Відповідно до абзацу сімнадцятого підпункту 7.1 підпункту 7 пункту 4 Положення про Міністерство охорони здоров'я України , затвердженого Указом Президента України від 13 квітня 2011 року № 467, з метою вдосконалення державної реєстрації лікарських засобів

1. Затвердити стандарт "Настанова. Лікарські засоби. Пластикові матеріали для первинної упаковки лікарських засобів", який рекомендовано до застосовування суб'єктами господарювання, що додається.

2. Контроль за виконанням цього наказу покласти на заступника Міністра Н. Лісневську.

1 РОЗРОБЛЕНО: ДП "Державний експертний центр Міністерства охорони здоров'я України"

ПЕРЕКЛАД І НАУКОВО-ТЕХНІЧНЕ РЕДАГУВАННЯ: О. Нагорна, канд. мед. наук; О. Баула, канд. хім. наук; І. Кудрявцева, д-р фарм. наук; Л. Дорошук

РЕКОМЕНДОВАНО ДО ПРИЙНЯТТЯ: Міністерство охорони здоров'я України

2 ПРИЙНЯТО ТА НАДАНО ЧИННОСТІ: наказ Міністерства охорони здоров'я України від _______________ № ______

3 Ця настанова відповідає документам:

CPMP/QWP/4359/03 - EMEA/CVMP/205/04 Guideline on Plastic Immediate Packaging Materials, London, 19 May 2005 (Керівні вказівки з пластикових матеріалів для первинної упаковки, Лондон, 19 травня 2005 року)

Ступінь відповідності - модифікований (MOD)

Переклад з англійської (en)

4 ВВЕДЕНО ВПЕРШЕ

Загальний технічний документ (Common Technical Document - CTD) [1], прийнятий ICH (International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use - Міжнародна конференція по гармонізації технічних вимог до реєстрації лікарських засобів для застосування людям), вимагає представлення у складі реєстраційного досьє певної інформації щодо пластикових матеріалів, що використовуються у якості первинної упаковки для активних фармацевтичних інгредієнтів (АФІ) та готових лікарських засобів.

Порядком проведення експертизи реєстраційних матеріалів на лікарські засоби [2] передбачено у структурі реєстраційного досьє надання даних про упаковку (первинну та вторинну) для АФІ та готових лікарських засобів. Оскільки в України при державній реєстрації лікарських засобів до зарубіжних та вітчизняних заявників висуваються однакові вимоги [2], у складі реєстраційного досьє має бути присутня інформація про упаковку, що відповідає тій інформації, яку необхідно надавати у реєстраційному досьє у форматі Загального технічного документу (ЗТД).

В Європейському Союзі (ЄС) введено спеціальне керівництво CPMP/QWP/4359/03 - EMEA/CVMP/205/04 "Guideline on Plastic Immediate Packaging Materials" щодо інформації, яка має бути представлена у реєстраційному досьє (формат ЗТД), щодо пластикових матеріалів, які використовуються у якості первинної упаковки для АФІ та готових лікарських засобів. Від рівня досліджень на етапі фармацевтичної розробки та вибору пластикових матеріалів для системи контейнер/закупорювальний засіб можуть залежати якість та безпека лікарського засобу.

Виходячи з вищевикладеного, актуальною проблемою є введення в Україні настанови, яка містить рекомендації щодо планування та проведення досліджень для обрання первинної упаковки для АФІ та готових лікарських засобів, а також складання реєстраційних досьє та їх експертизи при реєстрації. Такі рекомендації мають бути гармонізовані з положеннями відповідного керівництва ЄС.

Ця настанова розроблена на підставі керівництва з якості, прийнятого у ЄС:

- CPMP/QWP/4359/03 - EMEA/CVMP/205/04 Guideline on Plastic Immediate Packaging Materials, London, 19 May 2005 (CPMP/QWP/4359/03 - EMEA/CVMP/205/04 Керівництво з пластикових матеріалів для первинної упаковки, Лондон, 19 травня 2005 року).

Організація, відповідальна за цю настанову, - Міністерство охорони здоров'я України.

Настанова містить положення, що відповідають чинному законодавству.

До цієї настанови було внесено окремі зміни, зумовлені правовими вимогами та прийнятими в Україні гармонізованими нормативними документами. Деякі редакційні зміни було долучено безпосередньо у пункти, до яких вони відносяться; ці зміни позначено іншим шрифтом та літерою -N.

