutical Development (ICH Topic Q 8 Annex Pharmaceutical Development)

Національне пояснення. EMEA/CHMP/167068/2004 - ICH. - Частина I: Керівні вказівки з фармацевтичної розробки (ICH Topic Q 8 (R2) Фармацевтична розробка). - Частина II: Додаток до керівних вказівок з фармацевтичної розробки (ICH Topic Q 8 Додаток до фармацевтичної розробки).

The Rules governing Medicinal Products in the European Union. Notice to Applicants. Volume 3B. Excipients in the Label and Package leaflet of Medicinal Products for Human Use (EudraLex 3BC7A)

Національне пояснення. Правила, що регулюють лікарські засоби в Європейському Союзі. Вказівки для заявників. Том 3B - "Допоміжні речовини на етикетці та листку-вкладці лікарських засобів для людини" (EudraLex 3BC7A)

CPMP/QWP/159/96 corr Note for Guidance on Maximum Shelf-life for Sterile Products for Human Use After First Opening or Following Reconstitution

Національне пояснення. CPMP/QWP/159/96 corr Керівні вказівки щодо максимального терміну придатності для стерильних лікарських засобів для людини після першого відкриття або після підготовки для застосування

CPMP/QWP/2934/99 Note for Guidance on in-use Stability Testing of Human Medicinal Products

Національне пояснення. CPMP/QWP/2934/99 Керівні вказівки щодо випробування стабільності лікарських засобів для людини під час їх використання

ТЕРМІНИ ТА ВИЗНАЧЕННЯ ПОНЯТЬ

Терміни англійською мовою, що відповідають стандартизованим у цьому розділі термінам, наведені на підставі [1, 6, 7].

Допоміжна речовина (excipient)

1. Будь-яка складова лікарського засобу, крім діючих речовин та пакувальних матеріалів [6].

2. Будь-яка речовина лікарської форми за винятком діючої речовини [7, 8].

Нова допоміжна речовина (novel excipient)

Нова допоміжна речовина - це допоміжна речовина, яку вперше використовують в лікарському засобі або при новому шляху введення (ICH). Вона може бути новою хімічною сполукою або добре відомою речовиною, яку ще не використовували для введення людині та/або при певному шляху введення людині в ЄС та/або поза межами ЄС [1].

ПОЗНАЧЕННЯ ТА СКОРОЧЕННЯ

Резюме

В цій настанові описано інформацію щодо допоміжних речовин (у тому числі антиоксидантів та антимікробних консервантів), яку необхідно включати в реєстраційні досьє на лікарські засоби або надавати при внесенні змін стосовно допоміжних речовин у зареєстрованих лікарських засобах.

1. Вступ

Допоміжні речовини - це компоненти лікарського засобу за винятком діючої речовини.

До допоміжних речовин відносять, наприклад, наповнювачі, дезінтегранти, лубриканти, барвники, антиоксиданти, консерванти, ад'юванти, стабілізатори, загусники, емульгатори, солюбілізатори, підсилювачі проникнення, коригенти смаку та ароматичні речовини тощо, а також компоненти зовнішнього покриття лікарських засобів, наприклад, желатинові капсули.

Приклади різних типів допоміжних речовин наведено в додатку 1. Інформацію про допоміжні речовини, які використовують в лікарському засобі, необхідно надавати в пунктах 3.2.P.1, 3.2.P.2, 3.2.P.4 и 3.2.A.3 реєстраційного досьє.

Допоміжні речовини для використання у лікарських формах для дітей необхідно вибирати з особливою ретельністю. Слід брати до уваги можливу чутливість пацієнтів різних вікових груп. Зокрема, барвники, для яких документально підтверджено ризики стосовно безпеки, наприклад, азобарвники, а також інші синтетичні барвники, не слід використовувати в лікарських засобах для застосування в педіатрії, якщо вони призначені лише для надання естетичного вигляду.

Антиоксиданти - це допоміжні речовини, які використовують для підвищення стабільності ліків за рахунок уповільнення окиснення діючих речовин та інших допоміжних речовин. Антимікробні консерванти, як правило, додають, щоб запобігти мікробній проліферації, яка може виникати в умовах використання та зберігання. Ці властивості зумовлені певними хімічними групами, які, зазвичай, небезпечні для живих клітин і, отже, можуть обумовлювати певні ризики при застосуванні людиною. Таким чином, для включення до складу лікарського засобу антимікробних консервантів або антиоксидантів необхідне спеціальне обґрунтування. Якщо можливо, слід уникати використання таких речовин, особливо у разі лікарських засобів для застосування у педіатрії. Їх слід використовувати у можливо найнижчих концентраціях. Подальшу інформацію наведено у додатку 2.

Не допускається введення антимікробних консервантів до лікарських засобів для інфузійної терапії. Антимікробні консерванти не можна додавати до лікарських засобів, призначених для будь-якого способу введення, що забезпечує їх доступ до спинномозкової рідини, або до лікарських засобів, що призначені для ретроокулярного введення.

Підсилювачі проникнення є допоміжними речовинами, що мають здатність змінювати проникнення діючих речовин крізь шкіру і, таким чином, можуть суттєво впливати in vivo на функціональні характеристики трансдермальних лікарських засобів. Інформація про ці речовини та про їх контроль є дуже важливою у разі будь-яких трансдермальних лікарських засобів, якщо для досягнення терапевтичного ефекту необхідне безперервне вивільнення діючих речовин на постійному рівні протягом кількох годин або навіть днів. Подальшу інформацію наведено в додатку 3.

2. Пояснення щодо сфери застосування

Цю настанову застосовують щодо всіх допоміжних речовин у лікарських засобах для людини при складанні реєстраційного досьє з метою державної реєстрації лікарського засобу, а також при внесенні змін, що стосуються допоміжної речовини в зареєстрованих лікарських засобах.

Ця настанова не поширюється на допоміжні речовини, що використовують в лікарських засобах для клінічних досліджень на етапах розробки лікарських засобів. Однак і на цих етапах також важливо враховувати принципи цієї настанови.

Дані слід представляти відповідно до стандартного формату, описаного в розділах P.1, P.2, P.4, P.5, P.8 та A.3 модуля 3 загального технічного документа (CTD).

3. Правова основа

Відповідно до законодавства України реєстраційне досьє на лікарський засіб має містити інформацію про допоміжні речовини та, при необхідності, про контроль їх якості. В цій настанові містяться детальні відомості про інформацію, яку слід надавати в реєстраційному досьє стосовно допоміжних речовин.

Національна примітка. В статті 15(2) Закону України "Про лікарські засоби" зазначено, що у заяві про державну реєстрацію лікарського засобу має бути указаний його повний склад. Відповідно до статті 42(7) Закону України "Про лікарські засоби" для виробництва лікарських засобів використовуються допоміжні речовини, заявлені в матеріалах реєстраційного досьє на зареєстрований в Україні лікарський засіб [6].

Примітка. Правовою основою для настанови EMEA/CHMP/QWP/396951/2006 "Guideline on excipients in the dossier for application for marketing authorisation of a medicinal product" [1] в ЄС є Директива 2001/83/EC [7].

4. Основні положення настанови

4.1. Опис і склад лікарського засобу (3.2.P.1-1)

____________

- 1 Тут і далі позначено номер структурного елемента реєстраційного досьє в форматі CTD.

Необхідно навести перелік допоміжних речовин із зазначенням їх загальної назви, вмісту, функції та посиланням на відповідний стандарт. Якщо для визначення функціональних властивостей недостатньо загальної назви, необхідно навести торгову назву із зазначенням товарного сорту. У разі допоміжних речовин, що є сумішшю сполук, необхідно надати детальну інформацію стосовно якісного та кількісного складу. Однак для ароматизаторів допускається вказувати тільки якісний склад.

4.2. Фармацевтична розробка (3.2.P.2)

Згідно з настановами з фармацевтичної розробки (EMEA/CHMP/167068/2004, СТ-Н МОЗУ 42-3.0:2011, CPMP/QWP/155/96, 42-3.1:2004) цей розділ має містити пояснення щодо вибору допоміжної(их) речовини (речовин) (і, при необхідності, сорту). Слід встановити сумісність допоміжних речовин з діючими речовинами і, якщо необхідно, з іншими допоміжними речовинами. З урахуванням відповідної функції кожної допоміжної речовини слід обґрунтувати вибір допоміжних речовин та їх концентрацій, а також показники їх якості, що можуть вплинути на функціональні характеристики лікарського засобу (наприклад, стабільність, біоеквівалентність) або на виробничий процес. В п. 3.2.P.4.2 та п. 3.2.P.4.3 слід описати випробування, що проводили під час розробки на додаток до фармакопейних тестів.

4.3. Специфікації (3.2.P.4.1)

Барвники в усіх випадках мають відповідати вимогам чинних в Україні відповідних нормативно-правових актів і нормативних документів. В лікарських засобах можуть бути використані барвники, дозволені для застосування в харчових продуктах згідно з чинним законодавством України. Ці барвники мають відповідати спеціальним критеріям чистоти стосовно барвників, використовуваних у харчових продуктах.

Примітка. 1. В ЄС барвники в усіх випадках мають відповідати вимогам Директиви 78/25/EEC зі змінами [9] та/або 94/36/EC [10] (барвники для харчових продуктів). Крім того, барвники в лікарських засобах мають відповідати специфікаціям додатка до Директиви 95/45/EC [11], що встановлює спеціальні критерії чистоти стосовно барвників для використання в харчових продуктах.

2. Посилання в Директиві 78/25/EEC [9] зі змінами трактують таким чином, що в лікарських засобах дозволено використання усіх барвників, наведених у додатку I до Директиви 94/36/EC [10].

Для допоміжних речовин, що використовують при виробництві стерильних лікарських засобів, необхідно зазначити біологічне навантаження та, при необхідності, межі вмісту ендотоксинів. Однак, якщо перед стерилізацією визначають біологічне навантаження / вміст ендотоксинів у нерозфасованому розчині в рамках контролю в процесі виробництва, випробування щодо кожної окремої допоміжної речовини можна не проводити.

Дані, що стосуються залишкових розчинників у допоміжних речовинах, слід надавати відповідно до документа EMA/CHMP/ICH/82260/2006 "ICH Guideline Q3C (R8) on impurities: guideline for residual solvents" та/або загального тексту 5.4 "Залишкові кількості органічних розчинників" Державної Фармакопеї України (ДФУ).

a) Допоміжні речовини, що описані в Європейській Фармакопеї або в фармакопеї держави ЄС, або в Державній Фармакопеї України

В реєстраційному досьє слід навести посилання на чинне видання фармакопеї. Якщо монографія поширюється на групу речовин з подібною будовою (наприклад, полімерів), необхідно надати окрему специфікацію, вибрану для конкретної допоміжної речовини, разом із обґрунтуванням її вибору. Якщо використовують тести, що відрізняються від зазначених у фармакопеї, слід надати докази того, що ці методи випробування, як мінімум, еквівалентні методам, описаним у фармакопеї (див. "European Pharmacopoeia. 1.1. General Statements" та/або "ДФУ. 1.1. Загальні положення"). Залежно від призначення допоміжної речовини може бути необхідним доповнити фармакопейну специфікацію випробуваннями та критеріями прийнятності (щодо функціональних характеристик).

b) Допоміжні речовини, що описані в фармакопеях третіх країн

Якщо допоміжна речовина не описана ні в Європейській Фармакопеї, а ні у фармакопеї держави ЄС, а ні у ДФУ, може бути прийнятною відповідність вимогам монографії фармакопеї третьої країни (наприклад, United States Pharmacopoeia / National Formulary та Japanese Pharmacopoeia).

