Відповідно до Концепції адаптації законодавства України до законодавства Європейського Союзу , затвердженої постановою Кабінету Міністрів України від 16 серпня 1999 року № 1496, з метою подальшої гармонізації Міністерством охорони здоров'я України національної нормативно-правової бази з міжнародними стандартами

1. Затвердити та ввести в дію настанову "Лікарські засоби. Подібні біологічні лікарські препарати, що містять як активні речовини протеїни, отримані біотехнологічним шляхом", що додається.

2. Затвердити та ввести в дію настанову "Лікарські засоби. Фармацевтична розробка біотехнологічних та біологічних продуктів", що додається.

3. Затвердити та ввести в дію настанову "Лікарські засоби. Випробування стабільності біотехнологічних/біологічних продуктів (ICH Q5C)", що додається.

4. Затвердити та ввести в дію настанову "Лікарські засоби. Специфікації: методи випробування та критерії прийнятності для біотехнологічних/біологічних продуктів (ICH Q6B)", що додається.

5. Затвердити та ввести в дію настанову "Лікарські засоби. Порівнянність біотехнологічних/біологічних продуктів при змінах у процесі їх виробництва (ICH Q5E)", що додається.

6. Контроль за виконанням цього наказу покласти на заступника Міністра О. Толстанова.

Біосиміляри - це продукти біологічного/біотехнологічного походження, активною речовиною яких є біологічна молекула. Активна речовина біосиміляру не повністю ідентична оригінальній (референтній) активній речовині. Причиною цієї неідентичності можуть бути різні мікроорганізми, на які фіксується цільовий протеїн, інші методи отримання, очистки або інші способи глікозилювання. На відміну від стандартного генеричного підходу, простого порівняння біосиміляру з загальнодоступним стандартом недостатньо для доведення порівнянності. Невід'ємною частиною розробки останнього є порівняння фармакокінетичних та фармакодинамічних властивостей біосиміляру та референтного препарату. Біосиміляри повинні продемонструвати подібність до референтного лікарського препарату, зареєстрованого за повним досьє. Отже, необхідно провести розширене порівняння біосиміляру з вибраним референтним лікарським препаратом для доведення подібності профілів їх якості, безпеки та ефективності.

Порядком проведення експертизи реєстраційних матеріалів на лікарські засоби для біосимілярів передбачено у структурі реєстраційного досьє надання даних про дослідження, які проводяться для підтвердження порівнянності біосиміляру з референтним лікарським препаратом [1].

В Європейському Союзі (ЄС) отримав правове обґрунтування механізм реєстрації біосимілярів за скороченою процедурою. Введено спеціальне керівництво EMEA/CHMP/BWP/247713/2012 "Guideline on similar biological medicinal products containing biotechnology-derived proteins as active substance: quality issues (revision 1)" [4], у якому зазначені технічні підходи до підтвердження порівнянності біосиміляру та референтного лікарського препарату щодо їх якості.

З огляду на вищевикладене, актуальною проблемою є введення в Україні настанови, яка містить рекомендації щодо проведення якісних досліджень порівнянності біосимілярів з референтним лікарським препаратом, а також складання реєстраційних досьє та їх експертизи при реєстрації. Такі рекомендації мають бути гармонізовані з положеннями відповідного керівництва ЄС.

Ця настанова розроблена на підставі керівництва з якості, прийнятого в ЄС:

EMEA/CHMP/BWP/247713/2012 "Guideline on similar biological medicinal products containing biotechnology-derived proteins as active substance: quality issues (revision 1)" (Керівництво з подібних біологічних лікарських препаратів, що містять білки, які отримані шляхом біотехнологій, як активні речовини: питання якості (перша переглянута версія)) [4].

Організація, відповідальна за цю настанову, - Міністерство охорони здоров'я України.

Настанова містить положення, що відповідають чинному законодавству.

До цієї настанови було внесено окремі зміни, зумовлені правовими вимогами та прийнятими в Україні гармонізованими нормативними документами. Деякі редакційні зміни було долучено безпосередньо у пункти, яких вони стосуються; ці зміни позначено іншим шрифтом та літерою -N.

До настанови внесено такі редакційні зміни та додаткову інформацію:

- назву цієї настанови наведено відповідно до вимог ДСТУ 1.5-2003 "Національна стандартизація. Правила побудови, викладання, оформлення та вимоги до змісту нормативних документів" [8], а позначення - відповідно до вимог стандарту СТ МОЗУ 42-1.0:2005 "Фармацевтична продукція. Система стандартизації. Основні положення" [9];

- додатково введені такі структурні елементи настанови, як "Передмова", "Національний вступ", "Сфера застосування", "Нормативні посилання", "Терміни та визначення понять", "Познаки та скорочення", а також національний додаток "Бібліографія", які оформлені відповідно до вимог ДСТУ 1.5-2003 "Національна стандартизація. Правила побудови, викладання, оформлення та вимоги до змісту нормативних документів" [8] та ДСТУ 1.7-2001 "Національна стандартизація. Правила і методи прийняття та застосування міжнародних і регіональних стандартів" [10]. "Зміст" цієї настанови подано з урахуванням додаткових структурних елементів;

- основні положення викладено у розділі "Загальні положення", при цьому кожний структурний елемент та його номер у даній настанові відповідають таким у керівництві EMEA/CHMP/BWP/247713/2012 [4];

- розділ "Терміни і визначення понять" складено на підставі термінів, зазначених у керівництвах ICH та ЄС [5, 6, 7]. Цей розділ не позначено номером та викладено слідом за розділом "Нормативні посилання". Усі терміни у розділі "Терміни та визначення понять" наведено в алфавітному порядку, вони супроводжуються посиланням на нормативні документи, бібліографічний опис яких наведено у національному додатку "Бібліографія";

- у розділі "Нормативні посилання" додатково наведено бібліографічний опис нормативних документів, що згадуються у даній настанові;

- у національному додатку "Бібліографія" додатково наведено бібліографічний опис нормативних документів, посилання на які наведено у даній настанові;

- у розділі "Познаки та скорочення" додатково наведено позначення скорочень, що використовуються у даній настанові;

- у цій настанові слова "заявка на торгову ліцензію" ("marketing authorisation application") замінено на "реєстраційне досьє"; "торгова ліцензія" ("marketing authorisation") - на "реєстрація";

- по всьому тексту внесено редакційні зміни у посилання на структурні елементи цієї настанови, наприклад замість "(see also section 6)" вказано "(див. розділ 6 цієї настанови)";

- після слів "Європейська фармакопея" додано слова "або інша відповідна фармакопея, або Державна фармакопея України -N". Під словами "інша відповідна фармакопея" мається на увазі фармакопея держави ЄС або фармакопея іншої країни, гармонізована з Європейською фармакопеєю або Фармакопеєю США;

- додатково до посилань на керівництва ЄС зроблено посилання на відповідні гармонізовані документи, затверджені в Україні.

Ця настанова застосовна як методичні вказівки для планування та проведення якісних досліджень порівнянності біосиміляру та референтного лікарського препарату.

Правовий статус цієї настанови відповідає правовому статусу відповідного керівництва в ЄС та інших регіонах ICH, з яким гармонізовано розроблену настанову. Цю настанову слід розглядати як технічний документ для надання консультацій заявникам та власникам реєстраційних посвідчень, компетентним уповноваженим органам та/або іншим зацікавленим особам щодо найкращого та найбільш прийнятного способу виконання положень, визначених фармацевтичним законодавством України. Це наукове керівництво пов'язане зі специфічними науковими питаннями щодо досліджень порівнянності для біосимілярів. Положення цієї настанови відображують гармонізований (у рамках ЄС та ICH) підхід; вони базуються на останніх наукових досягненнях у цій галузі знань.

У рамках чинного фармацевтичного законодавства ця настанова не має сили нормативно-правового акта, її положення є рекомендаціями. Цю настанову слід розглядати як гармонізовану позицію європейського фармацевтичного сектора; дотримання її положень зацікавленими сторонами (такими як заявники, власники реєстраційних посвідчень, розробники та виробники лікарських препаратів, експертні та регуляторні органи) полегшить оцінку реєстраційних досьє, а також підвищить якість та безпеку біосимілярів в Україні. Однак можуть бути застосовані альтернативні підходи за умови їх відповідного наукового обґрунтування.

Такий підхід до правового статусу більшості наукових керівництв викладений у документі Європейського агентства з лікарських засобів (EMA) Doc. Ref. EMEA/P/24143/2004 "Procedure for European Union guidelines and related documents within the pharmaceutical legislative framework, 2005" (Процедура щодо керівництв та супутніх документів Європейського Союзу в рамках фармацевтичного законодавства, 2005) [11]. Вказаний підхід відповідає позиції ВТО відносно застосування стандартів.

Ця настанова визначає положення (рекомендації) щодо досліджень порівнянності подібних біологічних продуктів (біосимілярів). Ця настанова не поширюється на лікарські засоби для ветеринарії.

Ця настанова застосовна до подібних біологічних лікарських препаратів та їх активних речовин, що розробляються, реєструються та виробляються в Україні для продажу на внутрішньому ринку та з метою експорту або імпортуються в Україну.

Ця настанова поширюється на планування та проведення досліджень з виробництва подібних біологічних продуктів на етапах фармацевтичної розробки, виробництва, складання реєстраційних досьє та реєстрації, а також аудиту або інспектування виробництва.

Ця настанова рекомендується для суб'єктів господарювання (далі - організацій), які займаються розробкою, поданням заявок на реєстрацію та/або виробництвом біосимілярів на території України, незалежно від відомчого підпорядкування та форми власності, для відповідних заявників та підприємств-виробників, продукція яких реєструється та імпортується в Україну, для науково-експертних організацій та регуляторних органів, а також експертів, аудиторів та інспекторів, що проводять експертизу при реєстрації (перереєстрації) біосимілярів, аудит та інспектування виробництва.

У цій настанові є посилання на такі нормативні документи:

Державна Фармакопея України. Перше видання. 2001 р.

Державна Фармакопея України. Перше видання. Доповнення 1. 2004 р.

Державна Фармакопея України. Перше видання. Доповнення 2. 2008 р.

Державна Фармакопея України. Перше видання. Доповнення 3. 2009 р.

Державна Фармакопея України. Перше видання. Доповнення 4. 2011 р.

The Rules Governing Medicinal Products in the European Union. Notice to Applicants - V. 2B. - Common Technical Document. - May 2008. - European Commission. Enterprise and Industry Directorate-General (Правила, що регулюють лікарські препарати в Європейському Союзі. - Том 2В. - Європейська комісія. Головний директорат з підприємництва та промисловості).

Directive 2001/83/EC of the European Parliament and of the Council, of 6 November 2001 on the Community code relating to medicinal products for human use//Official Journal of the European Communities. - L 311, 28.11.2001. - P. 67-128 (Директива 2001/83/ЄС Європейського Парламенту та Ради від 6 листопада 2001 року про кодекс Співтовариства відносно лікарських препаратів, призначених для споживання людьми// Official Journal of the European Communities. - L311, 28.11.2001. - P. 67-128).

Commission Directive 2003/63/EC of 25 June 2003 amending Directive 2001/83/EC of the European Parliament and of the Council on the Community code relating to medicinal products for human use. Annex I: Analytical, Pharmacotoxilogical and Clinical Standards and Protocols in Respect of the Testing of Medicinal Products. - Official Journal of the European Union. - N L 159 of 27.6.2003 (Директива Комісії 2003/63/ЄС від 25 червня 2003 року, що доповнює Директиву 2001/83/ЄС Європейського Парламенту та Ради від 6 листопада 2001 року про кодекс Співтовариства відносно лікарських препаратів, призначених для споживання людьми. Додаток І: Аналітичні, фармако-токсикологічні та клінічні стандарти і протоколи щодо досліджень лікарських засобів. - Official Journal of the European Union. - № L 159 of 27.6.2003).

CPMP/ICH/365/96 (ICH Topic Q6B) "Note for Guidance on Specifications: Test Procedures and Acceptance Criteria for Biotechnological/Biological Products, September 1999" (Керівні вказівки із специфікацій: контрольні випробування та критерії прийнятності для біотехнологічних/біологічних продуктів, вересень 1999).

ICH Q5C "Quality of Biotechnological Products: Stability Testing of Biotechnological/Biological Products" (Якість біотехнологічних продуктів: випробування стабільності біотехнологічних/біологічних продуктів).

CPMP/ICH/5721/03 (ICH Topic Q5E) "Comparability of Biotechnological/Biological Products Subject to Changes in Their Manufacturing Process - 18 November 2004" (Порівнянність біотехнологічних/біологічних продуктів у випадку змін у їх виробничому процесі, 18 листопада 2004).

European Pharmacopoeia. 7 th Edition. European Directorate for the Quality of Medicines (EDQM). - Council of Europe, 67075 Strasbourg Cedex, France 2010.

Нижче наведені терміни, вжиті у цій настанові, та визначення позначених ними понять. Терміни англійською мовою, що відповідають стандартизованим у цьому розділі термінам, наведені на підставі [5, 6, 7] (див. національний додаток "Бібліографія"). Визначення цих термінів можуть відрізнятися в інших нормативних документах або терміни можуть мати інші значення -N.

Біологічна активність (biological activity, [5])

Специфічна здатність продукту спричиняти певний біологічний ефект. Ступінь активності є кількісною мірою біологічної активності.

Домішка (impurity, [5])

Будь-який компонент, присутній в активній речовині або лікарському препараті, який є небажаним продуктом. Він може бути процес- або продукт-зв'язаним.

Дослідження порівнянності (comparability exercise, [7])

Діяльність, яка розроблена з метою дослідження порівнянності продуктів, включаючи дизайн дослідження, проведення дослідження та оцінку даних.

Критерії прийнятності (acceptance criteria, [5])

Кількісні межі або інші відповідні показники для прийнятності результатів аналітичних випробувань, яким мають відповідати активна речовина або лікарський продукт, або матеріали на інших стадіях виробництва.

Межі дії (action limit, [5])

Внутрішні (власні) значення, що застосовуються для оцінки постійності процесу на менш критичних стадіях.