До настанови внесено такі редакційні зміни та додаткову інформацію:

- назву цієї настанови наведено відповідно до вимог ДСТУ 1.5-2003 "Національна стандартизація. Правила побудови, викладання, оформлення та вимоги до змісту нормативних документів" [3], а позначення - відповідно до вимог стандарту СТ-Н МОЗУ 42-1.0:2005 "Фармацевтична продукція. Система стандартизації. Основні положення" [4].

- додатково введені такі структурні елементи настанови, як "Передмова", "Національний вступ", "Сфера застосування", "Нормативні посилання", "Терміни та визначення понять", "Познаки та скорочення", а також національний додаток "Бібліографія", які оформлені відповідно до вимог ДСТУ 1.5-2003 "Національна стандартизація. Правила побудови, викладання, оформлення та вимоги до змісту нормативних документів" [3] та ДСТУ 1.7-2001 "Національна стандартизація. Правила і методи прийняття та застосування міжнародних і регіональних стандартів" [5]. "Зміст" цієї настанови викладено з урахуванням додаткових структурних елементів;

- основні положення викладені у розділі "Рекомендації щодо пластикових матеріалів для первинної упаковки" та у трьох додатках; при цьому кожний структурний елемент та його номер у даній настанові відповідають таким у керівництві CPMP/QWP/4359/03 - EMEA/CVMP/205/04, за виключенням номеру "Glossary";

- розділ "Терміни і визначення понять" складено на підставі розділу 7 керівництва CPMP/QWP/4359/03 - EMEA/CVMP/205/04 "Glossary". Цей розділ не позначено номером та викладено слід за розділом "Нормативні посилання". Усі терміни у розділі "Терміни та визначення понять" наведено у алфавітному порядку, вони супроводжуються посиланням на нормативні документи, бібліографічний опис яких наведено у національному додатку "Бібліографія";

- у розділі "Нормативні посилання" додатково наведений бібліографічний опис нормативних документів, що згадуються у даній настанові;

- у національному додатку "Бібліографія" додатково наведений бібліографічний опис нормативних документів, посилання на які наведені у даній настанові;

- у розділі "Познаки та скорочення" додатково наведені позначення скорочень, що використовуються у даній настанові;

- у цій настанові слова "заявка" ("application") та "заявка на отримання торгової ліцензії" ("marketing authorization application") замінені на "реєстраційне досьє";

- по всьому тексту внесені редакційні зміни у посилання на структурні елементи цієї настанови, наприклад, замість "(see section 4)" вказано "(див. розділ 4 цієї настанови)";

- у п. 1.1 замість тексту "Дане керівництво заміняє Керівництво з пластикових матеріалів для первинної упаковки, опубліковане у документі Rules Governing Medicinal Products (3AQ10a)" вказано "Ця настанова гармонізована з керівництвом CPMP/QWP/4359/03 - EMEA/CVMP/205/04, яке замінило керівництво 3AQ10a, опубліковане у томі 3А Правил, що регулюють лікарські засоби у Європейському Союзі.";

- у п. 1.1 додатково уточнено, що ця настанова стосується лікарських засобів для застосування людям -N;

- у п. 1.1 виключено посилання на відповідні пункти та їх назви у реєстраційному досьє європейського формату 1998 року, оскільки для реєстрації лікарських засобів в Україні передбачено надання досьє тільки у форматі ЗТД. Пункти досьє, що відносяться до препаратів для застосування у ветеринарії, виключені, оскільки дана настанова стосується лікарських засобів для застосування людям;

- у п. 1.3 вказані структурні елементи досьє у 2-х форматах: ЗТД та ЄС-ЗТД, посилання на європейський формат попередньої версії 1998 року виключено. Пункти досьє, що відносяться до препаратів для застосування у ветеринарії виключені, оскільки дана настанова стосується лікарських засобів для застосування людям;

- у п. 1.3 замість згадування в тексті керівництва CPMP/QWP/155/96, що втратило чинність, указано діюче в ЄС керівництво з фармацевтичної розробки EMEA/CHMP/167068/2004 - ICH (ICH Topic Q8). Разом з керівництвами ЄС/ICH вказані також гармонізовані з ними настанови МОЗ України. Виключено посилання на керівництво CPMP/ICH/380/95, що втратило силу, замість якого було введено керівництво CPMP/ICH/2736/99;

- замість слів "Європейська фармакопея або фармакопея держави ЄС" вказано "Європейська фармакопея або інша відповідна фармакопея, або Державна фармакопея України-N". Під словами "інша відповідна фармакопея" мається на увазі фармакопея держави ЄС або фармакопея іншої країни, гармонізована з Європейською фармакопеєю, або Фармакопея США;

