Відповідно до Закону України "Про лікарські засоби" та постанови Кабінету Міністрів України від 27.04.98 N 569 "Про затвердження Порядку державної реєстрації (перереєстрації) лікарського засобу і розмірів збору за державну реєстрацію (перереєстрацію) лікарського засобу" зі змінами та доповненнями, внесеними постановами Кабінету Міністрів України від 22.02.99 N 241 та від 11.09.99 N 1666 "Про внесення змін до Порядку державної реєстрації (перереєстрації) лікарського засобу і розмірів збору за державну реєстрацію (перереєстрацію) лікарського засобу",

1. Затвердити Інструкцію про порядок проведення в Державному науково-експертному центрі лікарських засобів МОЗ України спеціалізованої оцінки та експертизи матеріалів щодо реєстрації (перереєстрації) лікарських засобів (додається).

2. Директору Державного науково-експертного центру лікарських засобів МОЗ України Середі П.І. забезпечити подання цього наказу на державну реєстрацію до Міністерства юстиції України.

3. Визнати таким, що втратив чинність, наказ Міністерства охорони здоров'я України від 11.08.98 N 248 "Про затвердження Інструкції про порядок проведення спеціалізованої оцінки та експертизи матеріалів на лікарські засоби у Фармакологічному комітеті МОЗ України", зареєстрований у Міністерстві юстиції України 20.10.98 за N 673/3113.

4. Контроль за виконанням цього наказу покласти на заступника Міністра Картиша А.П.

1.1. Інструкція про порядок проведення в Державному науково-експертному центрі лікарських засобів МОЗ України спеціалізованої оцінки та експертизи матеріалів щодо реєстрації (перереєстрації) лікарських засобів (далі - Інструкція) розроблена відповідно до Закону України "Про лікарські засоби" та постанови Кабінету Міністрів України від 27.04.98 N 569 "Про затвердження Порядку державної реєстрації (перереєстрації) лікарського засобу і розмірів збору за державну реєстрацію (перереєстрацію) лікарського засобу" зі змінами та доповненнями, внесеними постановами Кабінету Міністрів України від 22.02.99 N 241 та від 11.09.99 N 1666 "Про внесення змін до Порядку державної реєстрації (перереєстрації) лікарського засобу і розмірів збору за державну реєстрацію (перереєстрацію) лікарського засобу".

1.2. Інструкція визначає порядок проведення спеціалізованої оцінки матеріалів щодо доклінічного вивчення лікарського засобу, клінічних випробувань, фармакопейної статті, методів контролю якості лікарського засобу, технологічного регламенту або відомостей про технологію виробництва, експертизи всіх змін які передбачається внести до реєстраційних документів протягом дії реєстраційного посвідчення.

1.3. Спеціалізованій оцінці підлягають матеріали щодо реєстрації (перереєстрації) лікарських засобів вітчизняного та іноземного виробництва, що подаються на державну реєстрацію (перереєстрацію).

1.4. Експертизі підлягають всі зміни, які можуть мати місце під час дії реєстраційного посвідчення, а саме: вилучення або додання нового шляху введення; вилучення або додання нових показань до застосування; зміни в тексті інструкції з медичного застосування лікарського засобу; інформації на первинних і вторинних упаковках; зміни кількісного складу лікарського засобу; зміни або впровадження нових методів аналізу лікарського засобу, його пакування, маркування, умов зберігання, терміну придатності; зміни змісту ліцензії на виробництво; зміни в процесі виробництва, які впливають на якість лікарського засобу.

Терміни, що вживаються в Інструкції, мають таке значення:

2.1. Реєстраційні документи - комплект матеріалів на лікарський засіб, аналіз яких дає змогу зробити висновки про можливість його державної реєстрації (перереєстрації), потребу в проведенні додаткової експертизи матеріалів доклінічного вивчення та/або клінічних випробувань, передреєстраційних досліджень або контролю якості зразків лікарського засобу.

2.2. Доклінічне вивчення - науково-експериментальне обгрунтування ефективності та безпечності лікарського засобу.

2.3. Експертиза матеріалів доклінічного вивчення - перевірка відповідності виконаних доклінічних досліджень лікарського засобу вимогам Належної Лабораторної Практики (GLP) - для лікарських засобів іноземного виробництва або експериментальна перевірка одержаних результатів експертним органом.