Подібний біологічний лікарський препарат (біосиміляр) [1]

Біологічний лікарський препарат, подібний щодо якості, ефективності та безпеки до зареєстрованого референтного біологічного препарату, період патентного захисту якого закінчився. Подібність якості, терапевтичної ефективності і безпеки такого лікарського препарату до референтного має бути доведена відповідними порівняльними доклінічними та клінічними дослідженнями- N.

Продукти розпаду (degradation products, [5])

Молекулярні варіанти, що утворюються у результаті змін у цільовому продукті або продукт-зв'язаних речовинах під час виробництва та/або у процесі зберігання (наприклад у результаті дезамідування, окислення, агрегації, протеолізу) під дією зовнішніх факторів, наприклад світла, температури, pH, вологи або внаслідок взаємодії з допоміжними речовинами та/або безпосередньо з системою контейнер/закупорювальний засіб. Продукти розпаду можуть бути як продукт-зв'язаними речовинами, так і продукт-зв'язаними домішками.

Продукт-зв'язані домішки (product-related impurities, [5])

Молекулярні варіанти цільового продукту (наприклад прекурсори, певні продукти розпаду, що утворилися під час виробництва та/або зберігання), які не мають властивостей, подібних до властивостей цільового продукту щодо активності, безпеки та ефективності.

Продукт-зв'язані речовини (product-related substances, [5])

Активні молекулярні варіанти (альтернативний сплайсинг -N) цільового продукту, що утворилися під час виробництва та/або зберігання та не виявляють небажаного впливу на його безпеку та ефективність. Ці варіанти мають властивості, подібні до властивостей цільового продукту, і не розглядаються як домішки.

Процес-зв'язані домішки (process-related impurities, [5])

Домішки, які утворюються під час виробничого процесу. Вони можуть походити із клітинних субстратів (наприклад білків клітин хазяїна, ДНК клітин хазяїна), клітинних культур (наприклад індукторів, антибіотиків або компонентів живильного середовища), або утворюватися на подальших стадіях виробництва (наприклад при обробці реагентами чи вимивання з колонки).

Специфікація (specification)

Перелік випробувань, посилань на аналітичні методи та відповідних критеріїв прийнятності, які представляють собою числові межі, діапазони або інші критерії для описуваних випробувань. У специфікації встановлюють набір показників, яким мають відповідати активна речовина, готовий лікарський препарат або проміжні матеріали для того, щоб вважатися придатними для їх передбачуваного застосування. "Відповідність специфікаціям" означає, що активна речовина та готовий лікарський препарат при проведенні випробувань згідно з визначеними аналітичними методиками будуть відповідати зазначеним критеріям прийнятності. Специфікація - це необхідні стандарти якості, запропоновані та обґрунтовані виробником та затверджені регуляторним органом [5].

Якісні та/або кількісні характеристики із зазначенням методів випробувань та припустимих меж, яким повинен відповідати даний препарат [6].

Стандартні зразки (reference standards, [5])

Міжнародні або національні стандарти.

Ступінь активності (potency, [5])

Міра визначення біологічної активності з використанням придатного кількісного біоаналізу (також має назву кількісний біологічний аналіз), що базується на тих властивостях продукту, які пов'язані з відповідними біологічними властивостями.

У цій настанові викладено вимоги до оцінки якості біологічного лікарського препарату, який заявлений як подібний (біосиміляр) до вже зареєстрованого оригінального препарату.

Ця настанова регламентує вимоги до організації виробництва, проведення дослідження порівнянності якісних характеристик біосиміляру з референтним препаратом, застосування аналітичних методів для визначення фізико-хімічної характеристики, біологічної активності, профілю чистоти та параметрів якості для встановлення відповідних специфікацій на подібні біологічні лікарські препарати (біосиміляри).

Виробник може планувати розробку нового біологічного лікарського препарату, який заявляється як подібний (подібний біологічний лікарський препарат, біосиміляр) з точки зору подібності його якості, безпеки та ефективності до зареєстрованого референтного лікарського препарату. Розробка подібного біологічного лікарського препарату (біосиміляру) частково ґрунтується на наукових даних референтного лікарського препарату за умови доведення подібності фізико-хімічних та біологічних параметрів якості активної речовини біосиміляру до параметрів якості активної речовини референтного лікарського препарату.

Розробку біосиміляру потрібно проводити з урахуванням положень відповідних керівництв ICH та ЄС та гармонізованих з ними настанов -N.

На відміну від стандартного генеричного підходу, простого порівняння біосиміляру з загальнодоступним стандартом недостатньо для доведення порівнянності. Біосиміляри повинні продемонструвати подібність до референтного лікарського препарату, зареєстрованого за повним досьє. Отже, необхідно провести розширене порівняння біосиміляру з вибраним референтним лікарським препаратом для доведення подібності профілів їх якості, безпеки та ефективності.

Визнано, що виробник біосиміляру, як правило, не має доступу до всієї інформації, яка може дати змогу провести вичерпне порівняння з референтним лікарським препаратом, особливо щодо процесу виробництва. Але, не зважаючи на це, ступінь деталізації даних повинен бути таким, щоб можна було зробити чіткі висновки.

У разі, якщо аналогічність біосиміляру та референтного препарату підтверджується на підставі проведеного належним чином порівняння, включаючи аналіз відповідних параметрів якості з використанням достатньо чутливих аналітичних методів, може бути розглянута можливість реєстрації біосиміляру за скороченою процедурою [1, 3]. У таких випадках заявник повинен проводити відповідні програми обмежених доклінічних та клінічних порівняльних досліджень для завершення розробки біосиміляру. Вид та обсяг доклінічних та клінічних досліджень буде залежати від результатів порівняння якості.

У цій настанові наведено якісні аспекти порівнянності, які мають надаватися у реєстраційному досьє на біосиміляри, що містять як активні речовини протеїни та похідні, отримані за допомогою біотехнологій. Положення цієї настанови можуть також застосовуватися до інших типів біологічних продуктів залежно від кожного конкретного випадку. Дана настанова не торкається питань порівнянності продуктів при внесенні змін у процес їх виробництва (тобто змін під час розробки та після реєстрації), ці питання регулюються керівництвом ICH Q5E та гармонізованою з ним настановою -N.

Ця настанова застосовується на додаток до положень частини II додатка 1 до Директиви 2001/83-ЄС та розділу X Порядку проведення експертизи реєстраційних матеріалів [1] -N.

Для реєстрації біосимілярів необхідно надавати повне досьє з якості (Модуль 3 CTD) [1, 2], яке має супроводжуватися відповідними даними, що підтверджують їх порівнянність із референтним препаратом (це є предметом даної настанови).

Заявники повинні враховувати, що дані порівняння біосимілярів з референтним лікарським препаратом є додатковим елементом стандартних вимог до досьє з якості та розглядаються окремо від даних, представлених у Модулі 3.

При розробці та складанні документації на біосиміляри слід враховувати такі взаємодоповнюючі аспекти:

i) молекулярна характеристика та параметри якості цільового профілю продукту мають бути порівнянними з параметрами якості референтного лікарського препарату;

ii) продуктивність та узгодженість процесу виробництва біосиміляру.

Цільовий профіль якості біосиміляру повинен ґрунтуватися на даних, зібраних для референтного лікарського препарату, включаючи загальнодоступну інформацію та дані, отримані з розширеної характеристики референтного лікарського препарату. Цільовий профіль якості продукту повинен бути детально описаний на ранній стадії розробки та має бути основою для розробки біосиміляру та процесу його виробництва. Важливо визначити критичні параметри якості, які можуть вплинути на безпеку та ефективність продукту.

Біосиміляр повинен вироблятися та контролюватися відповідно до власної розробки із урахуванням сучасного рівня інформації щодо процесу виробництва та його впливу на характеристики продукту.

Як і будь-який біологічний лікарський препарат, біосиміляр характеризується за молекулярним складом активної речовини, отриманої в результаті процесу, при якому можуть утворюватися свої власні молекулярні варіанти, ізоформи або інші продукт-зв'язані речовини, а також процес-зв'язані домішки. При розробці біосиміляру необхідно враховувати усі потенційні ризики, які виникають при запропонованому виробничому процесі, порівняно з процесом виробництва референтного лікарського препарату. Наприклад, необхідно ретельно оцінити застосування нових систем експресії, оскільки може з'явитися додатковий ризик, такий як атипова модель глікозилювання, висока варіабельність, навіть інший профіль домішок порівняно з референтним лікарським препаратом.

Склад біосиміляру не обов'язково має бути аналогічним складу референтного лікарського препарату. При розробці біосиміляру заявник повинен врахувати сучасні технології та провести дослідження, які мають продемонструвати прийнятність запропонованого складу щодо стабільності, сумісності (тобто взаємодії з допоміжними речовинами, розчинниками та пакувальними матеріалами), цілісності, активності та сили дії активної речовини. Якщо вибраний склад біосиміляру та/або система контейнер/закупорювальний засіб відрізняються від таких у референтному лікарському препараті (включаючи будь-який матеріал, що контактує з лікарським препаратом), необхідно належним чином обґрунтувати їх потенційний вплив на безпеку та ефективність біосиміляру.

Випробування стабільності біосиміляру необхідно проводити згідно з положеннями керівництва ICH Q5C та гармонізованої з ним настанови -N. Будь-які заяви щодо стабільності та сумісності повинні підтверджуватися власними даними і не можуть бути екстрапольовані з референтного лікарського препарату.

Визнано, що біосиміляр має свій власний життєвий цикл. Якщо під час розробки біосиміляру вносяться зміни у процес виробництва (активної речовини та/або готового препарату), необхідно проводити дослідження порівнянності продуктів до та після запровадження змін (згідно з положеннями керівництва ICH Q5E та гармонізованої з ним настанови -N). Будь-яке дослідження порівнянності для змін у процесі виробництва, які внесено під час розробки, необхідно чітко визначити у досьє та розглянути окремо від порівняльних досліджень з референтним лікарським препаратом. Крім того, підтверджуючи можливі зміни, що внесені у процес виробництва під час розробки біосиміляру, рекомендується зібрати необхідні дані з якості, безпеки та ефективності для дослідження порівнянності продукту, отриманого за зміненим процесом, для представлення якісного профілю серій, що надійдуть у реалізацію.

5.1. Референтний лікарський препарат

Для отримання надійних результатів аналізу та репрезентативного профілю якості у дослідженнях порівнянності необхідно використовувати декілька різних серій референтного лікарського препарату. При встановленні цільового профілю якості необхідно також враховувати відносний вік різних серій референтного лікарського препарату.

5.2. Дослідження порівнянності

Екстенсивне дослідження порівнянності повинно продемонструвати, що профіль якості біосиміляру дуже подібний до профілю якості референтного лікарського препарату. Це дослідження має включати повний поетапний аналіз запропонованого біосиміляру та референтного лікарського препарату з використанням чутливих та незалежних методів для можливості визначення не лише подібностей, але також і потенційних відмінностей у параметрах якості продуктів. Будь-які відмінності, виявлені у параметрах якості, повинні бути належним чином обґрунтовані щодо їх потенційного впливу на безпеку та ефективність біосиміляру. Якщо у результаті досліджень порівнянності підтверджуються значні відмінності у якості активної речовини та/або кінцевого продукту (наприклад атипові посттрансляційні структури, вплив яких на безпеку або ефективність не може виключатися), то підтвердити порівнянність з референтним лікарським препаратом може бути проблематично. У такому разі необхідно надати повне реєстраційне досьє на новий біотехнологічний/біологічний продукт. Як альтернативу для мінімізації цих відмінностей заявник може належним чином переглянути виробничий процес.

Метою дослідження порівнянності є демонстрація того, що біосиміляр, який розробляється, та вибраний заявником референтний лікарський препарат є подібними на рівні кінцевого продукту, тобто матеріалу, який буде використовуватися для лікування пацієнта. Це не обов'язково передбачає, що всі параметри якості будуть ідентичні. При належному обґрунтуванні можуть допускатися незначні відмінності між ними. Особливу увагу необхідно приділити тим параметрам якості, які можуть мати потенційний вплив на безпеку або ефективність (наприклад вплив на імуногенність або ступінь активності або які відсутні у референтному лікарському препараті.

Заявник повинен продемонструвати, що цільовий продукт та продукт-зв'язані речовини у біосиміляру дуже подібні до таких у референтного лікарського препарату.

Якщо у дослідженні порівнянності виявлено кількісні відмінності, необхідно продемонструвати, що ці відмінності не впливають на клінічне застосування продукту. Якісні відмінності (тобто наявність або відсутність продукт-зв'язаних речовин та/або домішок) вимагають детального обґрунтування, яке, за необхідності, може включати доклінічні та/або клінічні дані. Проте доцільніше застосовувати процес очистки продукту для видалення домішок, ніж розробляти програму доклінічного дослідження для їх кваліфікації.

Цільові критерії прийнятності, що використовуються у дослідженнях порівнянності, необхідно обґрунтувати. Також, якщо це можливо, слід встановити кількісні межі. Придатність цих меж необхідно розглянути, беручи до уваги кількість протестованих серій референтного лікарського препарату, досліджувані параметри якості та використаний метод аналізу. Ці межі не повинні бути ширшими від діапазону варіабельності репрезентативних серій референтного лікарського препарату, якщо інше не обґрунтовано. За умови належного обґрунтування може використовуватися дескриптивний статистичний підхід при встановленні цільових критеріїв прийнятності для параметрів якості.

Слід зазначити, що критерії прийнятності, які використовуються у дослідженнях порівнянності з референтним лікарським препаратом, повинні встановлюватися окремо від критеріїв прийнятності у специфікаціях при випуску (див. розділ 6 цієї настанови).

Як описано в розділі 4 цієї настанови, у дослідженнях порівнянності біосиміляру бажано використовувати дані з якості, безпеки та ефективності препарату, виготовленого за кінцевим виробничим процесом. Якщо під час розробки препарату передбачаються зміни у виробничому процесі, може бути складно провести належне порівняння з референтним лікарським препаратом різних серій біоподібного матеріалу, виготовлених до та після змін у виробничому процесі.