- замість назви додатка 1 "Дерево рішень для представлення документації" вказано "Схема рішень для представлення документації щодо пластикових пакувальних матеріалів для АФІ";

- замість назви додатка 2 "Дерево рішень для представлення документації щодо пластикових пакувальних матеріалів" вказано "Схема рішень для представлення документації щодо пластикових пакувальних матеріалів для готових лікарських засобів";

- замість назви додатка 3 "Кореляційна таблиця для представлення інформації" вказано "Кореляційна таблиця для представлення інформації щодо пластикових пакувальних матеріалів для АФІ і готових лікарських засобів у реєстраційних досьє різних форматів";

- у таблиці, наведеній у додатку 3, доданий стовбець для формату досьє ЄС-ЗТД за версією 2008 року та виключений стовбець, що стосується реєстраційного досьє європейського формату 1998 року. У зв'язку з цим в таблиці представлені номери відповідних частин реєстраційних досьє у форматах ЗТД та ЄС-ЗТД. Інформація щодо реєстраційного досьє для ветеринарних препаратів виключена, оскільки ця настанова стосується лікарських засобів для застосування людям.

Настанова має наступні технічні відхилення:

- оскільки дана настанова встановлює положення щодо пластикових пакувальних матеріалів для АФІ і готових лікарських засобів для застосування людям, з настанови виключені усі положення щодо препаратів для застосування у ветеринарії, а також посилання на відповідні директиви та керівництва ЄС.

Ця настанова придатна для організації планування та проведення досліджень з вибору первинної упаковки з пластикових матеріалів для АФІ та готових лікарських засобів для застосування людям, а також складання відповідних частин реєстраційного досьє та їх експертизи на етапі реєстрації.

У рамках чинного фармацевтичного законодавства ця настанова не має сили нормативно-правового акта, її положення є рекомендаціями. Цю настанову слід розглядати як гармонізовану позицію європейського фармацевтичного сектора; дотримання її положень зацікавленими сторонами (такими як заявники, власники реєстраційних посвідчень, розробники та виробники лікарських засобів, експертні та регуляторні органи) полегшить оцінку реєстраційних досьє, а також підвищить якість та безпеку АФІ та готових лікарських засобів в Україні. Тим не менш, можуть бути застосовані альтернативні підходи за умови їх відповідного наукового обґрунтування.

Такий підхід до правового статусу більшості наукових керівництв викладений у документі Європейського агентства з лікарських засобів (EMEA) Doc. Ref. EMEA/P/24143/2004 "Procedure for European Union guidelines and related documents within the pharmaceutical legislative framework, 2005" ("Процедура щодо керівництв та супутніх документів Європейського Союзу в рамках фармацевтичного законодавства, 2005") [9]. Вказаний підхід відповідає позиції ВТО по відношенню застосування стандартів.

Ця настанова встановлює положення (рекомендації) щодо досліджень пластикових матеріалів первинної упаковки для АФІ та готових лікарських засобів, а також відповідної інформації та документації, які слід включати у реєстраційне досьє.

Ця настанова застосовна до АФІ та готових лікарських засобів, що розробляються, реєструються та виробляються в Україні для медичного застосування в Україні та з метою експорту, або що імпортуються в Україну.

Ця настанова поширюється на планування та проведення досліджень з вибору первинної упаковки з пластикових матеріалів для АФІ та готових лікарських засобів, а також складання відповідних розділів реєстраційного досьє та їх експертизи на етапі реєстрації та при внесенні змін стосовно введення нової пластикової первинної упаковки, пластикових матеріалів для первинної упаковки АФІ та готових лікарських засобів.

Ця настанова рекомендується для суб'єктів господарювання (далі - організацій), які займаються розробкою, реєстрацією та/або виробництвом АФІ та готових лікарських засобів для застосування людям у пластикових упаковках на території України, незалежно від відомчого підпорядкування та форми власності, для відповідних заявників та підприємств - виробників, продукція яких реєструється та імпортується в Україну, для науково-експертних організацій та регуляторних органів, а також експертів, що проводять експертизу під час проведення процедури реєстрації АФІ та готових лікарських засобів.

У цій настанові є посилання на такі нормативні документи:

Державна Фармакопея України. Перше видання. 2001 року.

Державна Фармакопея України. Перше видання. Доповнення 1. 2004 року.

Державна Фармакопея України. Перше видання. Доповнення 2. 2008 року.

Державна Фармакопея України. Перше видання. Доповнення 3. 2009 року.

Державна Фармакопея України. Перше видання. Доповнення 4. 2011 року.