Заявник має обґрунтувати посилання на таку фармакопею та надати обґрунтовані специфікації відповідно до загальної монографії European Pharmacopoeia "Substances for Pharmaceutical Use" або загальної монографії ДФУ "Субстанції для фармацевтичного застосування".

c) Допоміжні речовини, що не описані в жодній фармакопеї

Для допоміжної речовини необхідно встановити відповідну специфікацію на основі таких видів випробувань:

• Випробування фізичних властивостей.

• Тести з ідентифікації.

• Випробування на чистоту, включаючи межі для загального вмісту та вмісту окремих домішок, що мають бути визначені, наприклад, за допомогою посилання на відносний час утримування при хроматографуванні. Для випробування на чистоту можуть бути застосовані фізичні, хімічні, біологічні та, за необхідності, імунологічні методи.

• Кількісне визначення або випробування на граничний вміст, якщо це необхідно, і відповідні дані з валідації аналітичних методик.

• Інші відповідні тести, наприклад, випробування (кількісні) стосовно показників, які було визначено як такі, що впливають на функціональні характеристики лікарської форми.

4.4 Обґрунтування специфікацій (3.2.P.4.4)

При обґрунтуванні специфікації слід враховувати вибір і конкретне призначення допоміжної речовини (див. настанову CPMP/ICH/367/96 "Note for Guidance on Specifications: Test Procedures and Acceptance Criteria for New Drug Substances and New Drug Products: Chemical Substances" та/або настанову СТ-Н МОЗУ 42-3.2:2004 "Лікарські засоби. Настанова з якості. Специфікації і контрольні випробування готової продукції").

У разі допоміжних речовин, описаних у Європейській Фармакопеї або у фармакопеї держави ЄС, або у ДФУ, обґрунтування специфікацій, як правило, не є обов'язковим. Однак слід обґрунтувати будь-які специфічні критерії прийнятності щодо показників, як визначено в п. 3.2.P.2.1.2 "Допоміжні речовини" (наприклад, визначення розміру частинок мікронізованої речовини). Крім того, обґрунтування специфікації не є обов'язковим на систематичній основі у разі добре відомих допоміжних речовин. Наприклад, воно не потрібно у разі допоміжних речовин, які використовували в подібних лікарських засобах протягом тривалого часу, і коли їх показники та властивості не зазнали суттєвих змін.

Якщо це критично, в обґрунтуванні специфікацій слід надати інформацію про показники допоміжної речовини, що пов'язані з функціональними характеристиками лікарського засобу. Наприклад, у разі твердих і м'яких лікарських форм можуть бути необхідними спеціальні випробування для доказу здатності допоміжної речовини забезпечувати емульгування та диспергування або належну в'язкість (характеристики, пов'язані з функціональним призначенням).

4.5. Допоміжні речовини людського або тваринного походження (3.2.P.4.5)

Слід задокументувати дані щодо вірусної безпеки та ризику TSE згідно з відповідними нормативними документами (див. European Pharmacopoeia: General Chapters 5.1.7 "Viral Safety" та 5.2.8 "Minimising the Risk of Transmitting Animal Spongiform Encephalopathy Agents via Human and Veterinary Medicinal Products" та/або загальні тексти ДФУ 5.1.7 "Вірусна безпека" та 5.2.8 "Мінімізація ризику передачі збудників губчастої енцефалопатії тварин через лікарські засоби для застосування людиною й у ветеринарії").

4.6. Нові допоміжні речовини (3.2.P.4.6)

У разі нових допоміжних речовин слід надати повну інформацію про виробництво, характеристику та контроль із перехресними посиланнями на дані, що підтверджують безпеку, аналогічно формату даних стосовно лікарської речовини.

a) Необхідно надати детальний опис допоміжної речовини, її функцій та умов використання. Якщо допоміжна речовина є комплексною або містить суміш сполук, слід зазначити її якісний та кількісний склад.

b) У разі нових допоміжних речовин і допоміжних речовин, що є сумішшю сполук, слід враховувати таку інформацію:

• Будь-які бібліографічні дані щодо хімії та токсикологічних властивостей, а також галузь, де продукт уже використовують.

• Положення Співтовариства (ЄС) та України щодо добавок до харчових продуктів: будь-які критерії, що базуються на токсикологічних даних, із перехресними посиланнями на ці дані.

Викладені в директивах або у відповідних нормативно-правових актах України специфікації якості вважають задовільними, поки використовувані рутинні контрольні випробування є валідованими.

• Міжнародні специфікації (FAO/WHO/JECFA) та інші документи, такі як Food Chemical Codex.

• У разі лікарських засобів для нанесення на шкіру дані стосовно компонентів, використовуваних в косметичних засобах (див. Директиву 76/768/EEC з поправками [12]).

• Дані щодо токсикологічних властивостей нової допоміжної речовини з огляду на лікарську форму та спосіб введення лікарського засобу (залежно від обставин) у модулі 4 реєстраційного досьє.

c) Документація щодо хімічного складу допоміжних речовин необхідна для всіх нових допоміжних речовин і за основними вимогами документа EMA EMA/454576/2016 "Guideline on the Chemistry of New Active Substances" має містити таку інформацію:

• Походження допоміжної речовини, включаючи назву та адресу виробника.

• Загальний опис процедур виробництва та очищення.

• Структура.

• Фізичні, хімічні властивості, тести з ідентифікації та випробування на чистоту.

• Валідовані методи аналізу з результатами аналізів серій.

• Різна інформація (мікробіологічні випробування тощо).

• Норми щодо контамінації, наявності сторонніх речовин, залишкових кількостей розчинників тощо.

• У разі допоміжної речовини, отримуваної як суміш кількох компонентів, слід надати опис якості кожного компонента та випробувань фізико-хімічних властивостей суміші.

• Слід надати дані про стабільність відповідно до вимог щодо випробування стабільності нових діючих речовин, викладених у настанові CPMP/ICH/2736/99 "Note for Guidance on Stability Testing of New Drug Substances and Products" [8] та/або настанові СТ-Н МОЗУ 42-3.3:2004 "Настанови з якості. Лікарські засоби. Випробування стабільності".

На підставі документації, представленої в реєстраційному досьє, слід встановити рутинні методики випробувань і межі.

4.7 Контроль лікарського засобу (3.2.P.5)

Окрім випадків, передбачених в настанові "Note for Guidance on Specifications: Test Procedures and Acceptance Criteria for New Drug Substances and New Drug Products: Chemical Substances" (CPMP/ICH/367/96) та/або настанові СТ-Н МОЗУ 42-3.2:2004 "Лікарські засоби. Настанова з якості. Специфікації і контрольні випробування готової продукції", не є необхідним здійснювати ідентифікацію та кількісне визначення допоміжних речовин у лікарському засобі при випуску. Однак контроль щодо антиоксидантів і антимікробних консервантів має відповідати вимогам, викладеним у зазначених вище настановах.

У специфікацію при випуску лікарського засобу слід включити випробування з ідентифікації та кількісного визначення з критеріями прийнятності та межами для кожного антиоксиданту та антимікробного консерванту, включеного до складу. У специфікацію протягом терміну придатності лікарського засобу також слід включити межі вмісту антимікробних консервантів у разі їх присутності.

Якщо під час виробництва лікарського засобу використовують антиоксиданти, слід обґрунтувати межі прийнятності при випуску на підставі даних щодо серій; або, якщо у запропоновану специфікацію не включено тести ідентифікації та кількісного визначення антиоксиданту, цьому необхідно надати вагоме обґрунтування. При необхідності слід обґрунтувати адекватність встановлених меж на підставі результатів вивчення стабільності за контрольованих умов і (умов використання), щоб переконатися, що залишається достатня кількість антиоксиданту для захисту лікарського засобу протягом усього терміну придатності та протягом запропонованого періоду використання.

4.8 Стабільність (3.2.P.8)

Збереження фізико-хімічних властивостей лікарського засобу частково залежить від властивостей і стабільності допоміжних речовин.

У разі реєстраційного досьє на лікарський засіб слід дотримуватись вимог чинних настанов CPMP/ICH щодо стабільності [8] та/або настанови СТ-Н МОЗУ 42-3.3:2004 "Лікарські засоби. Настанова з якості. Випробування стабільності" і гарантувати, що вміст антимікробних консервантів і, якщо це стосується справи, антиоксидантів періодично кількісно визначають протягом усього терміну придатності. Вміст антимікробних консервантів слід контролювати протягом усього терміну придатності, щоб переконатися, що вміст антимікробних консервантів залишається вищим за рівень, який є проблемним для ефективності консервантів, і знаходиться в межах, визначених у специфікації.

У разі лікарських засобів, які не є твердими лікарськими формами, містять консерванти та представлені у багатодозових контейнерах, слід встановити ефективність антимікробного консерванту в умовах, що моделюють використання лікарського засобу. Випробування слід проводити в умовах, які імітують дозування відповідно до рекомендацій, зазначених в короткій характеристиці лікарського засобу (SPC) або інструкції для медичного застосування.

4.9 Маркування

Відповідно до статті 56 Закону України "Про лікарські засоби" мають бути рекомендації Центрального органу виконавчої влади, що забезпечує формування та реалізує державну політику у сфері охорони здоров'я щодо маркування лікарських засобів, що стосуються переліку допоміжних речовин, які мають зазначатися на етикетці лікарського засобу, та способу їх зазначення. Відповідно до статті 54 Закону України "Про лікарські засоби" на вторинній упаковці лікарського засобу, а за її відсутності - на первинній упаковці зазначають перелік допоміжних речовин, про які відомо, що вони спричиняють певну дію або вплив та включені до рекомендацій щодо маркування відповідно до статті 56. Якщо лікарський засіб призначений для парентерального введення, є препаратом для місцевого застосування або офтальмологічним препаратом, мають зазначатися всі допоміжні речовини.

Примітка. Щодо всіх допоміжних речовин, які входять до складу лікарського засобу, рекомендується враховувати положення відповідних нормативних документів: "Excipients in the Label and Package Leaflet of Medicinal Products for Human Use (EudraLex 3BC7A)", а також CPMP/2612/99 "CPMP Position Paper on Thiomersal. Implementation of the Warning Statement Relating to Sensitisation" [13].

1. До допоміжних речовин, що є індивідуальними хімічними сполуками, належать, наприклад, органічні й неорганічні кислоти та їх солі, цукри та спирти.

Їх можуть піддавати фізичній обробці (наприклад, мікронізації), що надає їм особливі технологічні характеристики.

2. До хімічно модифікованих допоміжних речовин належать допоміжні речовини, що зазнали спеціальної хімічної обробки з метою надання їм певних технологічних характеристик (наприклад, модифікований крохмаль).

Назву та якість таких допоміжних речовин необхідно визначити таким чином, щоб уникнути плутанини з немодифікованою допоміжною речовиною.

3. До сумішей компонентів з подібною хімічною будовою належать, наприклад, естери поліолів (суміш моно-, ди- та триестерів), сироп гідрогенізованої глюкози, сироп мальтиту.