2.4. Клінічні випробування - дослідження біоеквівалентності та/або біодоступності, ефективності та безпечності лікарського засобу в клініці.

Клінічні випробування проводяться за повною або скороченою програмою з урахуванням норм, прийнятих у міжнародній практиці.

2.5. Експертиза матеріалів клінічних випробувань - перевірка відповідності проведених клінічних випробувань лікарського засобу вимогам Належної Клінічної Практики (GCP).

2.6. Аналітична нормативна документація (далі - АНД) - фармакопейні статті, матеріали щодо методів аналізу, а також інша аналітична документація, що дозволяє контролювати якість лікарського засобу.

2.7. Експертиза матеріалів АНД - перевірка достатності вимог до якості лікарського засобу, їх відповідності вимогам світових фармакопей, чинним в Україні нормативним документам.

2.8. Передреєстраційні дослідження - експериментальна перевірка методів контролю якості лікарського засобу з метою дослідження їх відтворюваності або експериментальна валідація (у разі відсутності матеріалів з валідації у реєстраційних документах) методик контролю якості для перевірки їх точності, правильності та селективності; визначення якості представлених зразків лікарських засобів.

2.9. Експертиза змін, які передбачається внести до реєстраційних документів на зареєстрований лікарський засіб, - це експертиза матеріалів, аналіз яких є підставою для надання рекомендацій щодо необхідності внесення змін чи доповнень до реєстраційних документів на лікарський засіб або його нової реєстрації в установленому порядку.

2.10. Спеціалізована оцінка лікарського засобу - оцінка матеріалів доклінічного вивчення та клінічних випробувань лікарського засобу, результатів додаткової експертизи матеріалів доклінічного вивчення та/або клінічних випробувань; реєстраційних документів щодо АНД або змін до АНД, результатів передреєстраційних досліджень та контролю якості лікарського засобу з метою надання рекомендацій МОЗ щодо його реєстрації.

2.11. Висновок спеціалізованої експертної комісії Державного науково-експертного центру лікарських засобів МОЗ України (далі - Центр) - це результат: спеціалізованої оцінки матеріалів щодо реєстрації (перереєстрації) лікарського засобу з наданням рекомендацій про можливість його державної реєстрації (перереєстрації) або необхідність направлення на додаткову експертизу матеріалів доклінічного вивчення, а самого лікарського засобу - на клінічні випробування; експертизи змін, які передбачається внести до реєстраційних документів у післяреєстраційний період, з наданням рекомендацій про можливість внесення змін чи доповнень до реєстраційних документів на лікарський засіб або його нову реєстрацію.

3.1. Міністерство охорони здоров'я України (далі - МОЗ) надсилає до Центру реєстраційні матеріали на лікарський засіб для здійснення спеціалізованої оцінки або матеріали щодо змін, які передбачається внести до реєстраційних документів протягом терміну дії реєстраційного посвідчення.

Зазначені документи, оформлені згідно з Законом України "Про мови в Українській РСР", надсилаються до Центру в 3 примірниках*.

До реєстраційних документів додаються зразки лікарського засобу в запропонованих лікарських формах та упаковках** (5 упаковок).

Реєстраційні документи приймаються Центром до розгляду за наявності документів, що підтверджують сплату реєстраційного збору та вартості проведення спеціалізованої оцінки.

3.2. Обсяг і зміст реєстраційних документів визначається належністю препарату до відповідної групи лікарських засобів та реєстраційною процедурою (реєстрація, перереєстрація, внесення змін чи/або доповнень до реєстраційних документів).

Вимоги до документів на лікарські засоби, що подаються до Центру для спеціалізованої оцінки або експертизи змін, які передбачається внести до реєстраційних документів на зареєстрований лікарський засіб, регламентується додатками 1 - 3 цієї Інструкції.

3.3. Спеціалізована оцінка та експертиза матеріалів, що входять до складу реєстраційних документів, проводиться експертами спеціалізованих експертних комісій та іншими фахівцями Центру в термін не більше 90 календарних днів після приймання документів. У цей термін не входить час, протягом якого документи були на додатковій експертизі матеріалів доклінічного вивчення та/або додаткових клінічних випробуваннях лікарського засобу.

