На виконання п. 5.1 Плану заходів МОЗ та АМН України щодо виконання Державної програми "Дитяча онкологія" на 2006-2010 роки" затвердженого наказом МОЗ та АМН України від 14.02.2007 N 64/7, та з метою удосконалення надання медичної допомоги дітям з онкогематологічними захворюваннями

1. Затвердити:

1.1. Клінічний протокол лікування хронічної мієлоїдної лейкемії у дітей (додається);

1.2. Клінічний протокол лікування мієлодиспластичних синдромів у дітей (додається).

2. Міністру охорони здоров'я Автономної Республіки Крим, начальникам управлінь охорони здоров'я обласних, Севастопольської міської, Головного управління охорони здоров'я та медичного забезпечення Київської міської державних адміністрацій, керівникам закладів охорони здоров'я, підпорядкованих МОЗ, ректорам вищих медичних навчальних закладів і закладів післядипломної освіти, керівникам клінік науково-дослідних установ, незалежно від їх підпорядкування і форми власності:

2.1. Забезпечити впровадження та застосування в діяльності закладів охорони здоров'я Клінічного протоколу лікування хронічної мієлоїдної лейкемії у дітей та Клінічного протоколу лікування мієлодиспластичних синдромів у дітей (далі - Протоколи) починаючи з 1 січня 2010 року;

2.2. Щороку направляти при необхідності до МОЗ України пропозиції щодо внесення змін до Протоколів.

3. Департаменту кадрової політики, освіти та науки забезпечити внесення відповідних змін до навчальних програм вищих медичних навчальних закладів та закладів післядипломної освіти.

4. Департаменту материнства, дитинства та санаторного забезпечення при необхідності готувати пропозиції щодо внесення змін до Протоколів.

5. Контроль за виконанням наказу покласти на першого заступника Міністра Лазоришинця В.В.

Паспортна частина:

Хронічна мієлоїдна лейкемія (код за МКХ-10 С92.1),

мета протоколу: уніфікація у відповідності до сучасного міжнародного стандарту діагностики та лікування цього захворювання у дитячому віці.

Протокол розроблено для лікарів-гематологів дитячих для здійснення відповідних діагностичних та лікувальних заходів у спеціалізованих стаціонарах країни.

Епідеміологічні дані: за даними закордонних дослідників ХМЛ зустрічається з частотою 1 випадок на 100000 населення до 20-річногго віку на рік і становить 1-3% серед усіх лейкемій дитячого віку (P. Lazkowsky et al., 2005); епідеміологічні дані щодо України відсутні.

Індикатор якості медичної допомоги: виживання >= 90% хворих на протязі > 5 років у стані клініко-гематологічної ремісії.

Хронічна мієлоїдна лейкемія (хронічна мієлолейкемія, ХМЛ) переважно зустрічається у дорослих (з максимальним рівнем захворюваності на 4-5 декаді життя) і є досить рідким захворюванням у дитячому віці. В той же час вона є найбільш поширеним хронічним мієлопроліферативним захворюванням дитячого віку та становить 2-5% від усіх лейкемій у дітей (рівень захворюваності становить приблизно 1 випадок на 1 млн. дітей щорічно).

Історично ХМЛ є першою формою лейкемії, яка була визначена як окреме захворювання та описана Donne у 1844 році, а у 1845 році незалежно цю хворобу (клінічні прояви, дані аутопсії) описали Bennet, Craigie та Virchow. Характерна для ХМЛ "Філадельфійська хромосома" (Ph-хромосома) була описана Nowell та Hungerfold у 1960 році як перша специфічна генетична аномалія, асоційована зі злоякісним захворюванням. Наступними генетичними дослідженнями була визначена наявність специфічної транслокації між хромосомами 9 та 22 з утворенням гену bcr/abl, який продукує активовану тирозинкіназу, котра, в свою чергу, визначає підвищену проліферативну активність лейкемічних клітин при ХМЛ.

Клінічні прояви захворювання переважно обумовлені проліферативним синдромом і найчастіше включають:

- спленомегалію (може супроводжуватись скаргами на відчуття тяжкості або болями у животі)

гіперлейкоцитоз з нейтрофільним "лівим" зсувом формули, базофілією та/або еозінофілією (але без моноцитозу)

- гіпертромбоцитоз

- анемія (у 30-50% випадків).