Слід визнати, що процес виробництва референтного лікарського препарату може мінятися протягом його життєвого циклу та може призвести до відмінностей у деяких параметрах якості. Це можливо під час розробки біосиміляру та може призвести до розробки відповідно до цільового профілю якості продукту, який більше не повною мірою репрезентує референтний лікарський препарат, присутній на ринку. Діапазон, який визначений до та після зміни у профілі якості, може, як правило, використовуватися у дослідженнях порівнянності на якісному рівні незалежно від того, чи є цей діапазон репрезентативним для референтного лікарського препарату. Значення параметрів якості, які виходять за межі діапазону варіабельності, що вимірюються при різних профілях якості референтного лікарського препарату, слід належним чином обґрунтувати щодо їх потенційного впливу на безпеку та ефективність продукту.

Слід також відмітити, що не існує регуляторної вимоги для повторної демонстрації порівнянності біосиміляру з референтним лікарським препаратом після реєстрації.

Потрібно здійснити огляд проведеного дослідження порівнянності на якісному рівні та включити до нього відповідний опис випробуваних матеріалів, цільових критеріїв прийнятності та використаних аналітичних методів.

Матеріали, що використовувалися у дослідженнях порівнянності (тобто біосиміляр та референтний лікарський препарат), повинні бути чітко визначені (зокрема торгова назва, лікарська форма, склад, сила дії, походження референтного лікарського препарату, кількість та номери серій, вік серій, застосування). Простого порівняння біосиміляру з загальнодоступним стандартом (наприклад, з Європейської фармакопеї або іншої відповідної фармакопеї, або Державної фармакопеї України -N, ВООЗ) недостатньо для демонстрації порівнянності. Дослідження порівнянності має бути проведено для біосиміляру та референтного лікарського препарату із встановленим профілем безпеки та ефективності.

5.3. Аналітичні методи

Екстенсивні сучасні дослідження характеристик повинні застосовуватися до біосиміляру та референтного лікарського препарату паралельно, щоб забезпечити високий ступінь гарантії того, що якість біосиміляру порівнювана з якістю референтного лікарського препарату.

Відповідальністю заявника є демонстрація того, що набір методів при проведенні порівняння ретельно підібраний, щоб отримати максимальну можливість для виявлення незначних відмінностей у параметрах якості. Методи, що використовуються для досліджень характеристики, є невід'ємною частиною пакета даних з якості та повинні бути відповідним чином кваліфіковані для мети порівняння. У разі необхідності для кваліфікації та стандартизації методу повинні використовуватися стандартні зразки та матеріали (наприклад, з Європейської фармакопеї або іншої відповідної фармакопеї, або Державної фармакопеї України -N, ВООЗ).

У деяких випадках аналітичні методи не можуть бути прийнятними для прямого або паралельного аналізу біосиміляру та референтного лікарського препарату або можуть давати обмежену інформацію (наприклад, внаслідок низької концентрації активної речовини та/або наявності допоміжних інтерферуючих речовин, таких як альбумін). У таких випадках зразки можна приготувати з кінцевого продукту (наприклад, методами екстракції, концентрації та/або іншими відповідними методами). Коли такі методи використовуються, приготування зразків необхідно описати, а також вплив процесу приготування зразка має бути відповідно задокументований та обговорений (наприклад, порівняння активної речовини до та після приготування складу/розкладання).

5.3.1. Фізико-хімічні властивості

Фізико-хімічне порівняння включає оцінку фізико-хімічних параметрів та структурну ідентифікацію продукт-зв'язаних речовин та домішок. Фізико-хімічна характеристика повинна включати визначення складу, фізичних властивостей, первинної структури та структур вищого порядку біосиміляру з використанням відповідних методів. Цільова амінокислотна послідовність біосиміляру повинна підтверджуватися та, як очікується, буде такою ж, як у референтного лікарського препарату. Будь-які виявлені відмінності повинні бути частиною мікрогетерогенного профілю референтного лікарського препарату. Необхідно порівняти N- та C-кінцеву амінокислотну послідовність, вільні сульфгідрильні (тіолові -N) групи та дисульфідні зв'язки. Будь-які модифікації/усічення необхідно кількісно визначити та будь-яка внутрішня або пов'язана з системою експресії мінливість має бути описана, встановлена на мінімальному рівні та обґрунтована.

Якщо наявні посттрансляційні модифікації, їх необхідно охарактеризувати. Необхідно порівняти вуглеводну структуру, включаючи загальний полісахаридний профіль, профіль характерних ділянок глікозилювання, а також розміщення цих ділянок. Наявність незвичних глікозильованих структур (незвичні моносахариди, зв'язки або послідовності) або варіантів, які не спостерігалися у референтному лікарському препараті, може викликати певні питання та потребуватиме відповідного обґрунтування (див. розділ 5.2 цієї настанови).

5.3.2. Біологічна активність

Дослідження порівнянності повинно включати оцінку біологічних властивостей біосиміляру та референтного лікарського препарату як важливий крок у встановленні повного профілю характеристик. Біологічна активність - це специфічна здатність продукту спричиняти певний біологічний ефект. Для вимірювання біологічної активності, у разі необхідності, слід застосовувати біологічні аналізи з використанням різних та взаємодоповнюючих підходів. Залежно від біологічних властивостей препарату можна використовувати різні формати аналізу, наприклад ліганд- або рецепторзв'язуючий аналіз, ферментний аналіз, клітинний аналіз. Слід використовувати додаткові підходи, щоб пристосувати власні обмеження валідації характеристик окремого біоаналізу. Для біологічного аналізу необхідно продемонструвати, що він чутливий та специфічний, та в ідеалі достатньо селективний для фактичного виявлення змін у біологічній активності продукту. Результати відповідних біологічних аналізів мають бути представлені та виражені в одиницях активності, відкаліброваних за доступними та відповідними міжнародними або національними стандартними зразками. Ці аналізи потрібно проводити відповідно до вимог Європейської фармакопеї або іншої відповідної фармакопеї, або Державної фармакопеї України -N для біологічних аналізів (у разі наявності).

5.3.3. Імунохімічні властивості

У випадку моноклональних антитіл або супутніх речовин (наприклад гібридного протеїну на основі IgG Fc) імунологічні властивості потрібно порівнювати повною мірою. Це, як правило, має включати порівняння спорідненості продуктів із запланованою метою. Додатково необхідно порівняти спорідненість зв'язування Fc з відповідними рецепторами (наприклад FcgR, Clq, FcRn). Необхідно застосувати відповідні методики для порівняння здатності індукувати Fab- та Fc-зв'язувальні ефекторні функції.

5.3.4. Чистота та домішки

Профілі чистоти та домішок активної речовини та лікарського препарату повинні якісно та кількісно порівнюватися за допомогою комбінації аналітичних методів. Для порівняння продукт-зв'язаних речовин та домішок слід використовувати відповідні незалежні і сучасні методи. Крім того, порівняння має враховувати специфічні шляхи деградації (наприклад окислення, дезамідування, агрегацію) біосиміляру та потенційні пост-трансляційні модифікації протеїнів. У відповідних випадках при проведенні досліджень порівнянності необхідно брати до уваги вік/термін придатності референтного лікарського препарату на момент випробування та необхідно розглянути його потенційний вплив на профіль якості. Для подальшого визначення подібності шляхів деградації референтного лікарського препарату та біосиміляру можуть бути використані результати порівняння відповідних параметрів якості у вибраних точках часу та умовах зберігання (наприклад прискорені або стресові умови).

Процес-зв'язані домішки (наприклад протеїни клітин хазяїна, ДНК клітин хазяїна, реактиви, домішки з подальших стадій виробництва тощо) в одному виробництві будуть відрізнятися якісно від таких у іншому виробництві, а тому якісне порівняння цих параметрів може бути не показовим при дослідженнях порівнянності. Однак мають бути застосовані сучасні аналітичні методики, які описані у відповідних керівництвах та довідкових виданнях, а потенційні ризики, пов'язані з виявленими домішками (наприклад імуногенність), слід належним чином задокументувати та обґрунтувати.

5.3.5. Кількісний вміст

Кількісний вміст необхідно визначити за допомогою відповідних аналітичних методів та виражати, як правило, у тих самих одиницях, що й у референтному лікарському препараті.

Для будь-якого біотехнологічного продукту вибір методів випробування, які слід включити у специфікації (або стратегію контролю) на активну речовину та лікарський препарат, має бути специфічним щодо продукту та повинен здійснюватися згідно з положеннями керівництва ICH Q6B та гармонізованої з ним настанови -N. Необхідно дати обґрунтування встановлення запропонованого діапазону критеріїв прийнятності.

Кожний критерій прийнятності повинен бути встановлений та обґрунтований на підставі даних, отриманих для серій, що використовувалися у доклінічних та/або клінічних дослідженнях, серій, що використовувалися для підтвердження постійності виробничого процесу, а також результатів дослідження стабільності, основних даних з розробки та даних, отриманих у дослідженнях порівнянності біосиміляру та референтного препарату (якість, безпека, ефективність).

1. Наказ МОЗ України від 26.08.2005 р. № 426 "Про затвердження Порядку проведення експертизи реєстраційних матеріалів на лікарські засоби, що подаються на державну реєстрацію (перереєстрацію), а також експертизи матеріалів про внесення змін до реєстраційних матеріалів протягом дії реєстраційного посвідчення" у редакції наказу МОЗ України від 04.01.2013 р. № 3, зареєстрованого у Міністерстві юстиції України 15 березня 2013 р. за № 425/22957.

2. The Rules Governing Medicinal Products in the European Union. Notice to Applicants - V. 2B. - Common Technical Document. - May 2008. - European Commission. Enterprise and Industry Directorate-General (Правила, що регулюють лікарські препарати в Європейському Союзі. - Том 2В. - Європейська комісія. Головний директорат з підприємництва та промисловості).

3. Commission Directive 2003/63/EC of 25 June 2003 amending Directive 2001/83/EC of the European Parliament and of the Council on the Community code relating to medicinal products for human use. Annex I: Analytical, Pharmacotoxilogical and Clinical Standards and Protocols in Respect of the Testing of Medicinal Products. - Official Journal of the European Union. - № L 159 of 27.6.2003 (Директива Комісії 2003/63/ЄС від 25 червня 2003 року, що доповнює Директиву 2001/83/ЄС Європейського Парламенту та Ради від 6 листопада 2001 року про кодекс Співтовариства відносно лікарських препаратів, призначених для споживання людьми. Додаток І: Аналітичні, фармако-токсикологічні та клінічні стандарти і протоколи щодо досліджень лікарських засобів. - Official Journal of the European Union. - № L 159 of 27.6.2003).

4. EMEA/CHMP/BWP/247713/2012 "Guideline on similar biological medicinal products containing biotechnology-derived proteins as active substance: quality issues (revision 1)" (Керівництво з подібних біологічних лікарських препаратів, що містять білки, отримані шляхом біотехнологій, як активні речовини: питання якості (перша переглянута версія).

5. CPMP/ICH/365/96 (ICH Topic Q6B) "Note for Guidance on Specifications: Test Procedures and Acceptance Criteria for Biotechnological/Biological Products September 1999" (Керівні вказівки із специфікацій: контрольні випробування та критерії прийнятності для біотехнологічних/біологічних продуктів, вересень 1999).

6. The Rules Governing Medicinal Products in the European Union. - V. 3A. - Guidelines. - Medicinal Products for Human Use. Quality and Biotechnology. -3AQ11a "Specifications and Control Tests on the Finished Product" (Правила, що регулюють лікарські препарати в Європейському Союзі. - Том 3А. - Керівництва. Лікарські препарати для застосування людині. Якість та біотехнологія. - 3AQ11a. - Специфікації та контрольні випробування готового препарату).

7. CPMP/ICH/5721/03 (ICH Topic Q5E) "Comparability of Biotechnological/Biological Products Subject to Changes in Their Manufacturing Process, 18 November 2004" (Порівнянність біотехнологічних/біологічних продуктів у випадку змін у їх виробничому процесі, 18 листопада 2004).

8. ДСТУ 1.5-2003. - Національна стандартизація. Правила побудови, викладання, оформлення та вимоги до змісту нормативних документів / І. Аширова, О. Брянська, Є. Козир, Я. Юзьків. - Київ, Держспоживстандарт України, 2003.

9. Настанова СТ-Н МОЗУ 42-1.0:2005. - Фармацевтична продукція. Система стандартизації. Основні положення / М. Ляпунов, В. Георгієвський, Т. Бухтіарова та ін. - Київ, МОЗ України, 2005.

10. ДСТУ 1.7-2001. - Національна стандартизація. Правила і методи прийняття та застосування міжнародних і регіональних стандартів / О. Одноколов, В. Тетера, Я. Юзьків. - Київ, Держспоживстандарт України, 2003.

11. EMEA/P/24143/2004 "Procedure for European Union guidelines and related documents within the pharmaceutical legislative framework, 2005" (Процедура щодо керівництв та супутніх документів Європейського Союзу в рамках фармацевтичного законодавства, 2005).

Ключові слова: подібний біологічний лікарський препарат, біосиміляр, рекомбінантні протеїни, якість, дослідження порівнянності.

Фармацевтична розробка - це комплексні експериментальні дослідження, направлені на наукове обґрунтування складу лікарського препарату у даній лікарській формі, виробничого процесу та його контролю, вибору пакувальних матеріалів, а також на вивчення фізико-хімічних, біологічних та мікробіологічних властивостей; такі дослідження слід проводити протягом життєвого циклу продукту з метою створення якісного лікарського препарату, його реєстрації та забезпечення якості при серійному виробництві.

При фармацевтичній розробці закладається якість, ефективність та безпека лікарського препарату. За результатами досліджень на етапі розробки обирають склад, упаковку та умови зберігання лікарського препарату, встановлюють на нього специфікації, обґрунтовують виробничий процес тощо. Виробляти лікарські засоби необхідно відповідно до належних правил організації виробництва та контролю якості; належна виробнича практика (Good Manufacturing Practice - GMP) [2, 3] є частиною системи забезпечення якості. Система забезпечення якості має гарантувати, у першу чергу, те, що лікарські препарати розроблені та досліджені з урахуванням вимог належної виробничої практики [2, 3]. Тобто правильна розробка є найважливішою умовою для забезпечення якості лікарських препаратів при їхньому виробництві. Якщо на етапі розробки не отримані всебічні наукові експериментальні дані з урахуванням потенційних ризиків для якості та не проведена їх оцінка, то наукове підґрунтя для забезпечення якості відсутнє, і при серійному виробництві будуть виникати проблеми.