Для цих допоміжних речовин у реєстраційному досьє слід вказати такі характеристики:

• природа та вміст кожного компонента із зазначенням прийнятних меж;

• технологічні критерії (відповідні критерії для забезпечення функціональних характеристик лікарської форми);

• будь-які добавки, що можуть бути присутні, та їх якість, якщо необхідно.

4. Змішані допоміжні речовини - це готові до використання продукти, що використовують, наприклад, для прямого пресування або плівкового покриття.

• Необхідно навести якісний та кількісний склад змішаної допоміжної речовини та надати специфікації для суміші в цілому та для кожного компонента.

5. Допоміжні речовини природного походження, так звані "натуральні" продукти, часто піддають певній хімічній обробці.

Як правило, і якщо це стосується контролю якості лікарського засобу, слід навести опис операцій, здійснюваних для отримання та очищення продукту, а також будь-які особливі характеристики: продукти розкладання, специфічні домішки, хімічні речовини, використовувані під час обробки із межами щодо їх залишкових кількостей, методи стерилізації або деконтамінації з описом впливу цих процесів на допоміжну речовину (наприклад, модифікація фізичної структури).

6. Коригенти смаку та ароматизатори є або натуральними продуктами, та/або продуктами, отриманими шляхом хімічного синтезу. Через їх багатокомпонентний склад необхідно навести лише загальний якісний склад із зазначенням основних компонентів і відповідного процесу їх ідентифікації, щоб гарантувати постійність складу (зокрема, ідентифікація основних компонентів і, за необхідності, носіїв). Для більшості компонентів штучних коригентів смаку / ароматизаторів встановлено міжнародні критерії чистоти для їх застосування в харчових продуктах (FAO/WHO). У разі лікарських засобів є прийнятним посилання на ці стандарти.

7. Ад'ювант - це речовина, що сприяє прояву фармакологічного ефекту лікарського засобу та підсилює його або підвищує здатність антигену стимулювати імунну систему.

Щодо кожного антиоксиданту та антимікробного консерванту у реєстраційному досьє слід навести таку інформацію:

• причини введення до складу та обґрунтування вмісту;

• підтвердження безпеки та ефективності;

• метод контролю в лікарському засобі (не є необхідним для синергістів, наприклад, динатрію едетату);

• межі вмісту при зберіганні в нерозкритому контейнері та контейнері після його першого відкриття;

• відомості про маркування лікарського засобу.

Безпеку антиоксидантів або антимікробних консервантів слід підтверджувати бібліографічними та/або експериментальними даними, якщо тільки антиоксидант або антимікробний консервант не є добре відомим і, як правило, його використовують в тих самих концентраціях і при тому самому шляху введення.

АНТИОКСИДАНТИ

Антиоксиданти застосовують для зниження швидкості окиснення діючих і допоміжних речовин в лікарському засобі. Антиоксиданти не слід використовувати для приховування недоліків погано розроблених лікарських засобів або неадекватно обраної упаковки. Необхідність включення антиоксиданту слід пояснити та повністю обґрунтувати. Розкладання внаслідок окиснення може прискорюватись під впливом світла та за наявності домішок мінералів або металів через утворення вільних радикалів.

Ефект антиоксиданту залежить від його природи, стадії, на якій його додано до лікарського засобу, природи контейнера та складу лікарського засобу.

Таблиця 2.1 - Види антиоксидантів

АНТИМІКРОБНІ КОНСЕРВАНТИ

Антимікробні консерванти застосовують для запобігання або пригнічення росту мікроорганізмів, які можуть становити ризик інфікування або розкладання лікарського засобу. Ці мікроорганізми можуть розмножуватися за звичайних умов використання лікарського засобу пацієнтом, особливо у разі багатодозових лікарських засобів.

Антимікробні консерванти ні в якому разі не можна використовувати як альтернативу належній виробничій практиці (GMP) [14, 15].

Лікарські засоби, що містять воду, піддаються найбільшому ризику контамінації; це - розчини, суспензії та емульсії для орального застосування, розчини для зовнішнього застосування, креми та стерильні лікарські засоби для багаторазового використання (наприклад, багатодозові лікарські засоби для ін'єкцій та очні краплі).

Рівень ефективності антимікробного консерванту буде різним залежно від його хімічної структури, концентрації, фізико-хімічних властивостей лікарського засобу (особливо pH), а також залежно від виду та рівня початкової мікробної контамінації. Дизайн упаковки та температура зберігання лікарського засобу також впливатимуть на активність будь-яких присутніх антимікробних консервантів.

Антимікробну ефективність антимікробного консерванту в лікарському засобі слід оцінити на етапі розробки лікарського засобу та наприкінці запропонованого терміну придатності за допомогою методу, описаного у загальному тексті 5.1.3 Європейської Фармакопеї та/або ДФУ.

Якщо лікарські засоби, що не є твердими лікарськими формами, не містять антимікробних консервантів і не мають здатності до самоконсервації, або якщо система закупорки контейнера не придатна для запобігання проникненню мікробів до його вмісту, такі лікарські засоби не слід поміщати у багатодозові контейнери без ретельного обґрунтування.

Солюбілізатори та підсилювачі проникнення, що введені до складу трансдермальних лікарських засобів (наприклад, трансдермального гелю або пластирю), модифікують доставку діючої речовини у системний кровообіг шляхом трансдермального проникнення. Способи хімічного підсилення або модифікації потоку in vivo пов'язані з порушенням структури рогового шару (вплив на дифузію), зміною розчинності діючої речовини в роговому шарі (вплив на розподіл) або впливом на термодинамічну активність діючої речовини (рушійну силу процесу пасивної дифузії) у лікарському засобі (основі). Хімічні підсилювачі проникнення можуть змінювати бар'єрну функцію шкіри, і цей ефект може бути зворотним або незворотним.

Відомі різні види речовин, що здатні підсилювати проникнення крізь шкіру, і які широко використовують в трансдермальних лікарських засобах.

Хоча механізми зміни рогового шару цими речовинами частково різняться (наприклад, екстракція ліпідів із подвійного ліпідного шару, розподілення у подвійні шари та порушення їх впорядкованості або розрідження ліпідної структури), ці речовини мають одну спільну властивість: вони підвищують проникність діючої речовини крізь шкіру.

Допоміжні речовини, що здатні модулювати функціональні властивості трансдермального лікарського засобу in vivo, часто не ідентифікують та не зазначають як речовини, що мають характерний вплив на проникнення (наприклад, масла, що містять терпени, декларують як ароматизатори; пропіленгліколь декларують як солюбілізатор, хоча може спостерігатися ефект посилення проникнення).

До груп хімічних речовин, що відомі своєю здатністю діяти як підсилювачі проникнення або солюбілізатори в трансдермальних лікарських засобах, належать, наприклад, поверхнево-активні речовини, жирні кислоти та їх солі, естери жирних кислот, алкіламіни, спирти, azone-подібні сполуки, піролідони, сульфоксиди і терпени (перелік не є вичерпним).

При введенні однієї із зазначених вище хімічних речовин до трансдермального лікарського засобу можна очікувати посилення проникнення або впливу на бар'єрну функцію рогового шару, якщо експериментальними даними не доведено інше. Необхідність введення підсилювача проникнення або солюбілізатора та його кількість, потрібну для забезпечення відповідної швидкості потоку, слід детально пояснити та обґрунтувати на підставі досліджень проникнення крізь шкіру на етапі фармацевтичної розробки. Ступінь посилення, забезпечувана підсилювачем проникнення, залежить від його концентрації, інших допоміжних речовин у лікарському засобі та фізико-хімічних властивостей відповідної діючої речовини. Необхідно оцінювати ці ефекти в кожному конкретному випадку; будь-які узагальнення щодо певної групи допоміжних речовин є неприйнятними.

Щоб забезпечити відтворювані in vivo функціональні характеристики відповідного лікарського засобу необхідно встановити специфікації при випуску та протягом терміну зберігання на підставі результатів клінічних випробувань або, як мінімум, досліджень проникнення.

1. EMEA/CHMP/QWP/396951/2006 Guideline on excipients in the dossier for application for marketing authorisation of a medicinal product, London, 19 June 2007

2. Настанова 42-3.6:2004 Настанови з якості. Лікарські засоби. Допоміжні речовини. - Київ, МОЗ України, 2004. - 12 с.

3. ДСТУ 1.7-2015 (ISO/IEC Guide 21-1:2005, NEQ; ISO/IEC Guide 21-2:2005, NEQ) Національна стандартизація. Правила та методи прийняття міжнародних і регіональних нормативних документів

4. ДСТУ 1.5:2015 Національна стандартизація. Правила розроблення, викладання та оформлення національних нормативних документів

5. СТ МОЗУ 42-1.0:2005 Фармацевтична продукція. Система стандартизації. Основні положення

6. Закон України N 2469-IX від 28 липня 2022 р. "Про лікарські засоби"

7. Directive 2001/83/EC of the European Parliament and of the Council of 6 November 2001 on the Community code relating to medicinal products for human use (OJ L 311, 28.11.2001, p. 67)

8. CPMP/ICH/2736/99 corr (Q1A R) Note for Guidance on Stability Testing of New Drug Substances and Products

9. Council Directive 78/25/EEC of 12 December 1977 on the approximation of the laws of the Member States relating to the colouring matters which may be added to medicinal products (OJ N L 11 of 14.1.1978, p. 18)

10. European Parliament and Council Directive 94/36/EC of 30 June 1994 on colours for use in foodstuffs (OJ N L 237/13, 10.9.94)

11. Commission Directive 95/45/EC of 26 July 1995 laying down specific purity criteria concerning colours for use in foodstuffs (OJ N L 226/1, 22.9.95)

12. Council Directive of 27 July 1976 on the approximation of the Member States relating to cosmetic products (76/768/EEC) (OJ N L 262/169, 27.9.76)

13. CPMP/2612/99 CHMP Position Paper on Thiomersal. Implementation of the Warning Statement Relating to Sensitisation

14. EudraLex. - The Rules Governing Medicinal Products in the European Union. - Volume 4. Good Manufacturing Practice. EU Guidelines to Good Manufacturing Practice Medicinal Products for Human and Veterinary Use

15. Настанова СТ-Н МОЗУ 42-4.0:2020 Лікарські засоби. Належна виробнича практика

До цієї настанови було внесено окремі редакційні зміни і доповнення, зумовлені правовими вимогами та прийнятими в Україні гармонізованими нормативними документами. Редакційні зміни і доповнення у цій настанові позначені вертикальною рискою на березі сторінки, а у разі зміни чи доповнення одного слова чи декількох слів ці слова також додатково позначені курсивом.

До цієї настанови внесено такі основні редакційні зміни та додаткову інформацію:

Редакційні зміни та доповнення. Титульний аркуш цієї настанови МОЗ України відрізняється від титульного аркуша настанови EMEA.

Порівняно з документом EMEA/CHMP/QWP/396951/2006 "Guideline on excipients in the dossier for application for marketing authorisation of a medicinal product" введено інше позначення розробленої настанови СТ-Н МОЗУ 42-3.6:2023, а цю настанову названо "Лікарські засоби. Настанова щодо допоміжних речовин у реєстраційному досьє на лікарський засіб". В назві додатково введено груповий складник "Лікарські засоби", що визначає сферу, до якої належить настанова. У назві цієї настанови слова "...dossier for application for marketing authorisation..." ("досьє для заявки для торгової ліцензії") замінено на слова "реєстраційне досьє". Ключові слова наведено не на першій сторінці, а в кінці настанови. Додатково зазначені такі ключові слова: лікарський засіб, реєстраційне досьє, специфікація, фармацевтична розробка.