3.4. Передреєстраційні дослідження та контроль якості зразків лікарського засобу здійснюються в лабораторії контролю якості ліків Центру або в лабораторіях уповноважених Центром (далі - Лабораторія) на підставі направлення Центру.

Лабораторія, після надання їй всіх необхідних матеріалів, у термін до 30 днів проводить передреєстраційні дослідження та контроль якості лікарського засобу й надсилає до Центру висновок щодо відтворюваності методів аналізу, сертифікат аналізу зразків лікарського засобу, узгоджені методики контролю якості і, у разі потреби, матеріали валідації методів аналізу.

3.5. Висновки спеціалізованих експертних комісій розглядаються та затверджуються науково-експертною радою Центру.

За рішенням науково-експертної ради матеріали доклінічного вивчення лікарського засобу можуть направлятися на додаткову експертизу, а сам лікарський засіб - на клінічні випробування.

Результати додаткової експертизи матеріалів доклінічного вивчення та/або клінічних випробувань, передреєстраційних досліджень лікарського засобу підлягають спеціалізованій оцінці в експертних комісіях Центру. Висновки експертних комісій подаються на розгляд і затвердження науково-експертної ради Центру.

3.6. У разі потреби Центр може запросити в заявника додаткові матеріали, які потрібні для проведення спеціалізованої оцінки. Якщо заявник протягом 3 місяців не надсилає до Центру додаткові матеріали, то питання щодо реєстрації (перереєстрації) лікарського засобу знімається з розгляду, про що заявник сповіщається письмово. Надалі, при бажанні заявника, матеріали заново подаються в установленому порядку.

3.7. На підставі рішення науково-експертної ради Центр подає до МОЗ рекомендацію про можливість реєстрації (перереєстрації) лікарського засобу, висновок спеціалізованої експертної комісії щодо ефективності та безпечності лікарського засобу, інструкцію з медичного застосування лікарського засобу, висновки щодо методів контролю його якості та фармакопейної статті, проект наказу МОЗ***.

3.8. За результатами розгляду поданих рекомендацій та висновків МОЗ у місячний термін приймає рішення про реєстрацію або відмову в реєстрації лікарського засобу, про що видається відповідний наказ Міністерства.

На підставі наказу МОЗ готує реєстраційні посвідчення на зареєстровані лікарські засоби й видає їх заявникові.

У разі відмови в реєстрації лікарського засобу МОЗ письмово сповіщає заявника.

На підставі рішення про державну реєстрацію лікарський засіб уноситься до Державного реєстру лікарських засобів України, а матеріали щодо методів контролю якості лікарського засобу надсилаються до Державної інспекції з контролю якості лікарських засобів.

Цим самим рішенням затверджується інструкція з медичного застосування зареєстрованого лікарського засобу.

3.9. Усі зміни, які заявник передбачає внести до реєстраційних документів на лікарський засіб у період дії реєстраційного посвідчення, підлягають експертизі в Центрі в порядку, визначеному цією Інструкцією.

3.10. Проведення спеціалізованої оцінки матеріалів щодо перереєстрації лікарських засобів здійснюється в тому самому порядку що й реєстрація.

4.1. Оплаті заявником підлягають такі роботи: спеціалізована оцінка матеріалів; додаткова експертиза матеріалів та додаткові клінічні випробування; експертиза матеріалів щодо змін, які вносяться до реєстраційних документів під час дії реєстраційного посвідчення.

4.2. Передплата вартості робіт, зазначених у пункті 4.1, здійснюється за умовами договору між заявником та Центром або спеціалізованим лікувально-профілактичним закладом, у якому проводяться додаткові клінічні випробування.

4.3. Вартість робіт, пов'язаних із спеціалізованою оцінкою або експертизою матеріалів щодо реєстрації (перереєстрації) лікарських засобів, визначається в договорі між заявником і Центром. Порядок ціноутворення визначає вищестояща організація.

Обсяг і зміст реєстраційних документів визначається належністю препарату до відповідної групи лікарських засобів.