Порядком проведення експертизи реєстраційних матеріалів на лікарські засоби передбачено у структурі реєстраційного досьє надання даних щодо фармацевтичної розробки [1]. Це стосується також біотехнологічних/біологічних продуктів, у тому числі біосимілярів.

В Європейському Союзі (ЄС) на додаток до загального керівництва з фармацевтичної розробки CPMP/QWP/155/96 "Note for Guidance on Development Pharmaceutics" введено спеціальне керівництво EMEA/CHMP/BWP/328/99 "Development Pharmaceutics for Biotechnological and Biological Products (Annex to Note for Guidance on Development Pharmaceutics)" [4], у якому зазначені певні відмінності фармацевтичної розробки біотехнологічних/біологічних продуктів.

Ця настанова розроблена на підставі керівництва з якості, прийнятого в ЄС:

EMEA/CHMP/BWP/328/99 "Development Pharmaceutics for Biotechnological and Biological Products (Annex to Note for Guidance on Development Pharmaceutics)" (Фармацевтична розробка біотехнологічних та біологічних продуктів (Додаток до керівних вказівок з фармацевтичної розробки)) [4].

Організація, відповідальна за цю настанову, - Міністерство охорони здоров'я України.

Настанова містить положення, що відповідають чинному законодавству України.

До цієї настанови було внесено окремі зміни, зумовлені правовими вимогами та прийнятими в Україні гармонізованими нормативними документами. Деякі редакційні зміни було долучено безпосередньо у пункти, яких вони стосуються; ці зміни позначено іншим шрифтом та літерою -N.

До настанови внесено такі редакційні зміни та додаткову інформацію:

- назву цієї настанови наведено відповідно до вимог ДСТУ 1.5-2003 "Національна стандартизація. Правила побудови, викладання, оформлення та вимоги до змісту нормативних документів" [6], а позначення - відповідно до вимог стандарту СТ-Н МОЗУ 42-1.0:2005 "Фармацевтична продукція. Система стандартизації. Основні положення" [7];

- додатково введені такі структурні елементи настанови, як "Передмова", "Національний вступ", "Сфера застосування", "Нормативні посилання", "Терміни та визначення понять", "Познаки та скорочення", а також національний додаток "Бібліографія", які оформлені відповідно до вимог ДСТУ 1.5-2003 "Національна стандартизація. Правила побудови, викладання, оформлення та вимоги до змісту нормативних документів" [6] та ДСТУ 1.7-2001 "Національна стандартизація. Правила і методи прийняття та застосування міжнародних і регіональних стандартів" [8]. "Зміст" цієї настанови подано з урахуванням додаткових структурних елементів;

- основні положення викладено у розділі "Рекомендації з фармацевтичної розробки", при цьому кожний структурний елемент та його номер у даній настанові відповідають таким у керівництві EMEA/CHMP/BWP/328/99 [4];

- розділ "Терміни і визначення понять" складено на підставі термінів, зазначених у керівництві ICH Q6B [5]. Цей розділ не позначено номером та викладено слідом за розділом "Нормативні посилання". Усі терміни у розділі "Терміни та визначення понять" наведено в алфавітному порядку, вони супроводжуються посиланням на нормативні документи, бібліографічний опис яких наведено у національному додатку "Бібліографія";

- у розділі "Нормативні посилання" додатково наведено бібліографічний опис нормативних документів, що згадуються у даній настанові;

- у національному додатку "Бібліографія" додатково наведено бібліографічний опис нормативних документів, посилання на які наведено у даній настанові;

- у розділі "Познаки та скорочення" додатково наведено позначення скорочень, що використовуються у даній настанові;

- у цій настанові слова "листок-вкладиш" ("leaflet") замінено на "інструкція для медичного застосування";

- додатково до посилань на керівництва ЄС та ICH зроблено посилання на відповідні гармонізовані документи, затверджені в Україні.

Ця настанова застосовна як методичні вказівки для планування та проведення досліджень з фармацевтичної розробки біотехнологічних/біологічних продуктів, у тому числі біосимілярів.

Правовий статус цієї настанови відповідає правовому статусу відповідного керівництва в ЄС та інших регіонах ICH, з яким гармонізовано розроблену настанову. Цю настанову слід розглядати як технічний документ для надання консультацій заявникам та власникам реєстраційних посвідчень, компетентним уповноваженим органам та/або іншим зацікавленим особам щодо найкращого та найбільш прийнятного способу виконання положень, визначених фармацевтичним законодавством України. Положення цієї настанови відображують гармонізований (у рамках ЄС та ICH) підхід; вони базуються на останніх наукових досягненнях у цій галузі знань.

У рамках чинного фармацевтичного законодавства ця настанова не має сили нормативно-правового акта, її положення є рекомендаціями. Цю настанову слід розглядати як гармонізовану позицію європейського фармацевтичного сектора; дотримання її положень зацікавленими сторонами (такими як заявники, власники реєстраційних посвідчень, розробники та виробники лікарських препаратів, експертні та регуляторні органи) полегшить оцінку реєстраційних досьє в Україні, а також допоможе у плануванні та проведенні досліджень з фармацевтичної розробки. Однак можуть бути застосовані альтернативні підходи за умови їх відповідного наукового обґрунтування.

Такий підхід до правового статусу більшості наукових керівництв викладений у документі Європейського агентства з лікарських засобів (EMA) Doc. Ref. EMEA/P/24143/2004 "Procedure for European Union guidelines and related documents within the pharmaceutical legislative framework, 2005" (Процедура щодо керівництв та супутніх документів Європейського Союзу в рамках фармацевтичного законодавства, 2005) [9]. Вказаний підхід відповідає позиції ВТО відносно застосування стандартів.

Ця настанова визначає положення (рекомендації) щодо фармацевтичної розробки біотехнологічних/біологічних продуктів, у тому числі біосимілярів. Ця настанова не поширюється на лікарські засоби для ветеринарії.

Ця настанова застосовна до біотехнологічних/біологічних лікарських препаратів та їх активних речовин, що розробляються, реєструються та виробляються в Україні для продажу на внутрішньому ринку та з метою експорту або імпортуються в Україну.

Ця настанова поширюється на планування та проведення досліджень з фармацевтичної розробки біотехнологічних/біологічних продуктів, у тому числі біосимілярів, складання реєстраційних досьє та реєстрації, а також виробництво, його аудит та інспектування.

Ця настанова рекомендується для суб'єктів господарювання (далі - організацій), які займаються розробкою, поданням заявок на реєстрацію та/або виробництвом біотехнологічних/біологічних продуктів, у тому числі біосимілярів, на території України, незалежно від відомчого підпорядкування та форми власності, для відповідних заявників та підприємств-виробників, продукція яких реєструється та імпортується в Україну, для науково-експертних організацій та регуляторних органів, а також експертів, аудиторів та інспекторів, що проводять експертизу при реєстрації (перереєстрації) біотехнологічних/біологічних продуктів, у тому числі біосимілярів, аудит та інспектування виробництва.

У цій настанові є посилання на такі нормативні документи:

ICH Q5C "Quality of Biotechnological Products: Stability Testing of Biotechnological/Biological Products" (Якість біотехнологічних продуктів: випробування стабільності біотехнологічних/біологічних продуктів).

CPMP/QWP/155/96 "Note for Guidance on Development Pharmaceutics" (Керівні вказівки з фармацевтичної розробки).

ICH Q8 (R2) "Pharmaceutical Development" (Фармацевтична розробка).

Настанова СТ-Н МОЗУ 42-3.1:2004. - Лікарські засоби. Фармацевтична розробка.

Настанова СТ-Н МОЗУ 42-3.0:2011. - Лікарські засоби. Фармацевтична розробка (ICH Q8).

The Rules Governing Medicinal Products in the European Union. - Volume 4. - EU Guidelines to Good Manufacturing Practice Medicinal Products for Human and Veterinary Use (Правила, що регулюють лікарські препарати в Європейському Союзі. - Том 4. - Правила ЄС з належної виробничої практики лікарських препаратів для людини та застосування у ветеринарії).

Настанова СТ-Н МОЗУ 42-4.0:2011. - Лікарські засоби. Належна виробнича практика.

Нижче наведені терміни, вжиті у цій настанові, та визначення позначених ними понять. Терміни англійською мовою, що відповідають стандартизованим у цьому розділі термінам, наведені на підставі [5] (див. національний додаток "Бібліографія"). Визначення цих термінів можуть відрізнятися в інших нормативних документах або терміни можуть мати інші значення -N.

Активна речовина (балк-матеріал) (drug substance (bulk material)

Матеріал, який згодом разом з допоміжними речовинами складатиме лікарський продукт. До складу балк-матеріалу можуть входити цільовий продукт, продукт-зв'язані речовини, продукт- або процес-зв'язані домішки. Він також може містити наповнювачі, включаючи інші компоненти, такі як буфери.

Біологічна активність (biological activity)

Специфічна здатність продукту спричиняти певний біологічний ефект. Ступінь активності є кількісною мірою біологічної активності.

Допоміжна речовина (excipient)

Інгредієнт, що додається для створення лікарської форми та який у тій кількості, у якій він використовується, не володіє фармакологічними властивостями.

Лікарський продукт; дозована форма; кінцевий продукт; лікарський препарат- N (drug product; dosage form; finished product)

Фармацевтичний продукт, що містить активну речовину, як правило, у поєднанні з допоміжними речовинами.

Ступінь активності (potency)

Міра визначення біологічної активності з використанням придатного кількісного біоаналізу (також має назву кількісний біологічний аналіз), що базується на тих властивостях продукту, які пов'язані з відповідними біологічними властивостями.

Цільовий продукт (desired product)

(1) Протеїн, який має очікувану структуру, або (2) протеїн, який очікуваний як результат ДНК-послідовності та передбачуваної посттрансляційної модифікації (включаючи глікоформи), а також запланованих подальших стадій виробництва для синтезу активної біологічної молекули.

Мета фармацевтичної розробки - створити продукт відповідної якості та обґрунтувати процес його виробництва, щоб постійно випускати продукцію з заданими функціональними характеристиками. Відповідно до керівництва ICH Q8 та гармонізованої з ним настанови СТ-Н МОЗУ 42-3.0:2011, якість не можна повністю перевірити у лікарських препаратах; якість необхідно закласти при розробці та забезпечити при виробництві. Фармацевтична розробка передує серійному виробництву з дотриманням правил GMP та необхідна для функціонування фармацевтичної системи якості. Дослідження з фармацевтичної розробки необхідно продовжувати і після реєстрації лікарського препарату -N.

Керівництво CPMP/QWP/155/96 та гармонізована з ним настанова СТ-Н МОЗУ 42-3.1:2004 -N розроблені, в першу чергу, для лікарських засобів, що містять діючі речовини хімічного походження, проте їх положення загалом можуть бути застосовані також до біотехнологічних/біологічних продуктів.

Існують значні фізико-хімічні відмінності між біотехнологічними/біологічними продуктами та хімічними лікарськими засобами, наприклад, лабільність та складність, що властиві біологічним та біотехнологічним продуктам. Такі відмінності вимагають проведення спеціальної фармацевтичної та біофармацевтичної оцінки під час програми дослідження та розробки.

Таким чином, положення цієї настанови спрямовані на дослідження з вибору оптимальної композиції або попередньої композиції, які слід враховувати при розробці підходящої лікарської форми для активної речовини, отриманої біотехнологічним або біологічним шляхом. Метою цих досліджень є розробка стабільної композиції, яка повинна гарантувати збереження цілісності активної речовини як біологічно, так і хімічно для: i) передбачуваного медичного застосування; ii) у процесі виробництва та iii) протягом встановленого терміну придатності. Це встановлюється за допомогою відповідних аналізів з визначення стабільності. Крім того, необхідно ретельно оцінити параметри процесу, які можуть впливати на стійкість продукту при масштабуванні виробництва.

При фармацевтичній розробці біологічних/біотехнологічних продуктів у будь-якому дослідженні композиції та попередньої композиції необхідно враховувати три важливі взаємопов'язані складові, а саме аспекти стабільності, сумісності та біологічної активності. Цією настановою потрібно користуватися разом з керівництвами CPMP/QWP/155/96 та ICH Q8 та гармонізованими з ними настановами СТ-Н МОЗУ 42-3.1:2004, СТ-Н МОЗУ 42-3.0:2011 -N.

3.1. Характеристика

За допомогою сучасних фізико-хімічних та біофізичних методів, що враховують природу та властивості активних речовин, допоміжних речовин, створених продуктів, має виконуватися детальна характеристика, у тому числі щодо молекулярного розміру, заряду та поверхневих властивостей. Ці дослідження призначені описати структурні елементи, що відповідають за біологічну активність, такі як активні ділянки, рецептори та лігандзв'язуючі ділянки, а також характеристики, відповідальні за передачу сигналу. Вони також можуть визначати відповідні параметри, які потенційно можуть впливати на in vivo розподіл продукту після введення, у тому числі на сайт-специфічну доставку.

Також необхідно оцінити будь-яку фізико-хімічну взаємодію між активною речовиною та допоміжними речовинами. Для вірусних та бактеріальних вакцин фізико-хімічних або біофізичних характеристик може бути недостатньо, тому потрібно встановити біологічні характеристики, наприклад, визначення імуногенності, коли це доречно.

3.2. Виробничий процес

Біотехнологічні/біологічні продукти відрізняються від хімічно синтезованих лікарських засобів щодо виробничого процесу та його впливу на їх якість та безпеку. Якість біотехнологічних/біологічних продуктів визначається вибраною технологією та процесом виробництва. Незначні зміни у виробничому процесі можуть мати значний вплив на якість лікарського препарату, тому розробка виробничого процесу має першочергове значення для біологічних продуктів, таких як вакцини, біотехнологічні продукти або похідні крові, або терапевтичні олігонуклеотиди, такі як ДНК-вакцини та продукти генної терапії. Параметри виробничого процесу, які можуть впливати на якість та стабільність активної речовини у створеному препараті, як визначалось раніше, наприклад, pH, нагрівання, фрагментування, необхідно уважно вивчити у рамках стратегії розробки для забезпечення постійності процесу. Якщо надлишок необхідний для гарантії введення пацієнту достатньої кількості активної речовини, наприклад, у попередньо заповненому шприці, потрібно надати належне обґрунтування з відповідними підтверджувальними доказами.