Пояснення. Титульний аркуш цієї настанови оформлено за вимогами ДСТУ 1.7:2015 [3].

Позначення розробленої настанови (СТ-Н МОЗУ 42-3.6:2023) відповідає вимогам стандарту СТ МОЗУ 42-1.0:2005 "Фармацевтична продукція. Система стандартизації. Основні положення" [5]. Груповий складник "Лікарські засоби" додатково введено відповідно до вимог ДСТУ 1.5:2015 "Національна стандартизація. Правила розроблення, викладання та оформлення національних нормативних документів" [4]. Слова "...dossier for application for marketing authorisation..." ("досьє для заявки для торгової ліцензії") замінено на слова "реєстраційне досьє" згідно з законодавством України стосовно державної реєстрації лікарських засобів. Ключові слова наведено в кінці настанови за вимогами ДСТУ 1.5-2015 [4].

Доповнення. До цієї настанови додатково введені такі структурні елементи: "Передмова", "Національний вступ", "Сфера застосування", "Нормативні посилання", "Терміни та визначення понять", "Позначення та скорочення", національний додаток 4Н "Бібліографія" і національний додаток 5Н "Перелік та пояснення редакційних змін і доповнень".

Пояснення. Зазначені структурні елементи цієї настанови введені та оформлені відповідно до вимог ДСТУ 1.5-2015 "Національна стандартизація. Правила розроблення, викладання та оформлення національних нормативних документів" [4] та ДСТУ 1.7-2015 (ISO/IEC Guide 21-1:2005, NEQ; ISO/IEC Guide 21-2:2005, NEQ) "Національна стандартизація. Правила та методи прийняття міжнародних і регіональних нормативних документів" [3]. Структурні елементи "Передмова", "Національний вступ", "Сфера застосування", "Нормативні посилання", "Терміни та визначення понять" і "Позначення та скорочення" наведено у порядку, визначеному в ДСТУ 1.5-2015 [4]; зазначені структурні елементи не позначені номерами, щоб зберегти у цій настанові нумерацію основних структурних елементів документа EMEA/CHMP/QWP/396951/2006 "Guideline on excipients in the dossier for application for marketing authorisation of a medicinal product" [1]. Додатки позначено цифрами, а не буквами, щоб зберегти у цій настанові їх нумерацію як у документі EMEA/CHMP/QWP/396951/2006. Розділ "Зміст" цієї настанови викладено з урахуванням додаткових структурних елементів.

Доповнення. В розділі "Зміст" додатково зазначено, що додатки 1, 2 та 3 є обов'язковими, а також наведено їх назви.

Пояснення. Доповнення зроблено за вимогами ДСТУ 1.5-2015 [4].

Доповнення. В розділі "Сфера застосування" наведено узагальнені дані про положення (рекомендації) цієї настанови та суб'єктів господарювання, які мають її застосовувати в певних видах своєї діяльності.

Пояснення. Розділ "Сфера застосування" введено за вимогами ДСТУ 1.5-2015 [4].

Доповнення. У розділі "Нормативні посилання" додатково наведено позначення та назви нормативних документів МОЗ України, що не входять до розділу "References" настанови EMEA/CHMP/QWP/396951/2006 [1].

Пояснення. До розділу "Нормативні посилання" додатково включено позначення та назви нормативних документів МОЗ України, гармонізованих із відповідними міжнародними НД, на які є посилання в тексті настанови EMEA/CHMP/QWP/396951/2006 [1], з якою гармонізовано цю настанову.

Доповнення. У розділі "Нормативні посилання" цієї настанови після бібліографічного опису кожного міжнародного документа наведено національне пояснення, де викладено переклад назви цього документа українською мовою.

Пояснення. Національні пояснення зроблені за правилами національної стандартизації [3, 4].

Редакційні зміни. В розділі "Нормативні посилання" актуалізовано бібліографічний опис трьох НД: 1) замість посилання на CPMP/ICH/283/95 наведено посилання на документ EMA/CHMP/ICH/82260/2006 "ICH Guideline Q3C (R8) on impurities: guideline for residual solvents"; 2) замість посилання на CPMP/QWP/130/96 - на документ EMA/454576/2016 "Guideline on the Chemistry of New Active Substances"; 3) замість посилання на CPMP/ICH/167068.2004 - на документи EMEA/CHMP/167068/2004 - ICH. - Part I: "Note for Guidance on Pharmaceutical Development (ICH Topic Q 8 (R2) Pharmaceutical Development)". - Part II: "Annex to Note for Guidance on Pharmaceutical Development (ICH Topic Q 8 Annex Pharmaceutical Development)".

Пояснення. Бібліографічний опис зазначених НД актуалізовано в зв'язку з актуалізацією цих нормативних документів.

Доповнення. У розділі "Терміни та визначення понять" додатково наведено термін "допоміжна речовина" та два його визначення з різних нормативних документів [6, 7, 8]".

Пояснення. В настанові EMEA/CHMP/QWP/396951/2006 [1] відсутнє визначення терміна "допоміжна речовина", якому присвячена ця настанова. Тому доцільно було зробити зазначене доповнення.

Доповнення. До цієї настанови додатково введено розділ "Позначення та скорочення", де наведено акроніми (скорочення), що застосовані в тексті цієї настанови, а також їх визначення.

Пояснення. Розділ введено за правилами національної стандартизації [3, 4], оскільки він полегшує роботу з цією настановою.

Редакційні зміни. В розділі "Резюме", що відповідає розділу "Executive Summary" настанови EMEA/CHMP/QWP/396951/2006 [1], і далі за текстом слова "application for marketing authorisations" ("заявка для отримання торгової ліцензії") та "authorised medicinal product" ("ліцензований лікарський засіб") замінено відповідно на слова "реєстраційне досьє" та "зареєстрований лікарський засіб".

Пояснення. Зазначені редакційні зміни зроблені відповідно до законодавства України.

Редакційні зміни. В розділі 1 "Вступ", що відповідає розділу "Introduction (Background)" настанови EMEA/CHMP/QWP/396951/2006 [1], і далі за текстом слово "dossier" ("досьє") замінено на слова "реєстраційне досьє".

Пояснення. Зміну внесено відповідно до законодавства України.

Доповнення. Стосовно запобігання мікробній проліферації в розділі 1 (абзац 5) додатково зазначено, що вона може виникати також в умовах зберігання лікарських засобів.

Пояснення. Доповнення внесено в зв'язку з положеннями розділу 3.2.P.8 CTD, оскільки мікробіологічну чистоту лікарських засобів слід контролювати в процесі їх зберігання.

Редакційні зміни. Розділ 2. "Scope" ("Сфера застосування") назвали: 2. Пояснення щодо сфери застосування.

Пояснення. За вимогами ДСТУ 1.5-2015 [4] у цій настанові першим має бути розділ "Сфера застосування". Зазначену редакційну зміну внесли для уникнення плутанини та зберігання нумерації розділів цієї настанови відповідно до настанови EMEA/CHMP/QWP/396951/2006 [1].

Редакційні зміни та доповнення. В розділі 3 "Правова основа" зазначили, що реєстраційне досьє на лікарський засіб має містити інформацію про допоміжні речовини та, при необхідності, про контроль їх якості відповідно до законодавства України. В національній примітці додатково наведено посилання на статтю 15(2) та на статтю 42(7) Закону України "Про лікарські засоби" [див. 6 у Додатку 4Н]. В примітку винесено інформацію щодо правової основи настанови EMEA/CHMP/QWP/396951/2006 в ЄС з посиланням на Директиву 2001/83/EC [див. 7 у Додатку 4Н].

Пояснення. Зазначені редакційні зміни та доповнення зроблено згідно з законодавством України, оскільки ця настанова призначена для застосування в Україні. В статті 15(2) Закону України "Про лікарські засоби" зазначено, що у заяві про державну реєстрацію лікарського засобу має бути указаний його повний склад (тобто діючі та допоміжні речовини). В статті 42(7) встановлено вимогу, що для виробництва лікарських засобів використовуються допоміжні речовини, заявлені в матеріалах реєстраційного досьє.

Доповнення. До заголовка підрозділу 4.1 "Опис і склад лікарського засобу (3.2.P.1-1)" зроблено виноску в кінці сторінки: "-1 Тут і далі позначено номер структурного елемента реєстраційного досьє в форматі CTD".

Пояснення. Виноска є твердженням - положенням, що наводить інформацію.

Доповнення. У підрозділі 4.2 поряд з посиланням на настанову EMEA/CHMP/167068/2004 зроблено посилання на настанову СТ-Н МОЗУ 42-3.0:2011.

Пояснення. Настанова СТ-Н МОЗУ 42-3.0:2011 гармонізована з настановою EMEA/CHMP/167068/2004.

Доповнення та редакційні зміни. В п. 4.3 додатково зазначено: "Барвники в усіх випадках мають відповідати вимогам чинних в Україні відповідних нормативно-правових актів і нормативних документів. В лікарських засобах можуть бути використані барвники, дозволені для застосування в харчових продуктах згідно з чинним законодавством України. Ці барвники мають відповідати спеціальним критеріям чистоти стосовно барвників, використовуваних у харчових продуктах". Положення щодо барвників в ЄС винесено в дві примітки з посиланнями на відповідні директиви, бібліографічний опис яких надано в Додатку 4Н.

Пояснення. Зазначені доповнення та редакційні зміни зроблено тому, що ця настанова призначена для застосування в Україні.

Редакційні зміни та доповнення. В останньому абзаці підрозділу 4.3 наведено посилання на актуалізований документ "ICH Guideline Q3C (R8) on impurities: guideline for residual solvents" (EMA/CHMP/ICH/82260/2006), а також додатково на загальний текст 5.4 "Залишкові кількості органічних розчинників" Державної Фармакопеї України (ДФУ).

Пояснення. Наведено посилання на чинний документ EMA/CHMP/ICH/82260/2006. Додатково наведено посилання на загальний текст 5.4 ДФУ, що постійно актуалізують із зазначеним документом ICH щодо залишкових кількостей органічних розчинників.

Доповнення. У назві пункту 4.3.a поряд з Європейською Фармакопеєю та фармакопеями держав ЄС зазначено Державну Фармакопею України, а у тексті поряд з посиланням на "European Pharmacopoeia. 1.1. General Statements" наведено посилання на "ДФУ. 1.1. Загальні положення".

Пояснення. Державна Фармакопея України гармонізована з Європейською Фармакопеєю.

Доповнення. У пункті 4.3.b поряд з Європейською Фармакопеєю та фармакопеями держав ЄС зазначено Державну Фармакопею України, а поряд з посиланням на загальну монографію European Pharmacopoeia "Substances for Pharmaceutical Use" наведено посилання на загальну монографію ДФУ "Субстанції для фармацевтичного застосування".

Пояснення. Державна Фармакопея України гармонізована з Європейською Фармакопеєю.

Доповнення. У підрозділі 4.4 поряд з посиланням на настанову CPMP/ICH/367/96 наведено посилання на настанову СТ-Н МОЗУ 42-3.2:2004, а поряд з посиланням на Європейську Фармакопею та фармакопеї держав ЄС наведено посилання на ДФУ.