Виділяють такі групи лікарських засобів:

оригінальні лікарські засоби (створені з використанням нових активних субстанцій або які є новою якісною чи кількісною комбінацією відомих активних субстанцій);

лікарські засоби, відтворені за ліцензійною технологією;

лікарські засоби - генерики;

відомі лікарські засоби в нових лікарських формах;

відомі лікарські засоби за новим призначенням;

лікарські засоби, які вироблятимуться в Україні з упаковки in bulk (фасування готової лікарської форми), яка зареєстрована в Україні;

нові чи відтворені активні субстанції та допоміжні речовини.

Повний комплект реєстраційних документів складається з 3 частин:

Комплект документів повинен містити:

5.1.1. Склад препарату із зазначенням точної кількості всіх інгредієнтів на одиницю лікарського засобу з посиланням на монографії з фармакопей, яким вони відповідають за якістю. Якщо діючу або допоміжну речовину не описано у фармакопеях, то потрібно подати на них завірену копію АНД****.

5.1.2. Для органопрепаратів, отриманих за допомогою генної інженерії або іншим оригінальним способом, - назву сировини, з якої виготовляють препарат, спосіб його одержання, а також АНД на сировину.

5.1.3. Специфікацію (для іноземних препаратів), в якій в одній колонці перераховані всі показники якості препарату, в другій наведена регламентація за цими показниками, а в третій колонці вказані посилання на методи контролю за цими показниками. Повні методики контролю якості препарату фірми-виробника в порядку, наведеному в специфікації.

5.1.4. Копія ліцензії на виробництво лікарського засобу в країні-виробнику;

5.1.5. Свідоцтво GMP (Належна Виробнича Практика).

5.1.6. Скорочену технологічну схему виробництва заявленого лікарського засобу - 3 прим.

5.1.7. У разі використання при виготовленні препарату оригінальної фірмової діючої або допоміжної речовини - скорочену схему синтезу, повний профіль домішок (технологічних та продуктів розкладу), методики їх контролю, матеріали щодо стабільності речовини, відомості про наявність у речовині залишків розчинників, які використовуються при виготовленні, методики їх контролю та регламентацію їх вмісту - 3 прим.

5.1.8. Для лікарських засобів з обмеженою мікробіологічною чистотою - відомості з мікробіологічної чистоти з урахуванням того, що контроль і регламентація цього показника на території України буде проводитись згідно з вимогами діючої Державної фармакопеї або Європейської фармакопеї 1997 р., якщо немає інших обгрунтованих указівок в АНД, - 3 прим.

5.1.9. Таблиці результатів аналізу лікарського засобу в процесі зберігання або звіт досліджень стабільності протягом обумовленого терміну придатності - 3 прим. Якщо препарат почав випускатися недавно, то мають бути представлені результати вивчення стабільності методом прискореного старіння.

5.1.10. Звіт про валідацію методик контролю якості заявленого лікарського засобу або інше метрологічне обгрунтування цих методик - 3 прим.

5.1.11. Інформацію про виробників діючих та допоміжних речовин, завірену керівником підприємства - виробника лікарського засобу, - 3 прим.

5.1.12. Зразок графічного оформлення споживчої упаковки - 3 прим.

5.1.13. Для препаратів з обмеженою мікробіологічною чистотою багаторазового використання не в однодозових упаковках - відомості про ефективність дії консервантів та термін придатності після розкриття упаковки - 2 прим.

5.1.14. Для вітчизняних відтворених чи ліцензійних препаратів - таблицю порівняння даних показників якості препарату до показників якості, закладених у провідних фармакопеях світу (при їх наявності), - 3 прим.

5.1.15. Рисунки хроматограм, зображення спектрів та інший ілюстративний матеріал, який підтверджує обгрунтованість вибраних методів аналізу, - 3 прим. (1 оригінал і 2 копії).

5.1.16. Фотокопії АНД на діючі й допоміжні речовини, які є складовими готової лікарської форми, та пакувальні матеріали - 3 прим.

5.1.17. Фотокопію АНД, яку переглядають або перереєстровують, - 3 прим.

5.1.18. По одній упаковці зразків 2 серій заявленого лікарського засобу.

5.1.19. За потреби - інші відомості, наприклад, відомості про наявність залишкових розчинників у таблетках, укритих плівковою оболонкою, з описанням методик визначення й регламентації їх наявності тощо - 3 прим.