Біологічні продукти зазвичай неможливо стерилізувати у кінцевому пакуванні в автоклаві через їх особливі фізико-хімічні властивості. У більшості випадків такі продукти стерилізуються методом мембранної фільтрації перед заповненням контейнера. За таких обставин достатнім вважається виробництво продукту за визначених добре контрольованих асептичних умов.

3.3. Надлишки

З огляду на стабільність певних біотехнологічних/біологічних продуктів надлишки можуть бути включені до їх складу, наприклад, до складу вакцин, для гарантії того, що необхідна біологічна активність або ступінь активності зберігаються протягом усього терміну придатності за зазначених умов зберігання. При використанні надлишків під час виробництва біотехнологічного/біологічного продукту необхідно також враховувати варіабельність біоаналізу, який застосовується для визначення ступеня активності, особливо якщо для такого визначення застосовують біоаналіз in vivo.

3.4. Сумісність

Існує значна вірогідність того, що у композиції протеїни можуть вступати у хімічні взаємодії з допоміжними речовинами, які присутні у цільовому продукті, у результаті чого, наприклад, утворюються адукти, які можуть бути потенційно імуногенними.

У будь-якій програмі розробки біотехнологічних/біологічних продуктів повинні досліджуватися усі можливі взаємодії між первиною упаковкою і самим продуктом з метою мінімізації будь-якого зниження ступеня активності або біологічної активності готового продукту, що може статися у результаті сорбції контейнером під час зберігання. Оскільки протеїни є амфіфільними поліелектролітами, вони виявляють певний ступінь поверхневої активності. Таким чином, адсорбційна денатурація може відбуватися шляхом: i) дифузії нативних протеїнових молекул до поверхні розподілу та їх подальшої абсорбції, ii) розгортання поліпептидного ланцюга на поверхні розподілу та iii) агрегації денатурованого протеїну з поверхні у коагулят.

Коли біотехнологічний/біологічний продукт створено у вигляді порошку для ін'єкцій у двокамерних картриджах для відновлення, наприклад, гормон росту, спеціальну увагу необхідно приділити гарантії правильного відновлення порошку або його гомогенного ресуспендування та однорідності дозування у випадку суспензії. Це повинно бути основою рекомендацій для застосування у відповідних розділах інструкції для медичного застосування та короткої характеристики лікарського препарату.

Для біотехнологічних/біологічних продуктів, що містять більше ніж одну активну речовину, наприклад, комбінації вакцин для підшкірного, внутрішньом'язового, перорального застосування, слід оцінити сумісність активних речовин одна з одною. Існують приклади як для живих послаблених вакцин, таких як проти кору, паротиту та краснухи, так і для інактивованих вакцин, наприклад, дифтерійно-правцево-кашлюкова та вакцина проти гемофільної інфекції типу b, коли при комбінації компонентів змінилася антигенність окремих складових. Необхідно детально вивчити клінічне значення будь-яких отриманих несприятливих результатів та ретельно розглянути роль ад'ювантів у спричиненні відповідної імуногенної реакції.

3.5. Стабільність активних речовин

Під час будь-яких досліджень попередньої композиції важливо встановити стабільність активної речовини. Для збереження біологічних функцій протеїнів їх молекули зазвичай повинні прийняти правильну форму, яка забезпечить їх біологічну активність щодо цільового рецептора(-ів). Протеїнам зазвичай притаманний більш ніж один механізм розпаду, чи то фізичний чи хімічний, через їх багаторівневу структуру. Таким чином, шляхи розпаду, включаючи їх механізми та кінетику, за необхідності, потрібно визначати із застосуванням відповідного набору фізико-хімічних або біохімічних методів.

Для продуктів на основі ДНК стабільність активної речовини необхідно вивчити щодо кінетики її розпаду стосовно, наприклад, депуринізації та b-елімінації.

Отримані результати можуть бути корисними для визначення того, як склад та умови виробництва і зберігання біотехнологічного/біологічного продукту, у тому числі пов'язані зі зміною температури, pH, солі, тиску та фрагментування, вплинуть на цілісність молекули таким чином, що розпад може бути зведений до мінімуму.

3.6. Стабільність створеного продукту

Типові випробування на стабільність проводяться відповідно до положень керівництва ICH Q5C та гармонізованої з ним настанови СТ-Н МОЗУ -N.

Через лабільність, притаманну певним біологічним/біотехнологічним продуктам, до складу композиції або кінцевого продукту зазвичай входить відповідна кількість або кількості необхідних допоміжних речовин, що підтверджено експериментальними даними. Це робиться з метою надання активній речовині більшої стабільності, наприклад, щодо її первинної або третинної структури, кожна з яких може мати прямий вплив на біологічну активність кінцевого продукту, наприклад, у випадку факторів згортання. Такі зміни можуть виникнути у процесі виробництва та/або під час зберігання.

Потрібно дослідити стабільність композиції продукту або активної речовини за різних умов виробництва, наприклад, при ліофілізації, з метою її оптимізації щодо кількостей, наприклад, ліопротекторів, необхідних для збереження цілісності активної речовини.

Допоміжні речовини та/або реагенти, які використовуються у виробництві або композиції активної речовини або лікарського препарату, можуть бути людського або тваринного походження. Бажано, щоб у процесі фармацевтичної розробки лабільних біологічних продуктів, таких як живі послаблені вакцини, були розроблені та оцінені альтернативи матеріалам людського або тваринного походження для використання у виробництві та композиції. Необхідно дослідити заміну альбуміну як допоміжної речовини, де це можливо.

1. Наказ МОЗ України від 26.08.2005 р. № 426 "Про затвердження Порядку проведення експертизи реєстраційних матеріалів на лікарські засоби, що подаються на державну реєстрацію (перереєстрацію), а також експертизи матеріалів про внесення змін до реєстраційних матеріалів протягом дії реєстраційного посвідчення" у редакції наказу МОЗ України від 04.01.2013 р. № 3, зареєстрованого у Міністерстві юстиції України 15 березня 2013 р. за № 425/22957.

2. The Rules Governing Medicinal Products in the European Union. - Volume 4. - EU Guidelines to Good Manufacturing Practice Medicinal Products for Human and Veterinary Use (Правила, що регулюють лікарські препарати в Європейському Союзі. - Том 4. - Правила ЄС з належної виробничої практики лікарських препаратів для людини та застосування у ветеринарії).

3. Настанова СТ-Н МОЗУ 42-4.0:2011. - Лікарські засоби. Належна виробнича практика.

4. EMEA/CHMP/BWP/328/99 "Development Pharmaceutics for Biotechnological and Biological Products (Annex to Note for Guidance on Development Pharmaceutics)" (Фармацевтична розробка біотехнологічних та біологічних продуктів (Додаток до керівних вказівок з фармацевтичної розробки)).

5. CPMP/ICH/365/96 (ICH Topic Q6B) "Note for Guidance on Specifications: Test Procedures and Acceptance Criteria for Biotechnological/Biological Products September 1999" (Керівні вказівки із специфікацій: контрольні випробування та критерії прийнятності для біотехнологічних/біологічних продуктів, вересень 1999).

6. ДСТУ 1.5-2003. - Національна стандартизація. Правила побудови, викладання, оформлення та вимоги до змісту нормативних документів / І. Аширова, О. Брянська, Є. Козир, Я. Юзьків. - Київ, Держспоживстандарт України, 2003.

7. Настанова СТ-Н МОЗУ 42-1.0:2005. - Фармацевтична продукція. Система стандартизації. Основні положення / М. Ляпунов, В. Георгієвський, Т. Бухтіарова та ін. - Київ, МОЗ України, 2005.

8. ДСТУ 1.7-2001. - Національна стандартизація. Правила і методи прийняття та застосування міжнародних і регіональних стандартів / О. Одноколов, В. Тетера, Я. Юзьків. - Київ, Держспоживстандарт України, 2003.

9. EMEA/P/24143/2004 "Procedure for European Union guidelines and related documents within the pharmaceutical legislative framework, 2005" (Процедура щодо керівництв та супутніх документів Європейського Союзу в рамках фармацевтичного законодавства, 2005).

Ключові слова: активна речовина, лікарський препарат, допоміжна речовина, фармацевтична розробка, композиція, цільовий продукт.

Дослідження стабільності необхідно здійснювати вже на етапі розробки активної речовини та лікарського препарату. У реєстраційному досьє необхідно представляти результати досліджень стабільності у заявлених видах первинної упаковки [1].

Загальний технічний документ (CTD) [2], прийнятий у ЄС, США, Японії, встановлює конкретні вимоги щодо представлення даних про стабільність активних речовин та лікарських препаратів у складі реєстраційного досьє та дає посилання на спеціальні керівництва з якості та біотехнології, відповідно до яких слід проводити дослідження стабільності. Ці керівництва і становлять методичну основу досліджень стабільності активних речовин та лікарських препаратів, визначення періодів проведення повторних випробувань або термінів придатності, а також умов зберігання.

Загальні підходи до вивчення стабільності у цілому поширюються і на біотехнологічні/біологічні продукти. Однак ці продукти мають низку відмінних особливостей, що передбачає наявність ретельно розробленої програми досліджень, які підтверджують стабільність протягом запропонованого терміну придатності. Для цієї категорії продуктів, у яких активною речовиною зазвичай є протеїни та/або поліпептиди, збереження молекулярної структури та, відповідно, біологічної активності залежить від взаємодій, обумовлених як нековалентними, так і ковалентними зв'язками. Це визначає їх підвищену чутливість до таких факторів довкілля, як зміна температури, вплив окислення, світла, іонного складу тощо. З метою збереження біологічної активності біотехнологічних/біологічних продуктів та для запобігання їх розпаду зазвичай використовують строго обмежені умови зберігання.

У ході розробки виробник повинен отримати комплекс даних, що адекватно характеризують стабільність біотехнологічного/біологічного продукту, при цьому основна увага має бути приділена урахуванню якомога більшого числа зовнішніх факторів, які впливають на активність, чистоту, якість продукції. Попередні дані, що обґрунтовують запропонований термін придатності як активних речовин, так і лікарських препаратів біотехнологічного/біологічного походження, мають бути отримані у ході довгострокових випробувань у реальному часі та за реальних умов (температура, вологість тощо). У цьому контексті очевидно, що критичним елементом є складання належної програми вивчення стабільності.

В Європейському Союзі (ЄС) введено спеціальне керівництво CPMP/ICH/138/95 (ICH Topic Q5C) "Quality of Biotechnological Products: Stability Testing of Biotechnological/Biological Products" (Якість біотехнологічних продуктів: випробування стабільності біотехнологічних/біологічних продуктів) [3], яке присвячене питанням вивчення стабільності активних речовин та лікарських препаратів біотехнологічного/біологічного походження.

З огляду на вищевикладене, актуальною проблемою є введення в Україні настанови, яка містить рекомендації щодо проведення вищезазначених досліджень, а також складання реєстраційних досьє та їх експертизи при реєстрації. Такі рекомендації мають бути гармонізовані з положеннями відповідного керівництва ICH та ЄС.

Ця настанова розроблена на підставі керівництва з якості, прийнятого в ICH та ЄС:

CPMP/ICH/138/95 (ICH Topic Q5C) "Quality of Biotechnological Products: Stability Testing of Biotechnological/Biological Products" (Якість біотехнологічних продуктів: випробування стабільності біотехнологічних/біологічних продуктів) [3].

Організація, відповідальна за цю настанову, - Міністерство охорони здоров'я України.

Настанова містить положення, що відповідають чинному законодавству.

До цієї настанови були внесені окремі зміни, зумовлені правовими вимогами та прийнятими в Україні гармонізованими нормативними документами. Деякі редакційні зміни було долучено безпосередньо у пункти, яких вони стосуються; ці зміни позначено іншим шрифтом та літерою -N.

До настанови внесено такі редакційні зміни та додаткову інформацію:

- назву цієї настанови наведено відповідно до вимог ДСТУ 1.5-2003 "Національна стандартизація. Правила побудови, викладання, оформлення та вимоги до змісту нормативних документів" [5], а позначення - відповідно до вимог стандарту СТ МОЗУ 42-1.0:2005 "Фармацевтична продукція. Система стандартизації. Основні положення" [6];

- додатково введено такі структурні елементи настанови, як "Передмова", "Національний вступ", "Сфера застосування", "Нормативні посилання", "Терміни та визначення понять", "Позначення та скорочення", а також національний додаток "Бібліографія", які оформлені відповідно до вимог ДСТУ 1.5-2003 "Національна стандартизація. Правила побудови, викладання, оформлення та вимоги до змісту нормативних документів" [5] та ДСТУ 1.7-2001 "Національна стандартизація. Правила і методи прийняття та застосування міжнародних і регіональних стандартів" [7]. "Зміст" цієї настанови подано з урахуванням додаткових структурних елементів;

- основні положення викладено у розділі "Складання програми вивчення стабільності біотехнологічних/біологічних продуктів"; при цьому кожний структурний елемент та його номер у даній настанові відповідають таким у керівництві CPMP/ICH/138/95 [3], за винятком номера "Glossary";

- розділ "Терміни і визначення понять" складено на підставі розділу 10 керівництва CPMP/ICH/138/95 [3] "Glossary". Цей розділ не позначено номером та викладено слідом за розділом "Нормативні посилання". Усі терміни у розділі "Терміни та визначення понять" наведено в алфавітному порядку, вони супроводжуються посиланням на нормативні документи, бібліографічний опис яких наведено у національному додатку "Бібліографія";

- у розділі "Нормативні посилання" додатково наведено бібліографічний опис нормативних документів, що згадуються у даній настанові;

- у національному додатку "Бібліографія" додатково наведено бібліографічний опис нормативних документів, на які є посилання у даній настанові;

- у розділі "Терміни та визначення понять" додатково наведено визначення термінів, що використовуються у даній настанові: "брекетинг", "дата закінчення терміну придатності", "довгострокові випробування", "дослідна серія; серія дослідного масштабу", "побудова матриць", "прискорені випробування", "промислова серія", "система контейнер/закупорювальний засіб", "стресові випробування активної речовини", "стресові випробування лікарського препарату", - з посиланням на відповідні нормативні документи, у яких вони наведені;

- у розділі "Позначення та скорочення" додатково наведено позначення скорочень, що використовуються у даній настанові;

- у цій настанові слова "заявка" ("marketing application") та "заявка на отримання дозволу на продаж" ("application for marketing authorisation") замінено на "реєстраційне досьє";

- у цій настанові немає посилань на листок-вкладиш ("package inserts") у зв'язку з відсутністю такого поняття у фармацевтичному законодавстві України;

- додатково до посилань на керівництва ICH зроблено посилання на відповідні гармонізовані документи, затверджені в Україні.