Настанова 42-3.1:2004. - Настанови з якості. Лікарські засоби. Фармацевтична розробка. - Київ, МОЗ України, 2004.

Настанова 42-3.0:2011. - Настанови з якості. Лікарські засоби. Фармацевтична розробка (ICH Q8). - Київ, МОЗ України, 2011.

Настанова 42-3.3:2004. - Настанови з якості. Лікарські засоби. Випробування стабільності. - Київ, МОЗ України, 2004.

The Common Technical Document for the Registration of Pharmaceuticals for Human Use. - ICH Harmonised Tripartite Guideline. - Brussels, February 6 - 7, 2002. (Загальний технічний документ для реєстрації лікарських засобів для застосування людям. - Гармонізоване трьохстороннє керівництво ICH. - Брюссель, 6 - 7 лютого 2002 року).

The Rules Governing Medicinal Products in the European Union. Notice to applicants. - Volume 2B. - Medicinal products for human use. Presentation and content of the dossier. - 1998 edition. - European Commission. Directorate General III - Industry. (Правила, що регулюють лікарські препарати в Європейському Союзі. Інформація для заявників. - Том 2B. - Лікарські препарати для застосування людям. Представлення та зміст досьє. - Видання 1998 року - Європейська комісія. Головний директорат III - Промисловість).

The Rules Governing Medicinal Products in the European Union. Notice to Applicants - V. 2B. - Common Technical Document. - May 2008. - European Commission. Enterprise and Industry Directorate-General. Правила, що регулюють лікарські препарати в Європейському Союзі. - Том 2B. - Європейська комісія. Головний директорат по підприємництву та промисловості).

Directive 2001/83/ЄС of the European Parliament and of the Council, of 6 November 2001 on the Community code relating to medicinal products for human use // Official Journal of the European Communities. - L 311, 28.11.2001. - P. 67 - 128 (Директива 2001/83/ЄС Європейського Парламенту та Ради ЄС від 6 листопада 2001 року про зведення законів Спільноти у відношенні лікарських препаратів для застосування людям // Official Journal of the European Communities. - L 311, 28.11.2001. - P. 67 - 128).

Commission Directive 2002/72/ЄС of 6 August 2002 relating to plastic materials and articles intended to come into contact with foodstuffs // Official Journal of the European Communities. - L 220, 15.08.2002. - P. 1 - 77. (Директива Комісії 2002/72/ЄС від 6 серпня 2002 року у відношенні пластичних матеріалів та виробів, призначених для контакту з продуктами харчування // Official Journal of the European Communities. - L 220, 15.08.2002. - P. 1 - 77).

Commission Directive 2003/63/ЄС of 25 June 2003 amending Directive 2001/83/EC of the European Parliament and of the Council on the Community code relating to medicinal products for human use. Annex I: Analytical, Pharmacotoxilogical and Clinical Standards and Protocols in Respect of the Testing of Medicinal Products. - Official Journal of the European Union. - N L 159 of 27.06.2003 (Директива Комісії 2003/63/ЄС від 25 червня 2003 року, що доповнює Директиву 2001/83/ЄС Європейського Парламенту та Ради ЄС про зведення законів Спільноти у відношенні лікарських препаратів для застосування людям. Додаток I: Аналітичні, фармако-токсикологічні та клінічні стандарти і протоколи щодо досліджень лікарських засобів. - Official Journal of the European Union. - N L 159 of 27.06.2003).

The Rules Governing Medicinal Products in the European Union. - V. 3A. - Guidelines. Medicinal products for human use. Quality and biotechnology. - 3AQ10a. - Plastic Primary Packaging Materials (Правила, що регулюють лікарські препарати в Європейському Союзі. - Том 3A. - Керівництва. Лікарські препарати для застосування людям. Якість та біотехнологія. - 3AQ10a. - Пластикові матеріали для первинної упаковки).

CPMP/QWP/4359/03 - EMEA/CVMP/205/04 Guideline on Plastic Immediate Packaging Materials, London, 19 May 2005 (Керівні вказівки з пластикових матеріалів для первинної упаковки, Лондон, 19 травня 2005 року).

CPMP/ICH/2736/99 (ICH Topic Q1A (R2)) Note for Guidance on Stability Testing: Stability Testing of New Drug Substances and Products, August 2003 (Керівні вказівки з випробувань стабільності: дослідження стабільності нових лікарських речовин та препаратів, серпень 2003 року).

CPMP/QWP/122/02 Rev 1 corr. Guideline on stability testing: stability testing of existing active substances and related finished products, London, 17 December 2003 (Керівництво з випробувань стабільності: дослідження стабільності існуючих діючих речовин та відповідних готових препаратів, Лондон, 17 грудня 2003 року).