5.1.20. Для вітчизняних лікарських засобів - довідку від Державного наукового центру лікарських засобів або уповноваженої установи, яка здійснює експертизу регламентів виробництва, про наявність проекту технологічного регламенту виробництва - 3 прим.

5.1.21. Для вітчизняних препаратів - при поданні на розгляд проектів АНД на іноземні діючі речовини або на лікарські засоби, виготовлені з іноземних діючих речовин, чи при застосуванні іноземних допоміжних речовин, потрібно додатково подавати:

фотокопію АНД на діючу та/або допоміжну речовину фірми-виробника - 3 прим.;

сертифікат якості виробника - 3 прим.;

відкриту частину технологічної схеми виробництва діючої речовини із зазначенням повного профілю домішок, а також розчинників, які застосовуються в технології виготовлення діючої речовини - 3 прим.;

висновки лабораторії про якість даної діючої та/або допоміжної речовини. Для отримання висновків надаються зразки діючих або допоміжних речовин у кількості, потрібній для 4 повних аналізів, з актом відбору середньої проби, а також з належними стандартними речовинами тощо.

5.1.22. У разі виробництва продукції за контрактом до реєстраційних документів додається завірена копія угоди між замовником та виконавцем про виробництво лікарського засобу відповідно до вимог чинного законодавства (щодо виробництва).

5.2. Матеріали доклінічного вивчення лікарського засобу

5.2.1. Загальна інформація про вибір складу лікарського засобу.

5.2.2. Копія документів, що гарантують відповідність досліджень вимогам GLP (Належна Лабораторна Практика).

5.2.3. Узагальнені дані з фармакології та токсикології.

5.2.4. Дані щодо біодоступності та/або біоеквівалентності в порівнянні з еталонним препаратом (звіт).

5.2.5. Дані щодо токсичності однократної дози (гостра токсичність).

5.2.6. Дані щодо токсичності повторних доз (хронічна токсичність).

5.2.7. Дані щодо впливу на репродуктивну функцію*****.

5.2.8. Дані щодо мутагенності*****.

5.2.9. Дані щодо канцерогенності*****.

5.2.10. Дані щодо місцевоподразнювальної чи ульцерогенної дії.

5.2.11. Дані щодо алергенності.

5.2.12. Дані щодо імунотоксичності.

5.2.13. Дані щодо фармакодинаміки:

специфічна фармакологічна активність;

загальна фармакологічна активність.

5.2.14. Дані щодо фармакокінетики та особливостей метаболізму лікарського засобу.

5.3. Матеріали клінічних випробувань (для готових лікарських засобів)

5.3.1. Огляд літератури.

5.3.2. Копія документів, що гарантують відповідність досліджень вимогам GCP (Належна Клінічна Практика).

5.3.3. Узагальнені результати клінічних випробувань.

5.3.4. Зразки інформації на внутрішніх та зовнішніх упаковках******.

5.3.5. Інструкція з медичного застосування******.

5.3.6. Взаємодія з іншими лікарськими засобами.

5.3.7. Матеріали досліджень біоеквівалентності чи специфічної активності.

5.3.8. Довідка про клінічні дослідження щодо побічної дії та безпечності лікарського засобу.

1. Оригінальні лікарські засоби:

супровідний лист;

повний комплект реєстраційних документів, визначений розділом 5 цієї Інструкції.

2. Лікарські засоби, відтворені за ліцензійною технологією:

супровідний лист.

Матеріали щодо методів контролю якості лікарського засобу, фармакопейної статті, технологічного регламенту:

повний комплект реєстраційних документів.

Матеріали доклінічного вивчення лікарського засобу:

гостра токсичність (на одному виді тварин);

специфічна активність за одним з головних критеріїв.

Матеріали клінічних випробувань (для готових лікарських засобів):

повний комплект реєстраційних документів.

Крім того, копія ліцензійного договору між фірмою-утримувачем ліцензії та заявником.

3. Лікарські засоби - генерики:

супровідний лист.

Матеріали щодо методів контролю якості лікарського засобу, фармакопейної статті, технологічного регламенту:

повний комплект реєстраційних документів.

Матеріали доклінічного вивчення лікарського засобу:

гостра токсичність (на одному виді тварин);

специфічна активність за одним з головних критеріїв.

Матеріали клінічних випробувань (для готових лікарських засобів):