Ця настанова застосовна як методичні вказівки для проведення дослідження стабільності біотехнологічних/біологічних продуктів, у тому числі біосимілярів.

Правовий статус цієї настанови відповідає правовому статусу відповідного керівництва у ЄС та інших регіонах ICH, з яким гармонізована розроблена настанова. Цю настанову слід розглядати як технічний документ для надання консультацій заявникам та власникам реєстраційних посвідчень, компетентним уповноваженим органам та/або іншим зацікавленим особам щодо найкращого та найбільш прийнятного способу дотримання положень, встановлених фармацевтичним законодавством України. Це наукове керівництво пов'язане зі специфічними науковими питаннями щодо проведення дослідження стабільності біотехнологічних/біологічних продуктів, у тому числі біосимілярів. Положення цієї настанови відображують гармонізований (у рамках ЄС та ICH) підхід, вони базуються на останніх наукових досягненнях у цій галузі знань.

У рамках чинного фармацевтичного законодавства ця настанова не має сили нормативно-правового акта, її положення є рекомендаціями. Цю настанову слід розглядати як гармонізовану позицію Європейського фармацевтичного сектора; дотримання її положень зацікавленими сторонами (такими як заявники, власники реєстраційних посвідчень, розробники та виробники лікарських препаратів, експертні та регуляторні органи) полегшить оцінку реєстраційних досьє, а також підвищить якість та безпеку біотехнологічних/біологічних продуктів, у тому числі біосимілярів, в Україні. Однак можуть бути застосовані альтернативні підходи за умови їх відповідного наукового обґрунтування.

Такий підхід до правового статусу більшості наукових керівництв викладений у документі Європейського агентства з лікарських засобів (EMA) Doc. Ref. EMEA/P/24143/2004 "Procedure for European Union guidelines and related documents within the pharmaceutical legislative framework, 2005" (Процедура щодо керівництв та супутніх документів Європейського Союзу в рамках фармацевтичного законодавства, 2005) [8]. Зазначений підхід відповідає позиції ВТО відносно застосування стандартів.

Ця настанова визначає положення (рекомендації) щодо досліджень стабільності, встановлення термінів придатності (або періодів проведення повторних випробувань) та умов зберігання лікарських препаратів біотехнологічного/біологічного походження для людини, у тому числі біосимілярів, та активних речовин, що використовуються у їх складі. Ця настанова не поширюється на лікарські засоби хімічного походження.

Ця настанова застосовна до лікарських препаратів та активних речовин біотехнологічного/біологічного походження, у тому числі біосимілярів, що розробляються, реєструються та виробляються в Україні для продажу на внутрішньому ринку та з метою експорту або імпортуються в Україну.

Ця настанова поширюється на планування та проведення досліджень зі стабільності лікарських препаратів та активних речовин біотехнологічного/біологічного походження, у тому числі біосимілярів, на етапах фармацевтичної розробки, виробництва, складання реєстраційних досьє та реєстрації, а також аудиту або інспектування виробництва.

Ця настанова рекомендується для суб'єктів господарювання (далі - організацій), які займаються розробкою, поданням заявок на реєстрацію та/або виробництвом активних речовин та лікарських препаратів біотехнологічного/біологічного походження на території України, незалежно від відомчого підпорядкування та форми власності, для відповідних заявників та підприємств-виробників, продукція яких реєструється та імпортується в Україну, для науково-експертних організацій та регуляторних органів, а також експертів, аудиторів та інспекторів, що проводять експертизу при реєстрації (перереєстрації) активних речовин та лікарських препаратів біотехнологічного/біологічного походження, у тому числі біосимілярів, аудит та інспектування виробництва.

У цій настанові є посилання на такі нормативні документи:

Державна Фармакопея України. Перше видання. 2001 р.

Державна Фармакопея України. Перше видання. Доповнення 1. 2004 р.

Державна Фармакопея України. Перше видання. Доповнення 2. 2008 р.

Державна Фармакопея України. Перше видання. Доповнення 3. 2009 р.

Державна Фармакопея України. Перше видання. Доповнення 4. 2011 р.

CPMP/ICH/2736/99 (ICH Topic Q1A (R2)) "Note for Guidance on Stability Testing: Stability Testing of New Drug Substances and Products, 2003" (Керівні вказівки щодо випробувань стабільності нових лікарських речовин та препаратів, 2003).

CPMP/QWP/122/02 Rev I corr. "Guideline on stability testing: stability testing of existing active substances and related finished products, London, 17 December 2003" (Керівництво з випробувань стабільності: дослідження стабільності існуючих діючих речовин та відповідних готових препаратів, Лондон, 17 грудня 2003).

Настанова СТ-Н МОЗУ 42-3.3-2004 Лікарські засоби. Дослідження стабільності.

CPMP/ICH/365/96 (ICH Topic Q6B) "Note for Guidance on Specifications: Test Procedures and Acceptance Criteria for Biotechnological/Biological Products, September 1999" (Керівні вказівки із специфікацій: контрольні випробування та критерії прийнятності для біотехнологічних/біологічних продуктів, вересень 1999).

CPMP/ICH/367/96 (ICH Topic Q6A) "Note for Guidance Specifications: Test Procedures and Acceptance Criteria for New Drug Substances and New Drug Products: Chemical Substances, 2000" (Керівні вказівки із специфікацій: контрольні випробування та критерії прийнятності для нових лікарських речовин та нових лікарських препаратів: хімічні речовини, 2000).

Настанова СТ-Н МОЗУ 42-3.2:2004 Лікарські засоби. Специфікації: контрольні випробування та критерії прийнятності.

The Rules Governing Medicinal Products in the European Union. Notice to Applicants - V. 2B. - Common Technical Document. - May 2008. - European Commission. Enterprise and Industry Directorate-General (Правила, що регулюють лікарські препарати в Європейському Союзі. - Том 2В. - Європейська комісія. Головний директорат з підприємництва та промисловості).

Commission Directive 2003/63/EC of 25 June 2003 amending Directive 2001/83/EC of the European Parliament and of the Council on the Community code relating to medicinal products for human use. Annex I: Analytical, Pharmacotoxilogical and Clinical Standards and Protocols in Respect of the Testing of Medicinal Products. - Official Journal of the European Union. - № L 159 of 27.6.2003 (Директива Комісії 2003/63/ЄС від 25 червня 2003 року, що доповнює Директиву 2001/83/ЄС Європейського Парламенту та Ради від 6 листопада 2001 року про кодекс Співтовариства відносно лікарських препаратів, призначених для споживання людьми. Додаток I: Аналітичні, фармако-токсикологічні та клінічні стандарти і протоколи щодо досліджень лікарських засобів. - Official Journal of the European Union. - № L 159 of 27.6.2003).

CPMP/ICH/420/02 (ICH Topic Q1E) "Note for guidance on evaluation of stability data, 2003" (Керівні вказівки з оцінки даних зі стабільності, 2003).

CPMP/QWP/159/96 corr "Note for guidance on maximum shelf-life for sterile products for human use after first opening or following reconstitution, 1998" (Керівні вказівки щодо максимального терміну зберігання стерильних препаратів для людини після першого розкриття або після підготування до застосування, 1998).

CPMP/QWP/609/96/Rev 2 "Guideline on declaration of storage conditions: A: in the product information of medicinal products; B: for active substances. Annex to note for guidance on stability testing of new drug substances and products. Annex to note for guidance on stability testing of existing active substances and related finished products, 2007" (Керівництво з декларування умов зберігання: А: для лікарських препаратів в інформації про препарат; В: для активних речовин. Додаток до керівних вказівок з випробування стабільності нових лікарських речовин та препаратів. Додаток до керівних вказівок з випробування стабільності існуючих діючих речовин та відповідних готових препаратів, 2007).

European Pharmacopoeia. 7 th Edition. European Directorate for the Quality of Medicines (EDQM). - Council of Europe, 67075 Strasbourg Cedex, France 2010.

Нижче наведено терміни, вжиті у цій настанові, та визначення позначених ними понять. Терміни англійською мовою, що відповідають стандартизованим у цьому розділі термінам, наведені на підставі [3, 4] (див. національний додаток "Бібліографія"). Визначення цих термінів можуть відрізнятися в інших нормативних документах, або терміни можуть мати інші значення -N.

Брекетинг (bracketing, [4])

Складання плану досліджень стабільності таким чином, щоб дослідженню підлягали зразки тільки з граничними значеннями певних показників у ряду (наприклад, сили дії, розміру упаковки та/або наповнення) в усіх тих точках контролю, що й при проведенні повних досліджень. План припускає, що стабільність зразків з проміжними значеннями показників у ряду ототожнюється зі стабільністю зразків з граничними значеннями. Якщо випробування необхідно провести для препаратів з різною силою дії, то брекетинг може бути застосованим, зокрема, якщо зміна сили дії не пов'язана зі зміною складу (наприклад, для ряду таблеток різної маси, виготовлених з одного й того ж основного грануляту, або для ряду капсул з оболонками різних розмірів, вміст яких має один й той самий склад, але різну масу). Брекетинг може бути застосований для лікарського препарату з різним розміром первинних упаковок або з різним об'ємом наповнення з однаковими системами контейнер/закупорювальний засіб.

Дата закінчення терміну придатності (expiration date, [4])

Дата, зазначена на етикетці контейнера лікарського препарату, що означає час, до якого серія цього препарату, як очікується, буде відповідати затвердженій специфікації, що застосовується протягом терміну придатності, при зберіганні за певних умов та після закінчення якої серія лікарського препарату не повинна використовуватися.

Довгострокові випробування (long term testing, [4])

Дослідження стабільності за рекомендованих умов зберігання протягом періоду до проведення повторних випробувань або терміну придатності, пропонованих (або затверджених) для зазначення на етикетці.

Домішка (impurity, [3])

Будь-який компонент, присутній в активній речовині або лікарському препараті, який хімічно відрізняється від активної речовини, допоміжної речовини або інших добавок у лікарському препараті.

Дослідна серія; серія дослідного масштабу (pilot scale batch, [4])

Серія активної речовини або лікарського препарату, виготовлена за допомогою технологічного процесу, що повністю відображує або моделює той, який буде виконуватися при випуску серій промислового масштабу. Обсяг дослідної серії твердих лікарських форм для орального застосування становить, як мінімум, одну десяту серії промислового масштабу або 100000 таблеток/капсул залежно від того, яка величина більша.

Дослідно-промисловий масштаб (pilot-plant scale, [3])

Виготовлення активної речовини або лікарського препарату за допомогою виробничого процесу, що повністю представляє та моделює той, який буде застосовуватися при виробництві промислового масштабу. Методи вирощення клітин, збору вирощених клітин та очищення продукту мають бути ідентичними, за винятком масштабу виробництва.

Кон'югований продукт (conjugated product, [3])

Продукт, отриманий з активної речовини (наприклад з пептиду, вуглеводню), зв'язаної ковалентним або нековалентним зв'язком з носієм (наприклад протеїном, пептидом, неорганічним мінералом) з метою підвищення ефективності або стабільності.

Побудова матриць (matrixing, [4])

Розробка плану досліджень стабільності таким чином, що у певній точці контролю відбирають та досліджують тільки частину загальної кількості можливих зразків для всіх комбінацій факторів. У наступній точці контролю потрібно досліджувати інший комплект зразків із загальної кількості для усіх комбінацій факторів. План припускає, що стабільність досліджених зразків ототожнюється зі стабільністю усіх зразків на даний момент часу. Необхідно вказати відмінності у зразках для одного й того ж лікарського препарату, наприклад відмінності, пов'язані з різними серіями, різною силою дії, різним розміром системи контейнер/закупорювальний засіб однакового типу та, можливо, у деяких випадках з різними системами контейнер/закупорювальний засіб.

Прискорені випробування (accelerated testing, [4])

Випробування, що є частиною офіційних досліджень стабільності та сплановані таким чином, щоб збільшити швидкість хімічного розпаду або фізичної зміни активної речовини або лікарського препарату шляхом створення особливо несприятливих умов зберігання. Дані таких випробувань на додаток до результатів довгострокових випробувань стабільності можуть бути використані для оцінки більш віддалених хімічних ефектів за умов неприскорених випробувань, а також для оцінки впливу короткострокових відхилень від умов зберігання, вказаних на етикетці, які можуть виникнути при транспортуванні. Результати, отримані за прискорених випробувань, не завжди дають змогу прогнозувати фізичні зміни.

Продукти розпаду (degradation product, [3])

Молекулярні варіанти, що утворюються у результаті зміни в активній речовині протягом часу. Такі зміни можуть статися під час виробництва або зберігання (наприклад, у результаті дезамідування, окислення, агрегації, протеолізу). У випадку біотехнологічних/біологічних продуктів деякі продукти розпаду можуть бути активними.

Проміжний продукт (intermediate, [3])

Для біотехнологічних/біологічних продуктів - матеріал, що отриманий у ході виробничого процесу, який не є активною речовиною або лікарським препаратом, але наявність якого є критичною для успішного виробництва активної речовини або лікарського препарату. Як правило, проміжні продукти мають бути кількісно визначені, та необхідно розробити специфікації, які дають змогу вести їх кількісний облік, щоб точно встановити повноту завершення стадії виробництва для продовження виробничого процесу. Такі продукти включають матеріал, який може піддаватися подальшій молекулярній модифікації або зберігатися тривалий час перед подальшою обробкою.

Промислова серія (production batch, [4])

Серія активної речовини або лікарського препарату промислового масштабу, виготовлена з використанням виробничого обладнання та у виробничому приміщення таким чином, як указано у реєстраційному досьє.

Промислове серійне виробництво (manufacturing scale production, [3])

Виробництво у промисловому масштабі, що призначений для виготовлення продукту для продажу.