Пояснення. Настанову СТ-Н МОЗУ 42-3.2:2004 гармонізовано з настановою CPMP/ICH/367/96, а ДФУ - з Європейською Фармакопеєю.

Доповнення. В підрозділі 4.5 поряд з посиланням на European Pharmacopoeia: General Chapters 5.1.7 "Viral Safety" та 5.2.8 "Minimising the Risk of Transmitting Animal Spongiform Encephalopathy Agents via Human and Veterinary Medicinal Products" наведено посилання на загальні тексти ДФУ 5.1.7 "Вірусна безпека" та 5.2.8 "Мінімізація ризику передачі збудників губчастої енцефалопатії тварин через лікарські засоби для застосування людиною й у ветеринарії".

Пояснення. Державна Фармакопея України гармонізована з Європейською Фармакопеєю.

Доповнення. У підрозділі 4.6 поряд зі словом "Співтовариство" ("The Community") додатково у дужках зазначено (ЄС).

Пояснення. Доповнення зроблено з метою уточнення.

Доповнення. У підрозділі 4.6 поряд з положеннями Співтовариства (ЄС) йдеться про положення України щодо добавок у харчових продуктах, а поряд зі специфікаціями якості, викладеними в директивах ЄС, про специфікації, викладені у відповідних нормативно-правових актах України.

Пояснення. Ця настанова призначена для застосування в Україні.

Доповнення. У підрозділі 4.6 поряд з посиланням на настанову CPMP/ICH/2736/99 "Note for Guidance on Stability Testing of New Drug Substances and Products" наведено посилання на настанову СТ-Н МОЗУ 42-3.3:2004 "Настанови з якості. Лікарські засоби. Випробування стабільності".

Пояснення. Настанова CPMP/ICH/2736/99 повністю гармонізована з певною частиною настанови СТ-Н МОЗУ 42-3.3:2004.

Редакційні зміни. У пункті 4.6.c посилання на настанову CPMP/QWP/130/96 замінено посиланням на нормативний документ EMA "Guideline on the Chemistry of New Active Substances" (EMA/454576/2016).

Пояснення. Посилання змінено в зв'язку зі скасуванням документа CPMP/QWP/130/96 і прийняттям настанови EMA/454576/2016.

Доповнення. У підрозділі 4.7 поряд з посиланням на настанову CPMP/ICH/367/96 наведено посилання на настанову СТ-Н МОЗУ 42-3.2:2004.

Пояснення. Настанову СТ-Н МОЗУ 42-3.2:2004 гармонізовано з настановою CPMP/ICH/367/96.

Доповнення. У підрозділі 4.8 поряд з посиланням на настанову CPMP/ICH/2736/99 наведено посилання на настанову СТ-Н МОЗУ 42-3.3:2004.

Пояснення. Настанова CPMP/ICH/2736/99 повністю гармонізована з певною частиною настанови СТ-Н МОЗУ 42-3.3:2004.

Доповнення. У підрозділі 4.8 поряд з посиланням на коротку характеристику лікарського засобу (SPS) наведено посилання на інструкцію для медичного застосування.

Пояснення. Доповнення наведено відповідно до законодавства України. Інформація в інструкції для медичного застосування стосовно умов дозування ідентична аналогічній інформації в SPS.

Доповнення та редакційні зміни. У підрозділі 4.9 додатково наведено положення статей 56 і 54 Закону України "Про лікарські засоби" стосовно зазначення допоміжних речовин у маркуванні лікарських засобів. Посилання на нормативні документи ЄС 3BC7A та CPMP/2612/99 винесено у примітку.

Пояснення. Доповнення та редакційні зміни внесено відповідно до законодавства України, оскільки Настанова СТ-Н МОЗУ 42-3.6:2023 "Лікарські засоби. Настанова щодо допоміжних речовин у реєстраційному досьє на лікарський засіб" призначена для застосування в Україні.

Доповнення. Бібліографічний опис документів, на які є посилання в розділах "Національний вступ", "Терміни та визначення понять", а також нормативно-правових актів та нормативних документів, про які йдеться в тексті цієї настанови і які не увійшли до розділу "Нормативні посилання", додатково наведено в додатку 4Н "Бібліографія".

Пояснення. Бібліографічний опис зазначених документів наведено в додатку 4Н "Бібліографія", а не в розділі "Нормативні посилання", оскільки це не суперечило принципам гармонізації нормативних документів. В тексті настанови їх номери дані у квадратних дужках.

Редакційні зміни. У додатку 2 таблицю наведено під номером 2.1, де 2 - номер додатка, а 1 - номер таблиці.

Пояснення. За вимогами ДСТУ 1.5:2015 таблиці у додатках мають бути певним чином пронумеровані.

Редакційні зміни. В тексті додатка 2 та в таблиці 2.1 замість "Sodium edetate" зазначено "Динатрію едетат" ("Disodium edetate"), що відповідає назві цієї речовини в монографіях ДФУ та Європейської Фармакопеї.

Пояснення. Наведено фармакопейну назву допоміжної речовини.

Доповнення. У додатку 2 рекомендований метод оцінки ефективності антимікробного консерванту в лікарському засобі за загальним текстом 5.1.3 Європейської Фармакопеї та ДФУ.

Пояснення. Загальні тексти 5.1.3 Європейської Фармакопеї та ДФУ є ідентичними.

Доповнення. Додатково наведені ключові слова: лікарський засіб, реєстраційне досьє, специфікація, фармацевтична розробка.

Пояснення. Зазначені ключові слова відповідають тексту цієї настанови.

Ключові слова: допоміжна речовина, лікарський засіб, людина, нова допоміжна речовина, антиоксидант, консервант, реєстраційне досьє, специфікація, фармацевтична розробка

СТ-Н МОЗУ 42-4.10:2023

(EMEA/419571/2021, MOD)

Стандартизація Міністерства охорони здоров'я України

ЛІКАРСЬКІ ЗАСОБИ

ОБОВ'ЯЗКИ ВЛАСНИКІВ РЕЄСТРАЦІЇ СТОСОВНО НАЛЕЖНОЇ ВИРОБНИЧОЇ ПРАКТИКИ

ПЕРЕДМОВА

1 РОЗРОБЛЕНО: Державна наукова установа "Науково-технологічний комплекс "Інститут монокристалів" Національної академії наук України" (ДНУ "НТК "Інститут монокристалів" НАН України")

ПЕРЕКЛАД І НАУКОВО-ТЕХНІЧНЕ РЕДАГУВАННЯ:

О. Безугла, канд. фарм. наук, Р. Ісаєнко, М. Ляпунов, доктор фарм. наук (керівник розробки), Н. Тахтаулова, канд. фарм. наук

2 ПРИЙНЯТО ТА НАДАНО ЧИННОСТІ: наказ Міністерства охорони здоров'я України від 01.06.2023 N 1003

3 Настанову розроблено на основі документа EMEA/419571/2021 "Reflection paper on Good Manufacturing Practice and Marketing Authorisation Holders" ("Аналітичний документ щодо належної виробничої практики та власників торгових ліцензій")

Ступінь відповідності - модифікований (MOD)

Переклад з англійської (en)

4 Ця настанова розроблена згідно з правилами стандартизації фармацевтичної продукції, установленими Міністерством охорони здоров'я України, та з урахуванням правил, установлених в національній стандартизації України

5 ВВЕДЕНО ВПЕРШЕ

НАЦІОНАЛЬНИЙ ВСТУП

Цей галузевий стандарт розроблено у вигляді настанови СТ-Н МОЗУ 42-4.10:2023 "Лікарські засоби. Обов'язки власників реєстрації стосовно належної виробничої практики", яка прийнята методом перекладу і частково модифікована відносно нормативного документа EMA/419571/2021 "Reflection paper on Good Manufacturing Practice and Marketing Authorisation Holders" [1], де це пов'язано з законодавством України та сферою дії МОЗ України як центрального органу виконавчої влади, що забезпечує формування та реалізує державну політику у сфері охорони здоров'я.

Організація, відповідальна за цю настанову в Україні, - Міністерство охорони здоров'я України.

Цю настанову прийнято вперше, що обумовлено введенням в дію в Європейському Союзі (ЄС) нормативного документа EMA/419571/2021 [1].

Настанова містить положення, що відповідають законодавству України.

До цієї настанови було внесено окремі редакційні зміни і доповнення, зумовлені правовими вимогами та прийнятими в Україні гармонізованими нормативними документами. Редакційні зміни і доповнення у цій настанові позначені вертикальною рискою на березі сторінки, а у разі зміни або доповнення одного слова чи декількох слів ці слова також додатково позначені курсивом. В зв'язку з цим положення, що виділено курсивом в нормативному документі EMA/419571/2021, в цій настанові виділяли напівжирним курсивом за винятком редакційних змін і доповнень, які напівжирним шрифтом не виділяли.

Оскільки сфера дії МОЗ України не розповсюджується на лікарські засоби для застосування в ветеринарії, ця настанова поширюється тільки на лікарські засоби для людини. Відносно нормативного документа EMA/419571/2021 до цієї настанови не включено положення про лікарські засоби для застосування у ветеринарії. З тексту цієї настанови виключено посилання на відповідні директиви та нормативні документи, що стосуються лише лікарських засобів для застосування у ветеринарії.

До цієї настанови внесено такі основні редакційні зміни та додаткову інформацію:

- титульний аркуш цієї настанови оформлений за вимогами ДСТУ 1.7:2015 [2];

- порівняно з документом EMA/419571/2021 "Reflection paper on Good Manufacturing Practice and Marketing Authorisation Holders" [1] назву цієї настанови дано згідно з законодавством України: "Лікарські засоби. Обов'язки власників реєстрації стосовно належної виробничої практики". Груповий складник "Лікарські засоби", що визначає сферу, до якої належить настанова, додатково введено відповідно до вимог ДСТУ 1.5:2015 "Національна стандартизація. Правила розроблення, викладання та оформлення національних нормативних документів" [3]. Згідно із законодавством України у назві цієї настанови слова "...Marketing Authorisation Holders..." ("власники торгової ліцензії") замінено на слова "власники реєстрації", а термін "Reflection paper" замінено на термін "Настанова" відповідно до вимог СТ МОЗУ 42-1.0:2005 "Фармацевтична продукція. Система стандартизації. Основні положення" [4];

- позначення розробленої настанови (СТ-Н МОЗУ 42-4.10:2023) відповідає вимогам стандарту СТ МОЗУ 42-1.0:2005 [4];

- додатково введені такі структурні елементи, як "Національний вступ", "Сфера застосування", "Терміни та визначення понять", а також довідкові національні додатки: додаток 1Н "Бібліографія" і додаток 2Н "Перелік та пояснення редакційних змін і доповнень", які оформлені відповідно до вимог ДСТУ 1.5-2015 [3] та ДСТУ 1.7-2015 [2]. Структурні елементи "Національний вступ", "Сфера застосування", "Нормативні посилання", "Терміни та визначення понять" і "Позначення та скорочення" наведено у порядку, визначеному в ДСТУ 1.5-2015 [3]; зазначені структурні елементи не позначені номерами, щоб зберегти у цій настанові нумерацію основних структурних елементів відповідно до документа EMA/419571/2021 "Reflection paper on Good Manufacturing Practice and Marketing Authorisation Holders" [1]. Щоб уникнути плутанини розділ 2 "Scope" ("Сфера застосування") в цій настанові названо "Пояснення щодо сфери застосування". Розділ "Зміст" цієї настанови викладено з урахуванням додаткових структурних елементів;