Вищевказані ознаки характеризують хронічну фазу захворювання, яка без адекватного лікування переходить у фазу акцелерації та наступну бластну кризу внаслідок прогресування лейкемічного клону (клінічні та гематологічні характеристики різних фаз ХМЛ наведені у Таблиці 1). Поява хлороми навіть за відсутності бластозу крові та кісткового мозку є ознакою бластної кризи захворювання. У 2/3 випадків бластна криза може бути мієлоїдного типу, а у 1/3 випадків - лімфоїдного типу, хоча трапляються також випадки, при яких тип бластного клону не може бути чітко визначеним (так званий "недиференційований" тип бластної кризи).

Таблиця 1. Клінічні та гематологічні прояви різних фаз ХМЛ.

Діагностика хронічної мієлолейкемії передбачає виконання комплексу клінічного обстеження та ряду лабораторних досліджень. Діагноз ХМЛ, який базується виключно на клінічних проявах та гематологічних параметрах (морфоцитологічних) периферичної крові та/або кісткового мозку може розцінюватись лише як попередній; визначення специфічної хромосомної транслокації t(9;22) та/або гену bcr/abl є обов'язковим критерієм кінцевого діагнозу. Фаза захворювання визначається у відповідності до вищевказаних клінічних ознак та гематологічних показників. У більшості дітей з ХМЛ діагноз встановлюється під час хронічної фази захворювання, однак можуть бути випадки проведення ініціальної діагностики у фазі акцелерації або навіть у бластній кризі.

Діагностичний алгоритм ХМЛ передбачає:

- оцінку загальних клінічних ознак (обов'язково)

- оцінку показників крові та характеру мієлограми (обов'язково)

- проведення цитогенетичного дослідження кісткового мозку (обов'язково)

- проведення молекулярно-генетичного аналізу клітин кісткового мозку (бажано!)

Окремо варто наголосити на необхідності здійснення гістотипування (HLA-типування) членів родини хворого, які можуть бути для нього потенційними сумісними донорами кісткового мозку (в першу чергу сіблінгів!).

Лікування.

На сьогодні єдиним доведеним методом лікування, що може призвести до повного одужання пацієнта, є алогенна трансплантація кісткового мозку. Однак з впровадженням у практику препаратів - інгібіторів тирозинкінази, "таргетна" терапія ХМЛ з використанням медикаментів цієї групи є домінуючим методом лікування як дорослих хворих, так і пацієнтів дитячого віку.

Лікування хронічної фази захворювання:

- лікування пацієнтів з підтвердженим (цито- або молекулярно-генетичними дослідженнями) захворюванням Іматінібом (починаючи з циторедукції) у дозі 400 мг/добу;

- при відсутності Іматінібу або у очікуванні результатів циточи молекулярно-генетичного дослідження здійснюється циторедукція Гідроксисечовиною (починаючи зі стартової дози у 40 мг/кг на добу) з одночасним призначенням Алопурінолу та інфузійним навантаженням (для профілактики/лікування синдрому клітинного лізису), при уповільнений відповіді або відсутності терапевтичного ефекту монотерапії Гідроксисечовиною додається Цитарабін у дозі 40 мг/кв.м на добу. Після підтвердження діагнозу відразу здійснюється перехід на лікування Іматінібом;

NB! Обов'язковим є обстеження потенційних родинних донорів кісткового мозку на гістосумісність з хворим.

Лікування фази акцелерації:

- у якості ініціального лікування рекомендується використовувати Іматініб у дозі 600-800 мг/добу

- при відсутності Іматінібу або у очікуванні результатів циточи молекулярно-генетичного дослідження ініціально може проводитись терапія Гідроксисечовиною +/- Цитарабін з наступним переходом на лікування Іматінібом у підвищеній дозі

NB!

- З урахуванням низького шансу на повернення захворювання у хронічну фазу і отримання цито-молекулярногенетичної ремісії ХМЛ терміново здійснюється перевірка усіх потенційних сімейних донорів кісткового мозку на сумісність з пацієнтом

- При відсутності сумісних сімейних донорів показано термінове здійснення пошуку нерідного донора стовбурових гемопоетичних клітин з метою наступного проведення алогенної ТГСК.

Лікування бластної кризи:

- лікування Іматінібом у дозі 800 мг/добу +/- Цитарабін або

- лікування у відповідності до Протоколу терапії ГМЛ (ГЛЛ) з наступним переходом на лікуванні Іматінібом у підвищеній дозі (у випадку повернення у фазу акцелерації/хронічну фазу захворювання).