Система контейнер/закупорювальний засіб (container closure system, [4])

Сукупність компонентів упаковки, яка вміщує лікарську форму та забезпечує її захист. До неї входять компоненти первинної упаковки, а також компоненти вторинної упаковки, якщо остання призначена для забезпечення додаткового захисту лікарського препарату.

Стресові випробування активної речовини (stress testing of drug substance, [4])

Випробування, що проводяться для з'ясування характеристик стабільності, які властиві активній речовині. Такі випробування є частиною стратегії розробки та, як правило, проводяться за більш несприятливих умов, ніж умови прискорених випробувань.

Стресові випробування лікарського препарату (stress testing of drug product, [4])

Випробування, що проводяться для оцінки впливу жорстких умов на лікарський препарат. Такі дослідження включають випробування фотостабільності та спеціальні випробування для певних препаратів (наприклад дозованих інгаляторів, кремів, емульсій, охолоджених водних рідких препаратів).

На біотехнологічні/біологічні продукти загалом поширюються положення керівництва ICH Topic Q1A(R2) та гармонізованої з ним настанови СТ-Н МОЗУ 42-3.3-2004 -N. Однак такі продукти мають певні характерні риси, що припускає наявність ретельно розробленої програми досліджень, які підтверджують їх стабільність протягом запланованого терміну зберігання. Для таких продуктів, активними речовинами яких зазвичай є протеїни та/або поліпептиди, збереження молекулярної структури та, відповідно, біологічної активності залежить від взаємодій, обумовлених нековалентними та ковалентними зв'язками. Це визначає їх підвищену чутливість до таких факторів довкілля, як зміни температури, вплив окислення, світла, іонного складу. Для збереження біологічної активності та для запобігання розпаду зазвичай необхідні строго обмежені умови їх зберігання.

У ході розробки виробник має отримати комплекс даних для адекватної характеристики стабільності. Кількісне визначення біологічної активності, за можливості, має бути частиною основних досліджень стабільності. Частиною програми дослідження стабільності мають бути відповідні фізико-хімічні, біохімічні та імунохімічні методи аналізу молекули та кількісного визначення продуктів розпаду, коли чистота та молекулярні характеристики продукту дають змогу застосовувати ці методики.

Заявник повинен надати належним чином обґрунтовані дані про стабільність біотехнологічного/біологічного продукту, при цьому основну увагу слід приділити урахуванню якомога більшої кількості зовнішніх факторів, які можуть впливати на ефективність, чистоту та якість продукту. Первинні дані, що обґрунтовують запропонований термін зберігання активної речовини або лікарського препарату, мають бути отримані у ході довгострокових досліджень стабільності у реальному часі та за реальних умов. Таким чином, очевидно, що критичним елементом при розробці кінцевого продукту є складання належної програми вивчення довгострокової стабільності. Мета цієї настанови - надати рекомендації заявникам щодо типу досліджень стабільності, які слід включати до реєстраційного досьє.

Зрозуміло, що під час експертизи може проводитися постійний перегляд первинних даних щодо стабільності.

Положення, описані у даній настанові, поширюються на добре охарактеризовані протеїни та поліпептиди, їх похідні і продукти, компонентами яких вони є та які виділені з тканин, рідин організму, клітинних культур або виготовлені з використанням технології рекомбінантної ДНК (рДНК), тобто на цитокіни (інтерферони, інтерлейкіни, колонієстимулюючі фактори, фактори некрозу пухлини), еритропоетини, активатори плазміногену, фактори плазми крові, гормони росту та фактори росту, інсуліни, моноклональні антитіла та вакцини, що складаються з належно охарактеризованих протеїнів або поліпептидів.

Крім того, після консультації з відповідними регуляторними органами ця настанова може застосовуватися також до інших типів продуктів, таких як традиційні вакцини.

Ця настанова не поширюється на антибіотики, алергійні екстракти, гепарини, вітаміни, цільну кров або клітинні компоненти крові.

Основні терміни, що використовуються у цій настанові, зазначені у керівництві ICH Topic Q1A(R2) та гармонізованій з ним настанові СТ-Н МОЗУ 42-3.3-2004 -N. Однак оскільки виробники біотехнологічних/біологічних продуктів іноді застосовують традиційну термінологію щодо цієї групи продуктів, до назви основних термінів у дужках наведені також і традиційні терміни. Додатково до загальних термінів у розділі "Терміни та визначення понять" цієї настанови наведено певні терміни, що використовуються при виготовленні біотехнологічних/біологічних продуктів.

4.1. Активна речовина (балк-матеріал)

Якщо після виробництва активна речовина зберігається протягом деякого періоду до виготовлення лікарської форми та фінального виробництва, необхідно провести вивчення стабільності активної речовини принаймні на трьох промислових серіях протягом 6 місяців. Для активних речовин з терміном зберігання менше 6 місяців мінімальну кількість даних щодо стабільності при первинному поданні визначають у кожному конкретному випадку. Дані, отримані у ході дослідження стабільності дослідно-промислових серій активної речовини, виготовленої за зменшеним масштабом ферментації та очищення, можуть бути використані за умови надання зобов'язання включення трьох промислових серій до програми довгострокового вивчення стабільності після реєстрації.

Якість серій активної речовини, включених у програму вивчення стабільності, має бути репрезентативною до якості матеріалу, що використовувався у ході доклінічних та клінічних досліджень, а також якості серій, що будуть вироблятися у промисловому масштабі. Крім того, активну речовину, що виробляється у дослідно-промисловому масштабі, отримують за допомогою того ж технологічного процесу, який моделює промислове виробництво, та зберігають за аналогічних умов. Під час вивчення стабільності активну речовину слід зберігати у контейнерах, які повністю відповідають контейнерам для зберігання, що використовуються у виробництві. Використання контейнерів зменшеного розміру припускається, якщо вони зроблені з того самого матеріалу та застосовують ту саму систему контейнер/закупорювальний засіб, що й призначені для повномасштабного виробництва.

4.2. Проміжні продукти

При виробництві біотехнологічних/біологічних продуктів важливе значення має контроль якості певних проміжних продуктів. Виробник повинен визначити проміжні продукти та встановити внутрішні критичні параметри процесу, які мають гарантувати стабільність отриманого набору проміжних продуктів у межах розробленого процесу. Виробник повинен оцінити пристосованість даних, отриманих для дослідно-промислових серій, до промислового виробництва.

4.3. Лікарський препарат (продукт у кінцевому пакуванні)

Необхідно надати дані щодо стабільності протягом 6 місяців принаймні трьох серій лікарського препарату у кінцевому пакуванні, які є репрезентативними відносно серій, що будуть вироблятися у промисловому масштабі. За можливості, серії лікарського препарату у кінцевому пакуванні, включені до програми вивчення стабільності, повинні бути отримані з різних серій активної речовини. Для лікарських препаратів з терміном зберігання менше 6 місяців мінімальну кількість даних щодо стабільності при первинному поданні визначають у кожному конкретному випадку. Дата закінчення терміну придатності має ґрунтуватися на реальних даних, отриманих на момент подання реєстраційного досьє. Під час експертизи ці первинні дані можуть оновлюватися актуалізованими даними. Якість лікарського препарату у кінцевому пакуванні, включеного у програму вивчення стабільності, має бути репрезентативною відносно якості матеріалу, що використовувався у ході доклінічних та клінічних випробувань. При поданні реєстраційного досьє можуть бути використані дані, отримані у ході вивчення стабільності дослідно-промислових серій лікарського препарату, за умови надання зобов'язання включення перших трьох промислових серій у програму довгострокового вивчення стабільності після реєстрації. У випадку, коли для встановлення терміну придатності використовувалися дані, отримані для дослідно-промислових серій, та згодом було виявлено, що при вивченні промислових серій лікарського препарату інформація щодо довгострокової стабільності не підтвердилася або вони не репрезентативні відносно до матеріалу, використаного у ході доклінічних або клінічних досліджень, заявник зобов'язаний повідомити про це відповідний регуляторний орган та визначити програму належних заходів для усунення виявлених невідповідностей.

4.4. Відбір зразків

У випадку, коли один й той самий лікарський препарат реалізується серіями, що відрізняються за об'ємом наповнення (1 мл, 2 мл або 10 мл), кількістю одиниць (10 од., 20 од. або 50 од.) або масою (1 мг, 2 мг або 5 мг), зразки, які включені у програму вивчення стабільності, можна відбирати, використовуючи систему побудови матриць та/або брекетингу.

Побудова матриць, що являє собою статистичний дизайн дослідження стабільності, при якому різні частини зразків тестуються у різних точках часу, може застосовуватися тільки за умови надання відповідної документації, яка підтверджує, що стабільність досліджених зразків репрезентативна відносно стабільності усіх зразків. Необхідно визначити відмінності у зразках для одного й того самого лікарського препарату, наприклад відмінності, пов'язані з різними серіями, різними дозами, різними розмірами системи контейнер/закупорювальний засіб однакового типу та, можливо, у деяких випадках з різними системами контейнер/закупорювальний засіб. Побудову матриць не слід застосовувати у випадках, коли між зразками встановлено відмінності, що можуть впливати на стабільність, такі як різна сила дії або різні системи контейнер/закупорювальний засіб, що не дає змоги гарантувати їх однакову чутливість до умов зберігання.

При використанні зразків з однаковою силою дії та з однаковою системою контейнер/закупорювальний засіб у складі трьох або більше різних об'ємів наповнення виробник може включити у програму вивчення стабільності тільки зразки в упаковках найменшого та найбільшого розміру (брекетинг). Дизайн протоколу із застосуванням брекетингу припускає, що дані, отримані для крайніх точок (екстремумів), поширюються на проміжні розміри упаковки. У певних випадках може бути потрібним представлення даних, що демонструють повну відповідність усіх зразків даним, зібраним у крайніх точках.

У цілому не існує єдиного аналізу або параметру, що підтверджує профіль характеристик стабільності біотехнологічного/біологічного продукту. Отже, кожний виробник має розробити свою програму дослідження стабільності, що гарантує виявлення усіх змін в ідентифікації, чистоті або ступені активності продукту.

На момент подачі реєстраційного досьє у виробників повинні бути у наявності валідовані методи, на підставі яких отримано надані для розгляду результати вивчення стабільності. Необхідність включення тих чи інших тестів буде залежати від конкретного продукту. Нижче наведено найбільш типові параметри, характеристики яких мають бути задокументовані для належної демонстрації стабільності продукту, проте вони не є повними.

5.1. Протокол

У реєстраційному досьє має бути представлений докладний протокол вивчення стабільності як активної речовини, так і лікарського препарату для підтвердження запропонованих умов зберігання та термінів придатності. Протокол повинен містити всю необхідну інформацію, що підтверджує стабільність продукту в межах запропонованого терміну придатності, включаючи, наприклад, специфікації та дані щодо періодичності випробувань. Необхідно застосовувати статистичні методи обробки даних, які описані у керівництві ICH Topic Q1A(R2) та гармонізованій з ним настанові СТ-Н МОЗУ 42-3.3-2004 -N.

5.2. Ступінь активності

Коли заплановане застосування продукту напряму пов'язане з певною біологічною активністю, яку можна визначити та виміряти, визначення ступеня активності має бути частиною досліджень стабільності. Ступінь активності є специфічною здатністю продукту досягати очікуваного від нього ефекту, вона базується на вимірюванні деяких властивостей продукту та визначається прийнятним кількісним методом. Як правило, значення ступеня активності біотехнологічних/біологічних продуктів, отримані у різних лабораторіях, можна співставляти тільки за умов використання відповідного стандартного матеріалу. З цією метою у кількісному аналізі використовують стандартний матеріал, відкалібрований безпосередньо або опосередковано відносно відповідного національного або міжнародного стандартного матеріалу.

Вивчення ступеня активності слід проводити з відповідною періодичністю, встановленою у протоколі дослідження стабільності, отримані результати слід виражати в одиницях біологічної активності відносно національних або міжнародних стандартів. За умови їх відсутності можливе представлення результатів, виражених у власних одиницях, охарактеризованих відносно стандартного матеріалу.

У деяких біотехнологічних/біологічних продуктів ступінь активності залежить від кон'югації активної речовини з носієм або зв'язку з ад'ювантом. Вивільнення активної речовини з використаного у кон'югаті носія або ад'юванту слід дослідити у реальному часі/при реальній температурі (враховуючи умови, що спостерігаються при транспортуванні). Оцінку стабільності таких засобів може бути важко здійснити, оскільки у деяких випадках тестування in vitro біологічної активності та фізико-хімічних властивостей не завжди можливе, отримані результати найчастіше неточні. Для подолання недоліків in vitro тестування потрібно розглянути відповідні підходи (наприклад тестування продукту перед кон'югацією/зв'язуванням, оцінка вивільнення активної речовини, використання in vivo аналізу) або застосування відповідних сурогатних тестів.

5.3. Чистота та молекулярна характеристика

Під час дослідження стабільності біотехнологічних/біологічних продуктів поняття "чистота" є достатньо умовним. Через ефекти глікозилювання, дезамідування або інші гетерогенності визначити абсолютну чистоту таких продуктів надзвичайно важко. Тому чистоту біотехнологічного/біологічного продукту слід, як правило, визначати за допомогою більш ніж одного методу з урахуванням того, що отримані результати значною мірою будуть залежати від застосованого методу аналізу. З метою оцінки стабільності тести на чистоту повинні бути направлені на визначення продуктів розпаду.

Ступінь чистоти, а також індивідуальну та загальну кількість продуктів розпаду біотехнологічного/біологічного продукту слід, за можливості, завжди реєструвати та документувати. Межі прийнятного вмісту продуктів розпаду визначають на підставі аналітичних профілів серій активної речовини та лікарського препарату, що використовувалися у ході доклінічних та клінічних досліджень.

Необхідно застосовувати прийнятні фізико-хімічні, біохімічні та імунохімічні методи аналізу, що дають можливість детально охарактеризувати активні речовини та/або лікарські препарати (наприклад їх молекулярний розмір, заряд, гідрофобність) та точно виявити зміни, пов'язані з розпадом, зумовлені дезамідуванням, окисленням, сульфоокисленням, агрегацією або фрагментацією в процесі зберігання. Прикладами таких методів можуть бути електрофорез (в SDS-поліакриламідному гелі, імуноелектрофорез, імуноблотинг, ізоелектрофокусування), ВЕРХ (наприклад зворотно-фазна, гель-фільтраційна, іонообмінна, афінна хроматографія) та пептидне картування.

Коли під час проведення довгострокового, прискореного та/або стресового дослідження стабільності виявляються значні якісні або кількісні зміни, що свідчать про утворення продуктів розпаду, слід надати оцінку пов'язаних з цим потенційних ризиків, а також визначити необхідність характеристики та кількісного визначення продуктів розпаду у ході програми довгострокового дослідження стабільності. Прийнятні межі повинні бути запропоновані та обґрунтовані з урахуванням рівнів вмісту, що спостерігалися у матеріалі для доклінічних та клінічних досліджень.

Для речовин, які не можна охарактеризувати, або продуктів, для яких чистоту не можна визначити за допомогою рутинних аналітичних методів, заявник повинен запропонувати та обґрунтувати альтернативні методи аналізу.

5.4. Інші характеристики продукту

Хоча нижчезазначені характеристики не є специфічними для біотехнологічних/біологічних продуктів, проте щодо лікарського препарату в його кінцевому пакуванні вони підлягають контролю та мають бути включені до підсумкових даних з досліджень стабільності:

- зовнішній вигляд продукту (колір та ступінь каламутності для розчинів/суспензій; колір, текстура та час розчинення для порошків), видимі частки у розчинах або після розведення порошків або ліофілізатів, pH та вміст вологи у порошках та ліофілізованих продуктах.

Випробування на стерильність або альтернативні методи (наприклад визначення цілісності системи контейнер/закупорювальний засіб) необхідно проводити принаймні на початку та наприкінці запропонованого терміну придатності.

Добавки (наприклад стабілізатори, консерванти) або допоміжні речовини можуть розпадатися протягом терміну придатності лікарського препарату. Якщо у ході попереднього дослідження стабільності отримано дані, що реактогенність або розпад таких матеріалів негативно впливають на якість лікарського препарату, такі продукти слід контролювати у ході програми дослідження стабільності.

Система контейнер/закупорювальний засіб суттєво впливає на якість продукту та піддягає ретельному моніторингу (див. нижче).

6.1. Температура

Оскільки для більшості готових біотехнологічних/біологічних продуктів потрібно чітко встановлювати температуру зберігання, умови для вивчення стабільності в режимі реального часу / реальної температури можуть обмежуватися запропонованою температурою зберігання.

6.2. Вологість

Біотехнологічні/біологічні продукти, як правило, знаходяться в обігу у контейнерах, що захищають їх від вологи. Відповідно, якщо можна продемонструвати, що запропоновані контейнери (та умови зберігання) забезпечують достатній захист від високої або низької вологості, тести на стабільність при різних проміжних значеннях відносної вологості зазвичай можна не враховувати. Якщо контейнери, що захищають від вологи, не застосовуються, необхідно надати відповідні дані щодо стабільності.

6.3. Прискорені та стресові випробування

Як відмічалось раніше, встановлення дати закінчення терміну придатності має ґрунтуватися на даних, отриманих у реальному часі / при реальній температурі. Однак настійно рекомендується проводити дослідження стабільності активної речовини та лікарського препарату у ході прискорених та стресових досліджень. Прискорені дослідження можуть бути корисні для отримання допоміжних даних для встановлення дати закінчення терміну придатності, інформації про стабільність для подальшої розробки продукту (наприклад попередньої оцінки запропонованих змін у технологічному процесі, таких як спосіб отримання, масштабування виробництва), проведення валідації аналітичних методик для програми вивчення стабільності, встановлення профілю розпаду активної речовини або лікарського препарату.

Стресові дослідження дають змогу визначити, чи відбуваються значні зміни у продукті, якщо він випадково потрапив під вплив екстремальних умов зберігання (наприклад, при транспортуванні), обґрунтувати, які тести можуть бути високоспецифічними для доведення стабільності продукту. Такі дослідження можуть допомогти виявити характер розпаду продукту, тож моніторинг цих досліджень слід проводити в запропонованих умовах зберігання. Умови прискореного та стресового дослідження стабільності можуть бути неприйнятними для біотехнологічних/біологічних продуктів, тому заявник повинен встановлювати їх в індивідуальному порядку.

6.4. Світло

Щодо необхідності надання даних з фотостабільності заявнику слід в індивідуальному порядку проконсультуватися з уповноваженим регуляторним органом.

6.5. Система контейнер/закупорювальний засіб

Зміни у якості продукту можливі внаслідок взаємодій між ним та системою контейнер/закупорювальний засіб. У випадках, коли у рідких продуктах такі взаємодії не можуть бути виключені (крім запаяних ампул), у дослідження стабільності необхідно включати зразки, що зберігаються як у переверненому або горизонтальному положенні (тобто у контакті з закупорювальним засобом), так і у вертикальному положенні, для оцінки впливу закупорювального засобу на якість продукту. Дані слід надавати для всіх видів системи контейнер/закупорювальний засіб, які призначені для продажу.

Для багатодозових контейнерів додатково до стандартних даних, що надаються для однодозового контейнера, заявник повинен продемонструвати, що закупорювальний засіб багатодозових контейнерів при повторному відкритті та закритті забезпечує збереження ступеня активності, чистоти та якості продукту протягом максимального періоду застосування відповідно до інструкції для медичного застосування та відомостей, вказаних на контейнерах, пачках. Відповідне маркування потрібно наносити згідно з національними/регіональними вимогами.

6.6. Стабільність ліофілізованих продуктів після розведення

Стабільність ліофілізованих продуктів після розведення слід встановлювати для відповідних умов зберігання та максимального терміну придатності, що зазначаються на контейнерах, пачках та/або в інструкціях для медичного застосування. Відповідне маркування має наноситися згідно з національними/регіональними вимогами.

Терміни придатності біотехнологічних/біологічних продуктів можуть варіювати від днів до декількох років. Через це важко дати єдині рекомендації щодо тривалості дослідження з вивчення стабільності та періодичності цих випробувань, які будуть прийнятні для всіх типів біотехнологічних/біологічних продуктів. Однак, тільки за незначною кількістю винятків, термін придатності для існуючих та потенційних біотехнологічних/біологічних продуктів буде знаходитися у діапазоні від 0,5 до 5 років, та нижченаведені рекомендації подано з огляду на ці дані. При цьому враховується той факт, що розпад біотехнологічних/біологічних продуктів може не визначатися одними й тими ж факторами у різні періоди довгострокового зберігання.

При запропонованому терміні придатності до одного року включно дослідження стабільності у реальному часі слід проводити щомісячно протягом перших 3 місяців та з інтервалом у 3 місяці в подальшому.

При запропонованому терміні придатності більше одного року дослідження стабільності слід проводити кожні 3 місяці протягом першого року, кожні 6 місяців протягом другого року та у подальшому щорічно.

Вказані вище інтервали випробувань прийнятні для передреєстраційного етапу, скорочене тестування може бути більш прийнятним для післяреєстраційного етапу, коли дані, які підтверджують стабільність, вже накопичені. У разі наявності даних, які підтверджують стабільність біотехнологічних/біологічних продуктів, заявник може надати протокол, у якому упущено специфічні інтервали тестування (наприклад тестування через 9 місяців) для післяреєстраційних довгострокових випробувань.

Хоча біотехнологічні/біологічні продукти можуть зазнавати значних втрат активності, фізико-хімічних змін або розпаду в процесі зберігання, міжнародні та національні регуляторні документи надають мало рекомендацій щодо чітких специфікацій при випуску та на момент закінчення терміну придатності. Для окремих типів або груп біотехнологічних/біологічних продуктів не розроблені рекомендації щодо максимально прийнятних втрат активності, меж фізико-хімічних змін або розпаду протягом запропонованого терміну придатності. Це слід розглядати в кожному індивідуальному випадку. Кожен продукт повинен відповідати специфікації в межах встановлених критеріїв безпеки, чистоти та ефективності протягом запропонованого терміну придатності. Ці специфікації та межі слід встановлювати на підставі всієї наявної інформації із застосуванням відповідних статистичних методів. Застосування різних специфікацій для випуску та закінчення терміну придатності необхідно підтверджувати достатніми даними, які свідчать, що не відбувається ніякого негативного впливу на клінічні характеристики продукту, як зазначено у керівництві ICH Topic Q1A(R2) та гармонізованій з ним настанові СТ-Н МОЗУ 42-3.3-2004 -N.

Для більшості біотехнологічних/біологічних активних речовин та лікарських препаратів рекомендується чітко визначити температурні показники зберігання. Слід сформулювати особливі рекомендації для умов зберігання активних речовин та лікарських препаратів, які не можна заморожувати. Ці умови та, за необхідності, рекомендації щодо захисту від світла та/або вологи потрібно зазначити на контейнерах, пачках та/або в інструкціях для застосування. Відповідне маркування необхідно наносити згідно з національними/регіональними вимогами.

1. Наказ МОЗ України від 26.08.2005 р. № 426 "Про затвердження Порядку проведення експертизи реєстраційних матеріалів на лікарські засоби, що подаються на державну реєстрацію (перереєстрацію), а також експертизи матеріалів про внесення змін до реєстраційних матеріалів протягом дії реєстраційного посвідчення" у редакції наказу МОЗ України від 04.01.2013 р. № 3, зареєстрованого у Міністерстві юстиції України 15 березня 2013 р. за № 425/22957.

2. The Rules Governing Medicinal Products in the European Union. Notice to Applicants - V. 2B. - Common Technical Document. - May 2008. - European Commission. Enterprise and Industry Directorate-General (Правила, що регулюють лікарські препарати в Європейському Союзі. - Том 2В. - Європейська комісія. Головний директорат з підприємництва та промисловості)

3. CPMP/ICH/138/95 (ICH Topic Q5C) "Quality of Biotechnological Products: Stability Testing of Biotechnological/Biological Products" (Якість біотехнологічних продуктів: випробування стабільності біотехнологічних/біологічних продуктів).

4. CPMP/ICH/2736/99 (ICH Topic Q1A (R2)) "Note for Guidance on Stability Testing: Stability Testing of New Drug Substances and Products, 2003" (Керівні вказівки щодо випробувань стабільності нових лікарських речовин та препаратів, 2003).

5. ДСТУ 1.5-2003. - Національна стандартизація. Правила побудови, викладання, оформлення та вимоги до змісту нормативних документів / І. Аширова, О. Брянська, Є. Козир, Я. Юзьків. - Київ, Держспоживстандарт України, 2003.

6. Настанова СТ-Н МОЗУ 42-1.0:2005. - Фармацевтична продукція. Система стандартизації. Основні положення / М. Ляпунов, В. Георгієвський, Т. Бухтіарова та ін. - Київ, МОЗ України, 2005.

7. ДСТУ 1.7-2001. - Національна стандартизація. Правила і методи прийняття та застосування міжнародних і регіональних стандартів / О. Одноколов, В. Тетера, Я. Юзьків. - Київ, Держспоживстандарт України, 2003.

8. EMEA/P/24143/2004 "Procedure for European Union guidelines and related documents within the pharmaceutical legislative framework, 2005" (Процедура щодо керівництв та супутніх документів Європейського Союзу в рамках фармацевтичного законодавства, 2005).

Ключові слова: випробування стабільності, біологічні/біотехнологічні продукти, активна речовина, лікарський препарат, термін зберігання, умови зберігання.

Специфікації (методи випробувань та критерії прийнятності) необхідні при розробці та дослідженнях стабільності лікарських засобів, їх реєстрації [1, 2] та виробництві [3, 4], контролі якості на різних етапах життєвого циклу, імпорті та експорті лікарських засобів тощо. Специфікації - це необхідні стандарти якості, запропоновані та обґрунтовані виробником та затверджені регуляторним органом. Для лікарських препаратів біотехнологічного/біологічного походження специфікації складаються за загальними принципами та повинні містити певні елементи якості, що застосовуються для цієї категорії препаратів [5].

Порядком проведення експертизи реєстраційних матеріалів на лікарські засоби [1] у структурі реєстраційного досьє передбачено надання даних про контроль якості лікарського засобу, у т. ч. методи контролю якості, специфікації, обґрунтування специфікації тощо [1]. Оскільки державна реєстрація усіх лікарських засобів в Україні регулюється одним документом [1], для лікарських препаратів біотехнологічного/біологічного походження у складі реєстраційного досьє має бути надана уся інформація щодо специфікацій, що відповідає тієї інформації, яку необхідно надавати у реєстраційному досьє у форматі CTD [2].

Фармакопеї встановлюють спеціальні загальні вимоги та/або конкретні мінімальні технічні вимоги (або вимоги на вибір) відносно:

- якості певних груп лікарських засобів та лікарських форм;

- методів аналізу, фармако-технологічних та біологічних випробувань, реактивів, упаковки, маркування, умов зберігання;

- якості, методик аналізу та умов зберігання діючих речовин, лікарської рослинної сировини та готових препаратів.

Однак фармакопеї не встановлюють методології розробки специфікації на різних етапах обігу лікарських засобів, зокрема для біотехнологічних/біологічних продуктів.

В Європейському Союзі (ЄС) введено спеціальне керівництво CPMP/ICH/365/96 (ICH Topic Q6B) "Note for Guidance on Specifications: Test Procedures and Acceptance Criteria for Biotechnological/Biological Products" [5], у якому зазначені технічні підходи до встановлення та обґрунтування специфікацій для біотехнологічних/біологічних активних речовин та готових препаратів. Від рівня досліджень на усіх етапах життєвого циклу біотехнологічного/біологічного продукту можуть залежати якість та безпека лікарського препарату.

З огляду на вищевикладене, актуальною проблемою є введення в Україні настанови, яка містить рекомендації щодо встановлення та обґрунтування специфікацій для біотехнологічних/біологічних активних речовин та лікарських препаратів, а також складання реєстраційних досьє та їх експертизи під час реєстрації. Такі рекомендації мають бути гармонізовані з положеннями відповідного керівництва ЄС.

Ця настанова розроблена на підставі керівництва з якості, прийнятого в ЄС:

CPMP/ICH/365/96 (ICH Topic Q6B) "Note for Guidance on Specifications: Test Procedures and Acceptance Criteria for Biotechnological/Biological Products September 1999" (Керівні вказівки із специфікацій: контрольні випробування та критерії прийнятності для біотехнологічних/біологічних продуктів, вересень 1999) [5].