- на останній сторінці цієї настанови додатково наведено ключові слова згідно з вимогами ДСТУ 1.5-2015 [3];

- розділ "References" документа EMA/419571/2021 [1] замінено на розділ "Нормативні посилання". Бібліографічний опис нормативних документів, які увійшли до розділу "References" документа EMA/419571/2021 і на які є посилання в тексті цієї настанови, включено до розділу "Нормативні посилання"; бібліографічний опис нормативних документів, наведених у розділі "Національний вступ", винесено в Додаток 1Н "Бібліографія". В розділі "Нормативні посилання" в національних поясненнях додатково наведено переклад назв міжнародних НД українською мовою [2, 3]. В розділі "Нормативні посилання" додатково наведений бібліографічний опис тих НД МОЗ України, які гармонізовані із міжнародними НД, зазначеними у тексті документа EMA/419571/2021 [1]. В тексті цієї настанови на них зроблено посилання поряд з посиланнями на міжнародні НД;

- згідно із законодавством України у цій настанові термін "Marketing Authorisation Holder" ("власник торгової ліцензії") та відповідна абревіатура "MAH" замінено на термін "власник реєстрації", термін "dossier" ("досьє") замінено на термін "реєстраційне досьє"; термін "Qualified Person" ("кваліфікована особа") та відповідна абревіатура "QP" замінено на термін "Уповноважена особа"; замість "Member State" ("держава ЄС") зазначено "Україна"; замість "the EU medicines legislation" ("законодавство Європейського Союзу стосовно лікарських засобів") зазначено "законодавство України у сфері обігу лікарських засобів" тощо. Слід зазначити, що терміни, використані в документі EMA/419571/2021 [1], наприклад, "власник торгової ліцензії", не було замінено в положеннях, що є твердженнями і містять інформацію стосовно ЄС;

- редакційні зміни і доповнення наведені та пояснені у розділі "Національний вступ" та додатку 2Н "Перелік та пояснення редакційних змін і доповнень".

В цій настанові наведені положення про обов'язки власників реєстрації стосовно належної виробничої практики. Ця настанова входить до системи нормативних документів МОЗ України.

Цю настанову регулярно переглядатимуть відповідно до актуалізації нормативного документа EMA/419571/2021 "Reflection paper on Good Manufacturing Practice and Marketing Authorisation Holders", з яким її гармонізовано [1].

СФЕРА ЗАСТОСУВАННЯ

В цій настанові наведені положення про обов'язки власників реєстрації лікарських засобів для людини стосовно належної виробничої практики, а також про можливі шляхи їх взаємодії з виробниками, імпортерами, дистриб'юторами, регуляторними органами.

Цю настанову застосовують заявники/власники реєстрації, суб'єкти господарювання, які здійснюють реєстрацію, виробництво, імпорт та оптову торгівлю (дистрибуцію) лікарських засобів, незалежно від відомчого підпорядкування та форми власності, а також експерти та інспектори, які відповідно здійснюють експертизу на етапі реєстрації (перереєстрації) лікарських засобів і інспектування їх виробництва та оптової торгівлі (дистрибуції).

НОРМАТИВНІ ПОСИЛАННЯ

У цій настанові наведено посилання на такі нормативні документи:

Державна Фармакопея України.

Настанова СТ-Н МОЗУ 42-4.2:2011 Лікарські засоби. Управління ризиками для якості (ICH Q9)

Настанова СТ-Н МОЗУ 42-4.3:2011 Лікарські засоби. Фармацевтична система якості (ICH Q10)

Настанова СТ-Н МОЗУ 42-5.0:2014 Лікарські засоби. Належна практика дистрибуції

Настанова СТ-Н МОЗУ 42-4.0:2020 Лікарські засоби. Належна виробнича практика

Настанова СТ-Н МОЗУ 42-4.9:2020 Лікарські засоби. Належна виробнича практика. Спеціальні правила належної виробничої практики лікарських засобів передової терапії

Настанова СТ-Н МОЗУ 42-5.2:2020 Лікарські засоби. Принципи належної практики дистрибуції діючих речовин для лікарських засобів для людини

Закон України N 2469-IX від 28 липня 2022 р. "Про лікарські засоби"

Національне пояснення. До розділу "Нормативні посилання" додатково включено нормативні документи (НД) МОЗ України, що були гармонізовані з відповідними документами, на які є посилання в тексті документа EMA/419571/2021 "Reflection paper on Good Manufacturing Practice and Marketing Authorisation Holders", з яким гармонізовано цю настанову. До цього розділу додатково включено Закон України N 2469-IX від 28 липня 2022 р. "Про лікарські засоби", в якому враховані положення директив ЄС.

European Pharmacopoeia.

Національне пояснення. Європейська Фармакопея.

EudraLex. - The Rules Governing Medicinal Products in the European Union. Volume 4. Good Manufacturing Practice. EU Guidelines to Good Manufacturing Practice Medicinal Products for Human and Veterinary Use

Національне пояснення. EudraLex. - Правила, що регулюють лікарські засоби в Європейському Союзі. Том 4. Належна виробнича практика. Європейські правила з належної виробничої практики лікарських засобів для людини та застосування у ветеринарії

EudraLex. - The Rules Governing Medicinal Products in the European Union. Volume 4. Good Manufacturing Practice. Guidelines on Good Manufacturing Practice specific to Advanced Therapy Medicinal Products

Національне пояснення. EudraLex. - Правила, що регулюють лікарські засоби в Європейському Союзі. Том 4. Належна виробнича практика. Правила зі спеціальної належної виробничої практики для лікарських засобів передової терапії

EudraLex. - The Rules Governing Medicinal Products in the European Union Volume 2B. Presentation and Content of the Dossier (Human Medicinal Products)

Національне пояснення. EudraLex. - Правила, що регулюють лікарські засоби в Європейському Союзі. Том 2B. Презентація та зміст досьє (Лікарські засоби для людини)

EudraLex. - The Rules Governing Medicinal Products in the European Union. - Volume 4. - Other documents related to GMP. - Guidelines of 5 November 2013 on Good Distribution Practice of medicinal products for human use (2013/C 343/01)

Національне пояснення. EudraLex. - Правила, що регулюють лікарські засоби в Європейському Союзі. - Том 4. - Інші документи, що мають відношення до GMP. - Настанова від 5 листопада 2013 року з належної практики дистрибуції лікарських засобів для людини (2013/C 343/01).

EudraLex. - The Rules Governing Medicinal Products in the European Union. - Volume 4. - Other documents related to GMP. - Guidelines of 19 March 2015 on principles of Good Distribution Practice of active substances for medicinal products for human use (2015/C 95/01)

Національне пояснення. EudraLex. - Правила, що регулюють лікарські засоби в Європейському Союзі. - Том 4. - Інші документи, що мають відношення до GMP. - Настанова від 19 березня 2015 року щодо принципів належної практики дистрибуції діючих речовин для лікарських засобів для людини (2015/C 95/01).

Directive 2001/83/EC of the European Parliament and of the Council of 6 November 2001 on the Community code relating to medicinal products for human use

Національне пояснення. Директива 2001/83/EC Європейського парламенту та Ради ЄС від 6 листопада 2001 року про звід законів Співтовариства щодо лікарських засобів для людини.

Commission Directive 2003/94/EC of 8 October 2003 laying down the principles and guidelines of good manufacturing practice in respect of medicinal products for human use and investigational medicinal products for human use

Національне пояснення. Директива Комісії ЄС 2003/94/EC від 8 жовтня 2003 року, що встановлює принципи та правила належної виробничої практики стосовно лікарських засобів для людини та досліджуваних лікарських засобів для людини

Directive 2011/62/EU of the European Parliament and of the Council of 8 June 2011 amending Directive 2001/83/EC on the Community code relating to medicinal products for human use, as regards the prevention of the entry into the legal supply chain of falsified medicinal products

Національне пояснення. Директива 2011/62/EU Європейського парламенту та Ради ЄС від 8 червня 2011 року про внесення змін до Директиви 2001/83/EC про звід законів Співтовариства щодо лікарських засобів для людини для запобігання входженню в легальний ланцюг поставок фальсифікованих лікарських засобів

Commission Delegated Regulation (EU) No 2016/161 of 2 October 2015 supplementing Directive 2001/83/EC of the European Parliament and of the Council by laying down detailed rules for the safety features appearing on the packaging of medicinal products for human use

Національне пояснення. Делегований Регламент Комісії (ЄС) N 2016/161 від 2 жовтня 2015 року, що доповнює Директиву 2001/83/EC Європейського Парламенту та Ради ЄС та встановлює детальні правила стосовно характеристик безпеки, що вказуються на упаковці лікарських засобів для людини

Commission Directive (EU) 2017/1572 of 15 September 2017 supplementing Directive 2001/83/EC of the European Parliament and of the Council as regards the principles and guidelines of good manufacturing practice for medicinal products for human use

Національне пояснення. Директива Комісії (ЄС) 2017/1572 від 15 вересня 2017 року, що доповнює Директиву 2001/83/EC Європейського Парламенту та Ради ЄС, щодо принципів і правил належної виробничої практики лікарських засобів для людини

Guideline 3AQ4a The use of Ionising Radiation in the Manufacture of Medicinal Products

Національне пояснення. Настанова 3AQ4a Застосування іонізуючого випромінювання у виробництві лікарських засобів

EMA/INS/GMP/79766/2011 Quality Risk Management (ICH Q9), 31 January 2011

Національне пояснення. EMA/INS/GMP/79766/2011 Управління ризиками для якості (ICH Q9), 31 січня 2011

EMA/INS/GMP/79818/2011 Pharmaceutical Quality System (ICH Q10), 31 January 2011

Національне пояснення. EMA/INS/GMP/79818/2011 Фармацевтична система якості (ICH Q10), 31 січня 2011

Guidelines on the details of the various categories of variations, on the operation of the procedures laid down in Chapters II, III and IV of Commission Regulation (EC) No 1234/2008 of 24 November 2008 concerning the examination of variations to the terms of marketing authorisations for medicinal products for human use and veterinary medicinal products and on the documentation to be submitted pursuant to those procedures (2013/C 223/01)

Національне пояснення. Настанова щодо детальної інформації стосовно різних категорій змін, щодо здійснення процедур, викладених у розділах II, III та IV Регламенту Комісії (ЄС) N 1234/2008 від 24 листопада 2008 року про розгляд змін до умов торгової ліцензії на лікарські засоби для людини і лікарські засоби для застосування у ветеринарії, а також щодо документації, яку необхідно надати відповідно до цих процедур (2013/C 223/01)

EMA/196292/2014 Guidance for the template for the qualified person's declaration concerning GMP compliance of active substance manufacture "The QP declaration template"

Національне пояснення. Настанова стосовно шаблону декларації кваліфікованої особи щодо відповідності GMP виробництва діючої речовини ("Шаблон декларації QP")

Prevention of Drug Shortages Based on Quality and Manufacturing Issues, Final report by the inter-associations team with representatives from EFPIA/EGA/AESGP/PPTA, ISPE, and PDA, 23/12/2014

https://ispe.org/sites/default/files/initiatives/drug-shortages/prevention-drug-shortages-report-ema.pdf

Національне пояснення. Запобігання дефіциту ліків на основі питань якості та виробництва. Остаточний звіт команди між асоціаціями за участю представників EFPIA/EGA/AESGP/PPTA, ISPE, and PDA, 23/12/2014