NB! Терміново здійснюється пошук будь-якого доступного донора стовбурових гемопоетичних клітин і - відразу після повернення у фазу акцелерації/хронічну фазу захворювання - проводиться алогенна ТГСК.

Класифікація терапевтичної відповіді. Клініко-гематологічна ремісія:

- відсутність спленомегалії

- рівень тромбоцитів <450000/мкл

- рівень лейкоцитів <10000/мкл (при відсутності молодих мієлоїдних клітин)

- рівень базофілів <5%

Цитогенетична ремісія:

100% метафаз є Ph-негативними.

Молекулярна ремісія:

bcr/abl <- 10/-5

Цитогенетична відповідь:

Повна - 0% Ph-позитивних метафаз

Часткова - 1-35% Ph-позитивних метафаз

Мала - 35-95% Ph-позитивних метафаз

Молекулярна відповідь:

Повна - bcr/abl <0,01% (>51og)

Велика - bcr/abl 0,1 - 0,01% (3-51og)

Моніторинг під час лікування.

Лікування резистентного захворювання:

- використання Нілотінібу

- пошук гістосумісного донора для проведення алогенної ТГСК (здійснюється у випадку неефективності лікування Нілотінібом).

Реабілітація:

ХМЛ - заходи реабілітації пов'язані з типом лікування та стадією захворювання; під час проведення постійної терапії Іматінібом при умові досягнення і утримання гематологічної та цитогенетичної ремісії захворювання можливі усі передбачені для дітей з онкогематологічними захворюваннями заходи реабілітації (у тому числі санаторно-курортне лікування); після здійснення трансплантації кісткового мозку реабілітаційні заходи залежать від терміну післятрансплантаційного спостереження та наявності чи відсутності пов'язаних з трансплантацією ускладнень.

Паспортна частина:

Мієлодиспластичні синдроми (коди за МКХ-10 D46.0; D46.2-4; D46.7; D46.9),

мета протоколу: уніфікація у відповідності до сучасного міжнародного стандарту діагностики та лікування цієї групи захворювань дитячого віку Протокол розроблено для лікарів-гематологів дитячих для здійснення відповідних діагностичних та лікувальних заходів у спеціалізованих стаціонарах країни.

Епідеміологічні дані: за даними закордонних дослідників зустрічається з частотою 1,8 випадки на 1 млн. дитячого населення на рік і становить 4% серед онкогематологічних захворювань дитячого віку (P.Lazkowsky et al., 2005); епідеміологічні дані щодо України відсутні.

Індикатори якості медичної допомоги:

- своєчасна верифікація діагнозу (варіанту захворювання) з використанням усіх клініко-лабораторних методів досліджень;

- виживання >70% хворих на протязі >5 років;

досягнення максимального рівня одужання (у відповідності до типу захворювання).

Мієлодиспластичні синдроми - це група набутих клональних порушень стовбурових гематопоетичних клітин, які мають різноманітні клінічні прояви, морофологічні характеристики та цитогенетичні аномалії.

Найбільш характерним клінічним проявом Мієлодиспластичних синдромів (далі - МДС) є неефективний гемопоез, наслідком якого стає периферична цитопенія (одно-, дво- чи триросткова), що супроводжується гіпер-, нормо- або гіперклітинністю кісткового мозку з ознаками дизморфізму однієї, двох чи усіх трьох ліній мієлопоезу. Дизморфізм (дизпоез) ліній гемапоезу може супровождуватись підвищенням кількості бластів (в першу чергу при гіперцелюлярних варіантах захворювання), що свідчить про високий ризик подальшої трансформації захворювання у гостру лейкемію. З іншого боку рівень цитопенії може обумовлювати клінічні прояви хвороби, пов'язані з недостатністю кістковомозкового кровотворення: фебрильні епізоди внаслідок нейропенії, геморагічні прояви внаслідок тромбоцитопенії, анемічний синдром.

Порушення балансу між апоптозом і проліферацією потенційного лейкемічного клону є основою патогенезу МДС. Клональна природа МДС встановлена завдяки цитогенетичним та молекулярно-біологічним дослідженням, які підтверджують наявність однієї або декількох ініціюючих подій, що спричиняють підвищену проліферацію та/або дефект апоптозу плюрипотентної стовбурової клітини.