EMEA/CHMP/167068/2004 - ICH (ICH Topic Q8) Note for Guidance on Pharmaceutical Development, May 2006. (Керівні вказівки з фармацевтичної розробки, травень 2006 року).

European Pharmacopoeia. 7-th Edition. European Directorate for the Quality of Medicines (EDQM). - Council of Europe, 67075 Strasbourg Cedex, France 2010.

Нижче наведені терміни, вжиті у цій настанові, та визначення позначених ними понять. Терміни англійською мовою, що відповідають стандартизованим у цьому розділі термінам, наведені на підставі [6, 7, 8] (див. національний додаток "Бібліографія"). Визначення цих термінів можуть відрізнятися в інших нормативних документах або терміни можуть мати інші значення-N.

Дослідження взаємодій (interaction studies, [6])

Дослідження для виявлення будь-яких взаємодій між пластиковим компонентом упаковки та продуктом, що призводять до неприйнятних змін якості продукту або упаковки за нормальних умов зберігання/застосування.

Дослідження екстракції (extraction studies, [6])

Дослідження, при яких спеціально поміщають зразок компонента упаковки у відповідну систему розчинників за екстремальних умов з метою отримання максимальної кількості речовин, що екстрагуються з упаковки у розчинник.

Компонент упаковки (packaging component, [6])

Будь-яка окрема частина системи контейнер/закупорювальний засіб, включаючи контейнери (наприклад, ампули, флакони, пляшечки), закупорювальні засоби (наприклад, кришки, що загвинчуються, пробки), засоби контролю першого розкриття, внутрішні закупорювальні засоби для контейнера, пристрої для введення та етикетки на контейнери.

Міграція (migration, [6])

Переміщення речовин (речовин, що виділяються) з пластикового компонента упаковки у вміст контейнера за умов, які відтворюють умови передбачуваного застосування.

Пластиковий матеріал (plastic material, [6])

Матеріал, який містить одну або більше органічну макромолекулярну сполуку, отриману шляхом полімеризації, поліконденсації або адитивної полімеризації чи за допомогою іншого подібного процесу з молекул з меншою молекулярною масою або шляхом хімічного перетворення природних макромолекул, які є основним інгредієнтом. Еластоміри, а також природний та синтетичний каучук не входять у сферу застосування цієї настанови.

Придатність (suitability, [6])

Оцінка системи контейнер/закупорювальний засіб з точки зору її захисних властивостей, безпеки, сумісності та експлуатаційних властивостей (функціонування).

Система контейнер/закупорювальний засіб (container closure system, [6])

Сукупність компонентів упаковки, яка вміщує та захищає діючу речовину або лікарську форму. До неї входять компоненти первинної упаковки, а також компоненти вторинної упаковки, якщо останні призначені для забезпечення додаткового захисту АФІ або готового лікарського засобу.

Сумісність (compatibility, [6])

Доведення відсутності суттєвої взаємодії між матеріалом системи контейнер/закупорювальний засіб та її вмістом, яка могла б призводити до зміни ефективності і стабільності лікарського засобу або представляти ризик для прояву токсичної дії.

Сорбція (sorption, [6])

Прикріплення розчиненої речовини до пластикового компонента упаковки внаслідок фізико-хімічних явищ, пов'язаних з властивостями пакувального матеріалу та хімічними властивостями діючої речовини або інших розчинних речовин, що входять до складу лікарського засобу.

Специфікація (specification, [6, 7, 8])

Перелік випробувань, посилань на аналітичні методики та відповідних критеріїв прийнятності, які можуть представляти собою числові межі, діапазони або інші критерії, що відповідають описаним випробуванням [6].

Перелік випробувань, посилань на аналітичні методики та відповідних критеріїв прийнятності, які представляють собою числові межі, інтервали або інші критерії для описуваних випробувань. У специфікації встановлюють набір критеріїв, яким мають відповідати лікарська речовина або лікарський препарат для того, щоб вони вважалися придатними для їх передбачуваного застосування. "Відповідність специфікаціям" означає, що лікарська речовина та/або лікарський препарат у випадку їх випробування відповідно до перелічених аналітичних методик будуть відповідати вказаним критеріям прийнятності. Специфікації - це необхідні стандарти якості, запропоновані та обґрунтовані виробником та затверджені регуляторними органами [7].

Якісні та/або кількісні характеристики з указанням методик випробувань та припустимих меж, яким має відповідати даний препарат [8].