ISPE Drug Shortages Prevention Plan, A Holistic View from Root Cause to Prevention, October 2014

https://www.ispe.org/sites/default/files/initiatives/drug-shortages/drug-shortages-prevention-plan.pdf

Національне пояснення. План запобігання дефіциту ліків ISPE, цілісний погляд від першопричини до запобігання, жовтень 2014 року

PDA Technical Report No. 68 titled Risk-based Approach for Prevention and Management of Drug Shortages, January 2015

available at https://store.pda.org/ProductCatalog/

Національне пояснення. Технічний звіт PDA N 68 під назвою "Підхід на основі оцінки ризику для запобігання та управління нестачею ліків", січень 2015 року

EMA/202679/2018 Guideline on the responsibilities of the sponsor with regard to handling and shipping of investigational medicinal products for human use in accordance with Good Clinical Practice and Good Manufacturing Practice

Національне пояснення. EMA/202679/2018 Настанова щодо обов'язків спонсора стосовно поводження з досліджуваними лікарськими засобами для людини та їх транспортування відповідно до належної клінічної практики та належної виробничої практики

ICH Q12 Technical and Regulatory Considerations for Pharmaceutical Product Lifecycle Management, adopted 20 November 2019

Національне пояснення. Технічні та регуляторні аспекти управління життєвим циклом лікарських засобів, прийнято 20 листопада 2019 року

Safety Features for medicinal products for human use. Questions and answers

Національне пояснення. Засоби безпеки для лікарських засобів для людини. Питання та відповіді

Compliance Management Procedure - Compilation of Union Procedures on Inspections and Exchange of Information - revision 18 (europa.eu)

Національне пояснення. Процедура управління відповідністю - Компіляція процедур Союзу щодо інспекцій та обміну інформацією - версія 18 (europa.eu)

ТЕРМІНИ ТА ВИЗНАЧЕННЯ ПОНЯТЬ

У цій настанові застосовані терміни та визначення понять, які наведені в Законі України "Про лікарські засоби" і настановах МОЗ України. Терміни англійською мовою, що відповідають зазначеним у цьому розділі термінам, наведені на підставі [1].

Виробник лікарських засобів (Manufacturer of Medicinal Products)

Суб'єкт господарювання, який здійснює один або більше етапів виробництва лікарських засобів та має ліцензію на виробництво лікарських засобів.

Виробництво лікарських засобів (Manufacture of Medicinal Products)

Діяльність, пов'язана із серійним випуском лікарських засобів, яка включає один або більше етапів їх виробництва (операції щодо технологічного процесу, контролю якості, пакування та перепакування, маркування та перемаркування, сертифікації серії та видачі дозволу на випуск), а також діяльність, пов'язана із закупівлею матеріалів і продукції, зберіганням, оптовою торгівлею (дистрибуцією) лікарських засобів власного виробництва.

Заявник / власник реєстрації (Applicant / Registration Holder)

Зареєстрована в установленому законодавством України порядку юридична особа чи фізична особа - підприємець (суб'єкт господарювання) або зареєстрована в установленому законодавством відповідної держави - члена Європейського Союзу або Європейської асоціації вільної торгівлі, що є стороною Угоди про Європейську економічну зону, порядку особа, яка подає відповідну заяву про державну реєстрацію лікарського засобу (далі - заявник) або яка вже набула статусу власника такої реєстрації.

Національна система верифікації лікарських засобів (National Medicines Verification System)

Автоматизована система, що забезпечує ідентифікацію та аутентифікацію лікарських засобів шляхом перевірки лікарських засобів, що мають засоби безпеки, визначені відповідно до Закону України "Про лікарські засоби", та спрямована на здійснення контролю за обігом лікарських засобів виключно з метою запобігання та протидії обігу фальсифікованих лікарських засобів.

Серіалізація (Serialisation)

Комплекс заходів, що поєднують кодування/маркування, етикетування та відстеження. Це здійснюють за допомогою матричного коду, центральної системи баз даних і захищеного від несанкціонованого доступу пакування.

Директива 2011/62/EU вимагає, щоб кожна упаковка лікарського засобу мала унікальний серійний код (USC) у поєднанні з глобальним номером товарної позиції (GTIN), номером серії (LOT), терміном придатності (EXP) та назвою виробника. Уся інформація кодується у двомірному матричному коді, який потім друкується на упаковці у вигляді звичайного тексту з певною мінімальною якістю друку.

Унікальний ідентифікатор (Unique Identifier)

Засіб безпеки, що дає змогу перевірити автентичність та ідентифікувати індивідуальну упаковку лікарського засобу.

Фальсифікований лікарський засіб (Falsified Medicinal Product)

Будь-який лікарський засіб, умисно підроблений таким чином, що вводить в оману щодо його:

- ідентичності, включаючи пакування, маркування, назву, склад, зокрема будь-якого з його інгредієнтів, у тому числі допоміжних речовин, і сили дії цих інгредієнтів;

- походження, включаючи дані про виробника, країну виробництва, країну походження або власника реєстрації / торгової ліцензії (іншого дозвільного документа на допуск на ринок лікарського засобу);

- історії обігу, у тому числі дані та документи про використані шляхи поставок/дистрибуції.

ПОЗНАЧЕННЯ ТА СКОРОЧЕННЯ

1. Вступ та призначення

Ця настанова присвячена обов'язкам, пов'язаним з належною виробничою практикою (GMP), що покладаються на компанії, які є власниками реєстрацій. Хоча визнано, що багато компаній, які є власниками реєстрацій, не приймають безпосередню участь у виробництві лікарських засобів, чинна Настанова СТ-Н МОЗУ 42-4.0:2020 "Лікарські засоби. Належна виробнича практика" (далі - "Настанова з GMP") містить декілька положень про власників реєстрації та їхні обов'язки стосовно GMP.

У цілому, ці обов'язки варіюють від обов'язків, пов'язаних з аутсорсинговою діяльністю і технічними угодами, до обов'язків, які вимагають від власника реєстрації виконання певних конкретних завдань (наприклад, оцінювання результатів оглядів якості продукції, узгодження з виробниками циклів опромінення тощо). Ці обов'язки викладені у різних розділах і додатках Настанови з GMP і є досить численними.

Ця настанова призначена забезпечити чітке розуміння того, у чому полягають ці численні обов'язки і що вони означають для власників реєстрації на практиці. На додаток до обов'язків власника реєстрації, викладених у Настанові з GMP, у цій настанові також розглядаються різні положення законодавства (викладені, наприклад, у Законі України "Про лікарські засоби" та інших настановах, а також у європейських директивах і регламентах) стосовно GMP і мають відношення до власника реєстрації. Деякі з обов'язків, встановлених законодавством (наприклад, у Законі України "Про лікарські засоби" та у Директиві 2001/83/EC) та викладених у відповідних настановах, сформульовані таким чином, що вони стосуються заявників на державну реєстрацію, і вони включені в цю настанову, оскільки ці положення також передбачають обов'язки з боку власників реєстрацій у пост-реєстраційному періоді.

Слід зазначити, що, згідно з додатком 16 до Настанови з GMP основна відповідальність за функціональні характеристики лікарського засобу протягом терміну придатності, його безпеку, якість та ефективність полягає на власника реєстрації. (Це не змінює того факту, що, згідно з додатком 16, відповідальність за гарантування того, що кожна окрема серія виготовлена і перевірена відповідно до законодавства України, де проводиться сертифікація, відповідно до вимог реєстраційного досьє і належної виробничої практики (GMP) несе Уповноважена особа.) Важливо також зазначити, що, хоча певні види діяльності власника реєстрації можуть бути делеговані виробнику або іншій стороні, власник реєстрації зберігає за собою відповідальність, визначену в цій настанові. Згідно з Настановою з GMP також не передбачено зменшення ступеня відповідальності власника реєстрації (або делегування відповідальності) у ситуаціях, коли власник реєстрації і виробник входять до однієї групи компаній, але є різними юридичними особами. У цій ситуації обов'язки, які покладаються на власника реєстрації, не відрізняються від обов'язків власника реєстрації у ситуації, коли власник реєстрації та виробник належать до різних і не пов'язаних між собою компаній.

Загальновизнано, що багато власників реєстрації є частиною великих і складних глобальних організацій, які керують спільними фармацевтичними системами якості. Хоча задачі, пов'язані з викладеними в цьому документі обов'язками власника реєстрації, можуть бути делеговані іншим групам або підрозділам у межах глобальної організації, фактична відповідальність власника реєстрації не може бути делегована.

Хоча відповідні види діяльності, пов'язані з обов'язками власника реєстрації щодо GMP, можуть бути делеговані власником реєстрації своєму представнику (якщо такий є) в Україні, ніяка відповідальність не може бути делегована цій особі.

Примітка. Представник власника реєстрації, як правило, відомий як місцевий представник, є особою, призначеною власником реєстрації, для представлення його інтересів в Україні або у відповідній державі ЄС (див. частину 18а статті 1 Директиви 2001/83/EC).

Визнано, що хоча власники реєстрації відіграють важливу роль у сприянні дотриманню вимог GMP та реєстраційного досьє, їхні обов'язки в цій сфері в деяких випадках можуть бути складними для сприйняття під час розгляду Настанови з GMP або відповідних законодавчих положень. Незважаючи на це, такі обов'язки існують і можуть бути визначені. Ця настанова призначена внести ясність у зазначене питання.

Що стосується забезпечення постачання лікарських засобів, то відповідно до законодавства України у сфері обігу лікарських засобів, а також Настанови з GMP на власника реєстрації покладені зобов'язання щодо постачання його лікарських засобів та забезпечення такого постачання. Це пов'язано з уникненням дефіциту лікарських засобів для пацієнтів. Вважається, що власники реєстрації також повинні дотримуватися будь-яких національних вимог, що можуть існувати в інших країнах, де зареєстровано лікарські засоби (наприклад, в межах EEA) щодо забезпечення постачання продукції.

У цій настанові розглядаються всі положення Настанови з GMP (станом на травень 2020 року), які стосуються обов'язків власника реєстрації. Однак цю настанову не слід сприймати як вичерпний перелік таких положень на постійній основі. Скоріше, в цій настанові викладено загальні пов'язані з GMP обов'язки та види діяльності власника реєстрації, представлені за різною тематикою.

Ці тематики представлено нижче в розділі 5. У компаніях, що є власниками реєстрації, має бути система, яка б забезпечувала обізнаність персоналу з чинними вимогами GMP та їхніми подальшими версіями після перегляду.

Якщо можливо, в тексті щодо кожної тематики надано пояснення того, що різні обов'язки можуть означати на практиці для власників реєстрації; також надані вказівки стосовно того, що очікують від власника реєстрації при виконанні цих обов'язків. Слід зазначити, однак, що ця настанова не містить рекомендацій щодо того, "яким чином" можуть бути виконані різноманітні обов'язки.

Відповідно до статті 44(5) Закону України "Про лікарські засоби" органу державного контролю надано повноваження інспектувати приміщення підприємств, що є власниками ліцензії на виробництво лікарських засобів та/або імпорт лікарських засобів, а відповідно до статті 110(5) заходи державного контролю можуть проводитися у власника реєстрації. Це стосується ситуацій, коли є підстави підозрювати недотримання правових вимог, викладених у законодавстві, у тому числі принципів та правил GMP. Під час проведення таких інспекцій ця настанова може бути корисною для компетентних уповноважених органів, що здійснюють інспектування.

Примітка. В ЄС повноваження інспектувати приміщення підприємств, що є власниками торгових ліцензій, надано уповноваженим органам влади країн-членів ЄС відповідно до статті 111 Директиви 2001/83/EC.

2. Пояснення щодо сфери застосування

У цій настанові розглянуто обов'язки і діяльність власників реєстрації відповідно до Настанови з GMP (частини 1 і 2 та відповідні додатки) для лікарських засобів для людини. Він також охоплює обов'язки власників реєстрації і спонсорів (якщо спонсор і власник реєстрації - різні особи) щодо діяльності стосовно дефектів якості у разі досліджуваних лікарських засобів.

Сфера застосування також поширюється на певні положення законодавства, що стосуються GMP, а саме - викладені в Законі України "Про лікарські засоби".

Примітка. В ЄС положення законодавства, що стосуються GMP, викладені в Директиві 2003/94/EC, а також у відповідних статтях Директиви 2001/83/EC.

У контексті цієї настанови виробники та виробничі дільниці - це будь-яка дільниця, що задіяна у виробництві та пов'язаною з ним діяльністю (наприклад, аналізом за контрактом), на яку поширюються вимоги GMP. Сюди входять власники ліцензії на виробництво та імпорт, а також контрактні випробувальні лабораторії, наприклад ті, що здійснюють випробування серій для видачі дозволу на реалізацію або поточні випробування стабільності; це також стосується щорічних випробувань стабільності.

Ця настанова присвячена обов'язкам стосовно GMP, що покладаються на всі компанії, що є власниками реєстрацій, незалежно від використовуваної процедури ліцензування або реєстрації. Це означає, що він також стосується власників реєстрації на рослинні/гомеопатичні лікарські засоби та власників реєстрації на традиційно використовувані рослинні/гомеопатичні лікарські засоби.

Фальсифіковані лікарські засоби. Відповідні положення Закону України "Про лікарські засоби" та Директиви про фальсифіковані лікарські засоби 2011/62/EU (FMD) та пов'язані з нею делеговані регламенти (включаючи Регламент про елементи безпеки 2016/161) також входять до сфери цієї настанови. Слід звернути увагу на те, що ці вимоги стосуються лише лікарських засобів для людини.

Лікарські засоби передової терапії (ATMPs). Викладені в цій настанові принципи також, в цілому, застосовуються до власників реєстрацій на ATMPs. Однак, специфічні положення частини 4 Настанови з GMP (див. Настанову СТ-Н МОЗУ 42-4.9:2020 "Належна виробнича практика. Спеціальні правила належної виробничої практики лікарських засобів передової технології") у цій настанові окремо не обговорюються, але є певні специфічні вимоги стосовно ATMPs, зазначені в частині 4 (наприклад, вимога щодо зберігання даних протягом 30 років), які відрізняються від тих, що викладені в цій настанові. Слід звернути увагу, що ці вимоги стосуються лише лікарських засобів для людини.

Обов'язки стосовно GDP. Хоча ця настанова не призначена для розгляду обов'язків стосовно GDP, що можуть поширюватись на власників реєстрації, важливо підкреслити, що власники реєстрації мають розуміти можливі шляхи взаємодії (у разі виникнення такої необхідності) з оптовими торговцями (дистриб'юторами), яких вони наймають або залучають до співпраці. Наприклад, чинна настанова з GDP щодо лікарських засобів для людини містить вимогу, щоб оптові постачальники лікарських засобів повідомляли власнику реєстрації певну інформацію, наприклад, про фальсифіковані засоби та дефекти якості (див. Настанову СТ-Н МОЗУ 42-5.0:2014 "Лікарські засоби. Належна практика дистрибуції", пп. 6.2 та 6.4). Як наслідок, вважається, що власники реєстрації повинні мати системи для отримання такої інформації з ланцюга оптової торгівлі (дистрибуції) та для реагування на неї після її надходження.

Ця настанова не поширюється на інші обов'язки та види діяльності власника реєстрації, що можуть бути викладені в інших офіційних керівних документах та законодавчих актах, наприклад, стосовно інших сфер GxP, фармаконагляду тощо.

3. Як у цій настанові викладені різні обов'язки власників реєстрації

У розділі 5 цієї настанови описано кожну вимогу GMP, яка поширюється на власника реєстрації, з викладенням її ключового змісту або стислим описом.

• Після цього наведено точний текст з Настанови з GMP (або з законодавчих документів, або з інших настанов) з цього питання. У деяких випадках точний текст подано в лапках.

• Потім надано чітке посилання на відповідну частину Настанови з GMP або відповідний законодавчий документ.

• Якщо можливо, далі надано пояснення, виділене напівжирним курсивом, що ця вимога означає для власника реєстрації на практиці.

4. Роль власників реєстрації у сприянні дотриманню вимог GMP та реєстраційного досьє

Хоча за дотримання вимог GMP відповідає виробник, власник реєстрації має чітко визначену роль у сприянні дотриманню вимог GMP. Це відображено в численних посиланнях на обов'язки власника реєстрації, що містяться в Настанові з GMP. Ці обов'язки, як правило, стосуються:

• Надання інформації від власника реєстрації до компетентних уповноважених органів, на виробничі дільниці та Уповноваженим особам.

• Узагальнення інформації стосовно якості, що надходить від різних учасників ланцюга виробництва та дистрибуції.

Доказ відповідності вимогам GMP. Заявник несе відповідальність за те, що виробники, запропоновані в поданій заяві про державну реєстрацію лікарського засобу, мають дійсну ліцензію на виробництво та імпорт (MIA) у випадку їх розташування в Україні або країнах EEA. Якщо виробники розташовані поза межами України або EEA, необхідно мати дійсне підтвердження відповідного дозволу (еквівалент MIA), якщо є така вимога, а також дійсний сертифікат GMP або висновок щодо підтвердження відповідності умов виробництва лікарського засобу вимогам GMP, виданий органом державного контролю України, стосовно категорії продукції / виробничої діяльності, що становить інтерес. У разі дільниць, розташованих в Україні, інформація про ліцензії на виробництво та ліцензії на імпорт, а також додатки до ліцензій вноситься до Ліцензійного реєстру із провадження господарської діяльності з виробництва та/або імпорту лікарських засобів, що розміщується на офіційному вебсайті органу державного контролю. Сертифікати про відповідність вимогам GMP або висновок щодо підтвердження відповідності умов виробництва лікарського засобу вимогам GMP вносяться органом державного контролю до бази даних обігу лікарських засобів. У разі дільниць, розташованих в Європейській економічній зоні (EEA), ліцензії на виробництво та імпорт (MIA) та сертифікати GMP знаходяться в базі даних EudraGMDP у відкритому доступі. Слід звернути увагу на те, що для дільниць, які інспектували понад 3 роки тому до проведення перевірки, дійсність сертифікатів GMP можна перевірити у відповідному компетентному уповноваженому органі.

Скорочена версія модуля 3 реєстраційного досьє у форматі CTD. У передмові до Настанови з GMP ЄС, з якою гармонізовано Настанову СТ-Н МОЗУ 4.0:2020 "Лікарські засоби. Належна виробнича практика", зазначено: "Настанова передбачає, що власник ліцензії на виробництво систематично включає вимоги торгової ліцензії, що стосуються безпеки, якості та ефективності лікарських засобів, у всі заходи щодо виробництва, контролю і видачі дозволів на випуск". Це означає, що власник реєстрації несе відповідальність за передачу до виробничих дільниць інформації, включеної до реєстраційного досьє. Для цього власники реєстрації іноді готують скорочені версії модуля 3 реєстраційного досьє у форматі CTD для використання на виробничих дільницях та Уповноваженими особами; цей підхід вважається прийнятним за умови, що такі скорочені версії є достатньо повними і підлягають процедурам офіційного контролю змін і нагляду. Прийнято вважати, що надання та використання таких скорочених версій модуля 3 має бути врегульовано в технічній угоді між сторонами.

Маркування та інформація про лікарський засіб. Необхідно приділити увагу тому, щоб інформація, включена до модуля 1 реєстраційного досьє у форматі CTD, стосовно затвердженого маркування лікарського засобу (у тому числі щодо листка-вкладки) та змін до нього була повідомлена виробнику в терміни, які дозволять йому забезпечити правильне маркування та інформацію про лікарський засіб для всіх вироблюваних ним серій.

Розділ 7 Настанови з GMP і власники реєстрації. Хоча розділ 7 в першу чергу призначений для розгляду "відповідальності виробників перед компетентними уповноваженими органами України щодо реєстрації лікарських засобів і видачі ліцензій на виробництво" (див. розділ 7, "Принцип"), викладені у ньому положення також поширюються на власників реєстрації, як зазначено в п. 7.3, а саме: "якщо власник реєстрації і виробник не є однією особою, між ними має бути укладений відповідний контракт, в якому враховані принципи, описані в цьому розділі" (див. розділ 7, п. 7.3).

Зміни до реєстраційного досьє. Надання відповідним виробничим дільницям необхідної інформації про затвердження змін до реєстраційного досьє та про дати їх запровадження вважають ще одним важливим обов'язком власника реєстрації. Це ключова діяльність, яка дозволяє гарантувати на цих дільницях відповідність реєстраційному досьє із змінами тих серій продукції, що будуть сертифіковані Уповноваженою особою після певної дати. Це також полегшує підготовку оглядів якості продукції відповідно до розділу 1 Настанови з GMP. Ця відповідальність випливає з положення розділу 7 Настанови з GMP, що стосується аутсорсингової діяльності, де зазначено: "Замовник повинен забезпечити виконавця всією необхідною інформацією та відомостями, щоб останній мав змогу правильно виконувати замовлені роботи відповідно до регуляторних вимог та реєстраційного досьє на відповідну продукцію." (Див. розділ 7, п. 7.6)

Регуляторні зобов'язання. Управління регуляторними зобов'язаннями (які часто беруть на себе власники реєстрації перед компетентними уповноваженими органами) є ще однією сферою, що може мати значний вплив на дотримання вимог державної реєстрації в цілому, якщо вона не перебуває під належним контролем власника реєстрації. Це особливо стосується надання інформації про такі зобов'язання з боку власника реєстрації до виробничих дільниць; таким чином, у цій настанові підкреслюється важливість надійних процесів комунікації. Дійсно, управління регуляторними зобов'язаннями може набути більшого значення в найближчі роки з огляду на те, що регуляторна діяльність може запроваджувати більшу гнучкість у сфері управління пост-реєстраційними змінами щодо лікарських засобів для людини (згідно з Настановою ICH Q12). Така гнучкість, швидше за все, залежатиме від ефективності задіяної фармацевтичної системи якості, оскільки це допоможе забезпечити дотримання регуляторних вимог при впровадженні таких пост-реєстраційних змін. Власники реєстрації можуть відігравати важливу роль у цій сфері.

Системи двосторонньої комунікації. Власники реєстрації можуть сприяти дотриманню вимог шляхом створення надійних систем двосторонньої комунікації з національними компетентними уповноваженими органами, виробничими дільницями, Уповноваженими особами та будь-якими організаціями, що мають відношення до постмаркетингового моніторингу якості (наприклад, обробка рекламацій і постійний моніторинг стабільності). Це може сприяти забезпеченню того, що: