Відповідно до постанови Кабінету міністрів України від 26.05.2005 N 376 "Про затвердження Порядку державної реєстрації (перереєстрації) лікарських засобів і розмірів збору за їх державну реєстрацію (перереєстрацію)" (із змінами) та з метою удосконалення процедури державної реєстрації лікарських засобів та забезпечення поетапного впровадження в Україні світових вимог щодо проведення експертизи матеріалів на лікарські засоби, що подаються на державну реєстрацію

1. Затвердити Зміни до Порядку проведення експертизи матеріалів на лікарські засоби, що подаються на державну реєстрацію (перереєстрацію), а також експертизи матеріалів про внесення змін до реєстраційних матеріалів протягом дії реєстраційного посвідчення, затвердженого наказом Міністерства охорони здоров'я України від 26.08.2005 N 426, зареєстрованого в Міністерстві юстиції України 19.09.2005 N 1069/11349 (додається).

2. Директору ДП "Державний фармакологічний центр" МОЗ України Чумаку В.Т. забезпечити:

2.1. Організацію дотримання вимог Порядку при проведенні експертизи реєстраційних матеріалів на лікарські засоби, що подаються на державну реєстрацію (перереєстрацію) та при внесенні змін до реєстраційних матеріалів протягом дії реєстраційного посвідчення;

2.2. Подання цього наказу на державну реєстрацію до Міністерства юстиції України в установленому порядку.

3. Контроль за виконанням цього наказу покласти на заступника Міністра Рибчука В.О.

1. Пункт 1.1 Порядку проведення експертизи матеріалів на лікарські засоби, що подаються на державну реєстрацію (перереєстрацію), а також експертизи матеріалів про внесення змін до реєстраційних матеріалів протягом дії реєстраційного посвідчення, затвердженого наказом Міністерства охорони здоров'я України від 26.08.2005 N 426, зареєстрованого в Міністерстві юстиції України 19.09.2005 за N 1069/11349 (далі - Порядок), викласти в такій редакції:

"1.1. Цей Порядок розроблений відповідно до Закону України "Про лікарські засоби" та постанови Кабінету Міністрів України від 26.05.2005 N 376 "Про затвердження Порядку державної реєстрації (перереєстрації) лікарських засобів і розмірів збору за їх державну реєстрацію (перереєстрацію)".

2. Пункт 1.2 Порядку доповнити новим абзацом такого змісту:

"1.2. Порядок не поширюється на радіофармацевтичні лікарські засоби, які виготовлені відповідно до інструкцій виробника під час використання особою або установою, уповноваженою відповідно до чинного законодавства застосовувати такий лікарський засіб у акредитованих закладах охорони здоров'я, що мають відповідний дозвіл МОЗ України, виключно із ліцензованих джерел радіонуклідів, радіонуклідних наборів або прекурсорів радіонуклідів".

3. Пункт 2.1 Порядку викласти в такій редакції:

"2.1. Генеричний лікарський засіб (взаємозамінний, багатоджерельний, по суті аналогічний лікарський засіб) - лікарський засіб, який задовольняє критерії того самого кількісного та якісного складу діючих речовин однієї і тієї самої лікарської форми, що й референтний лікарський засіб, і є взаємозамінним з референтним лікарським засобом. Різні солі, прості та складні ефіри, ізомери, суміші ізомерів, комплекси або похідні діючої речовини вважаються однією і тією самою діючою речовиною за умови, що вони суттєво не відрізняються з точки зору безпеки та ефективності. В інших випадках заявник має надати додаткову інформацію щодо безпеки та ефективності відмінних солей, складних ефірів або похідних зареєстрованої діючої речовини. Різні лікарські форми орального застосування з негайним вивільненням діючої речовини вважаються однією і тією самою лікарською формою. Заявник не повинен надавати дані щодо дослідження біодоступності у випадках, коли доведе, що генеричний лікарський засіб відповідає умовам, визначеним МОЗ України".

4. Пункт 2.2 Порядку викласти в такій редакції:

"2.2. Референтний лікарський засіб - лікарський засіб, з яким має порівнюватися взаємозамінний (генеричний) лікарський засіб і який є оригінальним (інноваційним) лікарським засобом з доведеною ефективністю, безпекою та якістю".

5. Пункт 2.15 Порядку викласти в такій редакції:

"2.15. Добре вивчене медичне застосування означає, що медичне застосування діючої(-их) речовини(-ин), що входить(-ять) до складу лікарського засобу, добре вивчене, визнані її (їх) ефективність та задовільний ступінь безпеки (що підтверджено докладними бібліографічними посиланнями на опубліковані дані щодо післяреєстраційних, епідеміологічних досліджень тощо) і минуло не менше 10 років від моменту першого систематичного і документованого застосування діючої(-их) речовини(-ин) як лікарського засобу в Україні".

6. Пункт 2.19 Порядку викласти в такій редакції:

"2.19. Побічна реакція - будь-яка небажана негативна реакція, яка виникає при застосуванні лікарських засобів у звичайних дозах, рекомендованих для профілактики, діагностики та лікування захворювань, або з метою модифікації фізіологічних функцій організму.

2.19.1. Регулярно оновлюваний звіт з безпеки лікарського засобу (регулярний звіт) - письмовий звіт, який містить регулярно оновлювану відповідно до Порядку здійснення нагляду за побічними реакціями лікарських засобів, дозволених до медичного застосування, затвердженого наказом Міністерства охорони здоров'я України від 27.12.2006 N 898, зареєстрованого в Міністерстві юстиції України 29.01.2007 за N 73/13340, інформацію з безпеки лікарського засобу.

2.19.2. Узагальнюючий звіт - письмовий звіт, який узагальнює інформацію з безпеки лікарського засобу, що міститься в двох або більше регулярно оновлюваних звітах з безпеки лікарського засобу.

2.19.3. Дослідження з безпеки застосування лікарського засобу в післяреєстраційний період (дослідження з безпеки) - фармако-епідеміологічне або клінічне дослідження, що проводиться виробником/власником реєстраційного посвідчення (або його уповноваженим представником) відповідно до Порядку здійснення нагляду за побічними реакціями лікарських засобів, дозволених до медичного застосування, затвердженого наказом Міністерства охорони здоров'я України від 27.12.2006 N 898, зареєстрованого в Міністерстві юстиції України 29.01.2007 за N 73/13340".

7. Пункт 2.21 Порядку викласти в такій редакції:

"2.21. Заявник (власник реєстраційного посвідчення) - юридична або фізична особа, яка відповідає за ефективність, якість та безпеку лікарського засобу в порядку, визначеному чинним законодавством, та має ресурси для здійснення фармаконагляду в Україні (далі - заявник)".

8. Пункт 2.31 Порядку викласти в такій редакції:

"2.31. Ризик, пов'язаний із застосуванням лікарського засобу:

- будь-який ризик, пов'язаний з якістю, безпекою або ефективністю лікарського засобу стосовно здоров'я окремого пацієнта чи здоров'я населення у цілому;

- будь-який ризик небажаного впливу на довкілля.

Співвідношення ризик/користь - оцінка позитивних терапевтичних впливів лікарського засобу щодо ризиків, пов'язаних з якістю, безпекою або ефективністю даного лікарського засобу стосовно здоров'я окремого пацієнта чи здоров'я населення у цілому".

9. Пункти 2.38 та 2.39 Порядку викласти в такій редакції:

"2.38. Оригінальний (інноваційний) лікарський засіб - лікарський засіб, що був уперше в світі зареєстрований на основі повної документації щодо його якості, безпеки та ефективності (повного реєстраційного досьє) і з яким порівнюється генеричний лікарський засіб відповідно до пункту 2.2 цього Порядку.

2.39. Безпечність (безпека) лікарського засобу - характеристика лікарського засобу, яка базується на порівняльній оцінці користі від його застосування та потенційної шкоди, яка може бути завдана пацієнту при застосуванні ним цього лікарського засобу".

10. Абзац другий пункту 2.42 Порядку викласти в такій редакції:

"Вимоги даного пункту не виключають права суб'єкта здійснювати в цей період відповідну розробку лікарського засобу, у тому числі проводити дослідження з біоеквівалентності між генеричним та референтним лікарськими засобами, для отримання реєстраційного посвідчення після виповнення п'яти років з моменту реєстрації в Україні референтного лікарського засобу, визначеного в першому абзаці цього пункту".

11. Пункт 2.49 Порядку викласти в такій редакції:

"2.49. Скорочена заява на генеричний лікарський засіб - заява про державну реєстрацію лікарського засобу, який містить ту саму діючу речовину і в тій самій лікарській формі, що й референтний лікарський засіб (до заяви додається комплект реєстраційних матеріалів, у яких наведені відповідні повні адміністративні, фармацевтичні дані, уключаючи дані щодо еквівалентності до референтного лікарського засобу, отримані відповідно до Порядку проведення додаткових випробувань лікарських засобів при проведенні експертизи реєстраційних матеріалів, затвердженого наказом Міністерства охорони здоров'я України від 17.04.2007 N 190, зареєстрованого в Міністерстві юстиції України 17.08.2007 за N 949/14216)".

12. Пункт 2.51 Порядку викласти в такій редакції:

"2.51. Бібліографічна заява - заява про державну реєстрацію лікарського засобу, який містить відому діючу речовину та у тій самій лікарській формі, що й подібні лікарські засоби, зареєстровані в Україні протягом щонайменше 10 років (до заяви додається комплект реєстраційних матеріалів, у яких наведені повні адміністративні, фармацевтичні та бібліографічні дані, що свідчать про ефективність та безпеку лікарського засобу)".

13. Розділ 2 Порядку доповнити пунктами 2.55-2.58 в такій редакції:

"2.55. Лікарський засіб, що виробляється згідно із затвердженим прописом - лікарський засіб, до якого входить діюча речовина з добре вивченим медичним застосуванням, з визначеною ефективністю, задовільним ступенем безпеки, пропис на який затверджено МОЗ України. До лікарських засобів, що виробляються згідно із затвердженими прописами, застосовується окрема процедура реєстрації.

Пропис - інформація про склад, технологію вироблення, контроль якості та застосування лікарського засобу.

2.56. Препарат обмеженого застосування (препарат-сирота) - лікарський засіб, що призначений для діагностики, профілактики чи лікування рідкісного захворювання, тобто захворювання, що загрожує життю, чи призводить до втрати працездатності зазвичай не більше 5 осіб з кожних 10000 жителів на момент подання заяви про державну реєстрацію. До препаратів обмеженого застосування застосовується окрема процедура реєстрації.

2.57. Незалежний експерт - фізична особа, яка має відповідний рівень кваліфікації, спеціальні знання і на замовлення заявника здійснює наукову чи науково-технічну експертизу та відповідає перед заявником за достовірність і повноту аналізу, обґрунтованість рекомендацій відповідно до вимог завдання заявника на проведення експертизи і не є автором, дослідником об'єкта експертизи; яка не працює експертом у закладах або організаціях, що офіційно визначені як експертні органи об'єктів наукової і науково-технічної діяльності щодо обігу лікарських засобів; або іншим чином пов'язана з офіційними експертними органами, органом виконавчої влади у сфері охорони здоров'я або вповноваженими ним органами; яка визначається виключно заявником.

2.58. Експерт з питань реєстрації - фізична особа, яка має відповідний рівень кваліфікації і знань законодавства України, правил і норм Європейського Союзу, рекомендацій ВООЗ у сфері обігу лікарських засобів, положень Міжнародної конференції з гармонізації технічних вимог до реєстрації лікарських засобів для людини. Водночас експерт не повинен виконувати функції, у тому числі за межами Центру, що призводять до конфлікту інтересів".

14. Абзац другий пункту 3.3 Порядку викласти в такій редакції:

"заяву про державну реєстрацію лікарського засобу згідно з додатком 1, а у випадку традиційних лікарських засобів та лікарських засобів, що виробляються згідно із затвердженими прописами, згідно з додатком 17".

Доповнити пункт новими абзацами такого змісту:

"Заявник має гарантувати, що надані в реєстраційних матеріалах звіти з документації стосовно хімічних, фармацевтичних, біологічних, фармако-токсикологічних та клінічних випробувань підготовлені експертами, які мають належну технічну або професійну кваліфікацію (така інформація наводиться у короткій біографічній довідці); при цьому експерти повинні підтверджувати будь-яке використання наукової літератури бібліографічними посиланнями.

На бажання заявника може проводитись одночасно реєстрація готового лікарського засобу та діючої речовини, що входить до складу цього лікарського засобу, за умови, що реєстраційні матеріали подаються у форматі загального технічного документа (додаток 3)".

15. Пункт 3.9 Порядку викласти в такій редакції:

"3.9. Під час експертизи реєстраційних матеріалів на лікарські засоби Центром може бути прийняте рішення щодо проведення додаткової експертизи даних, наведених у реєстраційних матеріалах, на їх відтворюваність під час виробництва лікарського засобу у виробника.

Така додаткова експертиза проводиться на договірних засадах Центром, який може залучати фахівців, що відповідають критеріям, визначеним у пункті 2.58 цього Порядку".

16. Підпункт "д" пункту 3.13 Порядку викласти в такій редакції:

"д) якщо після проведення розгляду заяви про порушення прав суд установив, що така реєстрація призвела до порушення захищених патентом України майнових прав інтелектуальної власності, у тому числі в процесі виробництва, використання, продажу лікарських засобів; у випадках, передбачених частиною 17 статті 9 Закону України "Про лікарські засоби"".

17. Підпункт 4.3.3 пункту 4.3 Порядку викласти в такій редакції:

"4.3.3. У разі, якщо заявнику стало відомо про виявлені небезпечні властивості лікарського засобу для здоров'я або життя людини, що стали підставою для прийняття заявником рішення про введення обмежень до його медичного застосування, заявник повідомляє про це Центр у будь-якій спосіб та подає заяву про зміни, пов'язані з виявленими проблемами з безпеки, у супроводі відповідної документації щодо цих виявлених проблем з безпеки негайно, але не пізніше ніж через 15 календарних днів від дати отримання цієї інформації. Запропоновані зміни затверджуються відповідним наказом МОЗ України, після чого лікарський засіб має застосовуватись відповідно до оновленої інформації".

18. Доповнити пункт 4.3 Порядку підпунктами 4.3.4, 4.3.5 такого змісту:

"4.3.4. У разі, якщо Центр отримав обґрунтовану інформацію про виявлені небезпечні властивості лікарського засобу для здоров'я або життя людини, що стали підставою для прийняття відповідного рішення про введення обмежень для медичного застосування лікарського засобу в установленому законодавством порядку, Центр повідомляє про це заявника у будь-який спосіб негайно, але не пізніше, ніж через 15 календарних днів від дати прийняття такого рішення.

У разі згоди заявника з прийнятим рішенням він повинен негайно, але не пізніше ніж через 15 календарних днів з моменту отримання цієї інформації, подати до Центру заяву про внесення змін щодо безпеки лікарського засобу до реєстраційних матеріалів. Запропоновані зміни затверджуються відповідним наказом МОЗ України, після чого лікарський засіб повинен вироблятися та застосовуватись відповідно до оновленої інформації.

У разі незгоди заявника з прийнятим рішенням та його відмови від унесення змін щодо безпеки лікарського засобу до реєстраційних матеріалів без обґрунтованих підстав або відсутності його реагування стосовно цього рішення МОЗ України приймає рішення про повну або тимчасову заборону застосування лікарського засобу шляхом припинення дії реєстраційного посвідчення.

4.3.5. У разі, якщо 15-й календарний день випадає на вихідний або святковий день, інформація повинна бути надана у перший після нього робочий день".

19. У підпункті "ї" пункту 6.1 Порядку слово та цифру в дужках "додаток 20" замінити словом та цифрою в дужках "додаток 18".

Доповнити пункт новим абзацом такого змісту:

"При реєстрації (перереєстрації) традиційних лікарських засобів та лікарських засобів, що виробляються згідно із затвердженими прописами, та реєстрації додаткової упаковки заява подається згідно з додатком 17, обсяг матеріалів надається відповідно до окремого порядку, що визначається МОЗ України".

20. Підпункт 6.3.3 пункту 6.3 Порядку доповнити двома новими абзацами такого змісту:

"При цьому інструкція для медичного застосування генеричного лікарського засобу має містити інформацію, ідентичну до тієї, яка наведена в інструкції для медичного застосування референтного лікарського засобу. Будь-які відмінності інструкції для медичного застосування генеричного лікарського засобу мають обґрунтовуватись результатами, отриманими при багатоцентрових клінічних дослідженнях.

У випадку реєстрації подібних біологічних лікарських засобів, які не можуть вважатись генеричними лікарськими засобами через специфічність процесу виробництва, застосовуваної сировини, особливостей молекулярної будови та терапевтичної дії, необхідно надати, крім Модулів 1, 2, 3, додаткові дані, що підтверджують належний рівень безпеки (токсикологічні чи інші доклінічні) та ефективності (клінічні)".

21. Пункт 6.8 Порядку викласти в такій редакції:

"6.8. Реєстраційні матеріали структуруються згідно з додатками 2 та 3, а в разі подання заяви про державну реєстрацію лікарського засобу, що виробляється згідно із затвердженим прописом, відповідно до окремого порядку, що визначається МОЗ України".

22. У пункті 6.10 Порядку слова та цифри "а в разі подання заяви відповідно до додатка 17 обсяг матеріалів визначається додатком 19" виключити.

Доповнити пункт новими абзацами такого змісту:

"При перереєстрації лікарського засобу реєстраційні матеріали, на бажання заявника, можуть подаватися у форматі ЗТД (додаток 3). Крім того, мають надаватись:

регулярно оновлюваний звіт з безпеки лікарського засобу та узагальнюючий звіт;

перелік одержаних за останні 5 років в Україні рекламацій на лікарський засіб (у хронологічному порядку) з докладним аналізом причин, що були підставами для видачі рекламацій, та заходів, ужитих заявником для запобігання їм у майбутньому;

перелік гарантій заявника та зобов'язань, наданих після реєстрації/перереєстрації (у хронологічному порядку), із зазначенням характеру, стану виконання, дати подання та дати, коли проблема була вирішена (рекомендації щодо післяреєстраційних досліджень, усунення будь-яких недоліків, що надавалися контрольними та іншими органами тощо).

У разі подання заяви про державну перереєстрацію лікарського засобу пізніше ніж за 90 календарних днів до закінчення строку дії реєстраційного посвідчення, реєстраційні матеріали подаються згідно з додатком 15 або додатком 3".

23. Пункт 6.11 Порядку викласти в такій редакції:

"6.11. Реєстраційне досьє на лікарський засіб подається до Центру у двох примірниках. На бажання заявника реєстраційні матеріали можуть подаватись до Центру на електронному носії.

Реєстраційні матеріали подаються українською, або російською, або англійською мовою. У разі подання матеріалів англійською, з перекладом на українську або російську мову додатково надаються матеріали, перелічені в частині I додатка 2 або в Модулі 1 додатка 3, інформація, передбачена Модулем 2 додатка 3, методи контролю якості готового лікарського засобу, технологічний регламент або відомості про технологію виробництва. У разі реєстрації діючої речовини інформація, передбачена додатком 13, подається англійською мовою з перекладом на українську або російську мову".

24. Додатки 1, 3, 14, 16 викласти в новій редакції (додаються).

25. У додатку 2 назву розділу I С викласти в такій редакції:

"I С. Звіти незалежних експертів".

26. У додатку 4 назву розділу С викласти в такій редакції:

"С. Звіти незалежних експертів".

27. У додатку 7 підпункти "а" та "б" пункту 25 викласти в такій редакції:

"а) зміни, пов'язані з необхідністю приведення у відповідність до монографії ДФУ або Європейської Фармакопеї;

б) зміна специфікацій фармакопейної субстанції, пов'язана із змінами в ДФУ або Європейській Фармакопеї".

28. У підпункті 5.6.2 пункту 5.6 додатка 8 слова "Термін зберігання" замінити словами "Термін придатності".

Доповнити додаток пунктом 6 такого змісту:

"6. Коротка характеристика* лікарського засобу (SPС) повинна містити таку інформацію:

6.1. Назва лікарського засобу, після якої вказуються дозування та лікарська форма.

6.2. Якісний і кількісний склад із зазначенням діючих та тих допоміжних речовин, інформація про які є важливою для належного застосування лікарського засобу. Необхідно використовувати загальноприйняті або хімічні назви.

6.3. Лікарська форма.

6.4. Клінічна інформація:

6.4.1. Терапевтичні показання.

6.4.2. Нозологія і спосіб застосування для дорослих і, якщо необхідно, для дітей.

6.4.3. Протипоказання.

6.4.4. Особливі застереження та запобіжні заходи щодо застосування і, у випадку імунологічного лікарського засобу, будь-які особливі запобіжні заходи, що повинні бути вжиті лікарями, які працюють з цими засобами та вводять їх пацієнтам, а також усі запобіжні заходи, яких повинен дотримуватися пацієнт.

6.4.5. Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші форми взаємодії.

6.4.6. Застосування під час вагітності та годування груддю.

6.4.7. Вплив на здатність керувати транспортними засобами або працювати з іншими автоматизованими системами.

6.4.8. Побічні реакції.

6.4.9. Передозування (ознаки, термінові заходи лікування, протиотрути).

6.5. Фармакологічні властивості:

6.5.1. Фармакодинамічні властивості.

6.5.2. Фармакокінетичні властивості.

6.5.3. Доклінічні дані з безпеки.

6.6. Фармацевтична інформація:

6.6.1. Перелік допоміжних речовин.

6.6.2. Основні випадки несумісності.

6.6.3. Термін придатності, у разі необхідності вказується термін придатності після розведення лікарського засобу або після першого розкриття первинної упаковки.

6.6.4. Особливі запобіжні заходи при зберіганні.

6.6.5. Тип та вміст первинної упаковки.

6.6.6. Спеціальні заходи безпеки при поводженні з невикористаним лікарським засобом або відходами лікарського засобу (у разі необхідності).

6.7. Власник реєстраційного посвідчення.

6.8. Номер(-и) реєстраційного(-их) посвідчення(-нь).

6.9. Дата першої реєстрації або перереєстрації лікарського засобу.

6.10. Дата перегляду тексту короткої характеристики.

6.11. Для радіофармацевтичних лікарських засобів - повний докладний опис внутрішньої радіаційної дозиметрії.

6.12. Для радіофармацевтичних лікарських засобів - додаткові інструкції для приготування лікарських засобів для негайного застосування та контролю якості такого лікарського засобу і, за необхідності, максимальний термін зберігання, протягом якого будь-який проміжний препарат, наприклад елюат, або готовий до застосування лікарський засіб будуть відповідати своїм специфікаціям.

* Коротка характеристика лікарського засобу затверджується на бажання заявника".

29. Пункт 5 додатка 9 доповнити новими абзацами такого змісту:

"Стикери затверджуються для оригінальних (інноваційних) лікарських засобів (терміном на одни рік з дати їх державної реєстрації), препаратів обмеженого застосування (препаратів-сиріт) або, за необхідності, в інших випадках, які не суперечать законодавству про лікарські засоби.

Назва лікарського засобу на упаковці, за необхідності, може бути вказана шрифтом Брайля".

30. У додатку 10:

абзац четвертий підпункту "а" пункту 1 викласти в такій редакції:

"Лікарська (фармацевтична) форма";

доповнити додаток пунктом 9 такого змісту:

"9. Власник реєстраційного посвідчення повинен гарантувати, що, у разі необхідності, зможе надати організаціям пацієнтів з обмеженим зором текст інструкції для медичного застосування у доступному для них форматі";

доповнити додаток новим абзацом такого змісту:

"*(На бажання заявника затверджується коротка характеристика лікарського засобу /див. пункт 6 додатка 8/)".

31. У додатку 15:

пункт 10 додатка викласти в такій редакції:

"10. Регулярно оновлюваний звіт з безпеки лікарського засобу або узагальнюючий звіт";

доповнити додаток пунктом 11 такого змісту:

"11. Зведені дані виробника/заявника (або його представника) про стан безпеки медичного застосування лікарського засобу в Україні за період дії останнього реєстраційного посвідчення згідно з формою, затвердженою відповідно до додатка 8 Порядку здійснення нагляду за побічними реакціями лікарських засобів, дозволених до медичного застосування, затвердженого наказом Міністерства охорони здоров'я України від 27.12.2006 N 898, зареєстрованого в Міністерстві юстиції України 29.01.2007 за N 73/13340".

32. Додатки 18 та 19 виключити.

33. У зв'язку з цим додаток 20 вважати додатком 18.

34. У тексті Порядку слово "препарат" у всіх відмінках замінити словами "лікарський засіб" у відповідних відмінках, крім визначення "препарат обмеженого застосування (препарат-сирота)".

Цим підтверджується, що всі наявні дані стосовно якості, безпечності та ефективності лікарського засобу представлені в реєстраційному досьє. Усі дані одержані заявником в установленому законом порядку і не порушують права третьої сторони, захищені патентом, свідоцтвом про знак для товарів та послуг (пункт 4.14 цього додатка).

Також цим підтверджується, що всі передбачені збори сплачені/будуть сплачені відповідно до вимог законодавства.

Примітка. Долучіть доручення, оформлене для ведення переговорів/підписання документів від імені заявника (пункт 4.1 цього додатка).

1. Загальні пункти заяви про державну реєстрацію

1.1. Ця заява подається відповідно до такого:

Примітка. Розділ повинен бути заповнений для будь-якої заяви, уключаючи заяви, на які є посилання в розділі 1.1.

У разі надання заяви на відповідний тип вилучають перелік інших видів заяв, на які не поширюється дана заява.

1.1.1. Повна і незалежна заява/автономна заява

- Пункт 6.1 Порядку - повна заява (тобто повне досьє з адміністративними, фармацевтичними, доклінічними та клінічними даними*)

- Нова діюча речовина (далі - ДР)

Примітка. Компонент лікарського засобу, не зареєстрований в Україні.

- Відома ДР - компонент лікарського засобу, зареєстрований в Україні.

Примітка. Компонент лікарського засобу, зареєстрований в Україні.

Той самий або інший заявник.

- Пункт 6.3.2 Порядку - бібліографічна заява

Примітка. У разі розширення застосування бібліографічної заяви перехресні посилання можуть надаватися тільки для доклінічних або клінічних даних.

* Повинні бути надані повні адміністративні, фармацевтичні та бібліографічні дані, що свідчать про ефективність та безпечність лікарського засобу.

- Пункт 6.3.2 Порядку - заява про лікарський засіб, який має добре вивчене медичне застосування*

1.1.2. Скорочена заява

- Пункт 6.3.1 Порядку - заява інформованої згоди

Примітка. Заява про лікарський засіб за суттю аналогічний зареєстрованому лікарському засобу в разі, якщо власник існуючого реєстраційного посвідчення дає згоду використовувати його дані на підтвердження цієї заяви.

Повні адміністративні та фармацевтичні дані повинні надаватися разом зі згодою власника доклінічних та клінічних даних.

Зареєстрований лікарський засіб і заява інформованої згоди можуть мати як одного, так і різного(их) власника(ів) реєстраційного посвідчення.

Зареєстрований в Україні лікарський засіб:

- назва лікарського засобу, сила дії, лікарська форма;

- власник реєстраційного посвідчення;

- номер(и) реєстраційного(их) посвідчення(нь).

-- Додайте письмову згоду власника реєстраційного посвідчення

-- на зареєстрований лікарський засіб (пункт 4.2 цього додатка).

* У разі розширення застосування повних заяв перехресні посилання можуть надаватися тільки для доклінічних або клінічних даних.

- Пункт 6.3.3 Порядку

Зазначте, якщо необхідно, перший або останній абзац

- Перший абзац - заява про генеричний лікарський засіб (взаємозамінний, багатоджерельний, по суті аналогічний лікарський засіб)

Примітка. Заява про лікарський засіб, взаємозамінний з референтним лікарським засобом. Повинні бути надані відповідні повні адміністративні, фармацевтичні дані, уключаючи еквівалентність до референтного лікарського засобу.

- Референтний лікарський засіб:

- назва лікарського засобу, сила дії, лікарська форма;

- власник реєстраційного посвідчення;

- номер(и) реєстраційного(их) посвідчення(нь).

- Лікарський засіб, що використовувався у дослідженнях на біоеквівалентність (якщо такі проводилися):

- назва лікарського засобу, сила дії, лікарська форма;

- власник реєстраційного посвідчення;

- номер(и) реєстраційного(их) посвідчення(нь).

- Останній абзац - заява про подібний біологічний лікарський засіб

Примітка. Заява про подібний біологічний лікарський засіб. Повинні бути надані відповідні повні адміністративні, фармацевтичні, хімічні, біологічні дані, уключаючи еквівалентність до референтного лікарського засобу. Крім того, мають надаватись додаткові дані, що підтверджують належний рівень безпечності (токсикологічні чи інші доклінічні) та ефективності (клінічні).

- Референтний лікарський засіб:

- назва лікарського засобу, сила дії, лікарська форма;

- власник реєстраційного посвідчення;

- номер(и) реєстраційного(их) посвідчення(нь).

- Лікарський засіб, що використовувався у дослідженнях на біоеквівалентність:

- назва лікарського засобу, сила дії, лікарська форма;

- власник реєстраційного посвідчення;

- номер(и) реєстраційного(их) посвідчення(нь).

- Пункт 6.4 Порядку - заява про лікарський засіб з відомою діючою речовиною у новій лікарські формі, іншим терапевтичним використанням тощо

Примітка. Повні адміністративні та фармацевтичні дані, відповідні доклінічні та клінічні дані.

- Референтний лікарський засіб:

- назва лікарського засобу, сила дії, лікарська форма;

- власник реєстраційного посвідчення;

- номер(и) реєстраційного(их) посвідчення(нь).

- Лікарський засіб, що використовувався у дослідженнях на біоеквівалентність (якщо такі проводилися):

- назва лікарського засобу, сила дії, лікарська форма;

- власник реєстраційного посвідчення;

- номер(и) реєстраційного(их) посвідчення(нь).

- Відмінності порівняно з референтним лікарським засобом:

- інша лікарська форма;

- інша(і) сила(и) дії (кількісні зміни ДР);

- інший спосіб уведення;

- інша фармакокінетика (уключаючи іншу біодоступність);

- інше терапевтичне застосування;

1.1.3. Заява на фіксовану комбінацію

Пункт 6.5 Порядку - новий лікарський засіб, що містить відомі або нові ДР, які не використовувалися раніше в комбінації (фіксована комбінація)

Примітка. Повні адміністративні, фармацевтичні, доклінічні та клінічні дані тільки щодо комбінації.

У разі розширення застосування фіксованої комбінації перехресні посилання можуть бути зроблені тільки на доклінічні та клінічні дані.

2. Особливі пункти заяви про державну реєстрація

2.1. Назва та код АТС

2.2. Сила дії (дозування), лікарська форма та упаковка, шлях уведення, об'єм контейнера та упаковки

* - ДР повинна бути названа за рекомендованими МНН відповідно до форми солі або гідрату (якщо існує).

2.3. Правовий статус

2.4. Заявник (власник реєстраційного посвідчення/компанія)

* Для діючих речовин повинна бути зазначена їхня рекомендована непатентована назва із зазначенням їх сольової або гідратної форми.

*Доп.Р - допоміжна речовина (уключаючи вихідні матеріали, які використовуються у виробництві діючої речовини/допоміжної речовини).

**Р - реагент/середовище культивування (уключаючи використовувані для приготування контрольних і робочих наборів клітин).

***ГЕ - губчата енцефалопатія.

3. Інші відомості

4. Документи, що додаються (позначте необхідне)

4.1. Доручення, оформлене для ведення переговорів/підписання документів від імені заявника.

4.2. Письмова згода власника реєстраційного посвідчення на зареєстрований лікарський засіб.

4.3. Документальне підтвердження кваліфікації уповноваженої особи, відповідальної за фармаконагляд.

4.4. Копія документа, виданого вповноваженим органом країни виробника про те, що виробник має ліцензію на виробництво, та/або сертифіката GMP (за наявності).

4.5. Схема виробництва із зазначенням дільниць виробництва, послідовно задіяних у виробничому процесі лікарського засобу (уключаючи дільниці для відбору зразків і контролю серій лікарського засобу).

4.6. Висновки компетентного органу, який здійснював перевірку кожної дільниці виробництва.

4.7. Копія письмового зобов'язання виробника діючої речовини інформувати заявника про зміни у виробничому процесі або специфікаціях відповідно до додатка 4 до Порядку.

4.8. Сертифікат про відповідність Європейській Фармакопеї щодо ГЕ або документ, виданий уповноваженими органами ветеринарного нагляду країни походження сировини щодо реєстрації в країні (за результатами клінічного та лабораторного контролю) випадків ГЕ.

4.9. Копія документа, виданого вповноваженим органом країни виробника, про те, що виробник має право використовувати ГМО з дослідницькою метою.

4.10. Копії патентів на винахід, корисну модель або промисловий зразок, дія яких розповсюджується на Україну.

4.11. Копії документів щодо захисту торговельної марки в Україні.

4.12. Копія реєстраційного посвідчення, виданого в країні виробника/заявника (достатньо ксерокопії сторінок із зазначенням номера, дати видачі і сторінки, підписаної уповноваженою особою компетентного органу), та перелік країн, де даний лікарський засіб зареєстрований/перереєстрований.

4.13. Перелік макетів або зразків, що надаються разом із заявою.

4.14. Гарантійний лист, у якому вказується, що права третьої сторони, захищені патентом, не порушуються у зв'язку з реєстрацією лікарського засобу.

4.15. Гарантійний лист заявника (власника) реєстраційного посвідчення щодо забезпечення функціонування належної системи контролю за безпекою лікарських засобів при їх медичному застосуванні в Україні.

Повне реєстраційне досьє складається з п'яти Модулів:

1.1. Зміст.

1.2. Форма заяви.

1.3. Коротка характеристика лікарського засобу, маркування та інструкція для медичного застосування:

1.3.1. Коротка характеристика лікарського засобу.

1.3.2. Маркування.

1.3.3. Інструкція для медичного застосування.

1.3.4. Макети та зразки.

1.3.5. Коротка характеристика лікарського засобу, уже затверджена в країні виробника/заявника.

1.4. Інформація про незалежних експертів:

1.4.1. Інформація про експерта з якості.

1.4.2. Інформація про експерта з доклінічних даних.

1.4.3. Інформація про експерта з клінічних даних.

1.5. Спеціальні вимоги до різних типів заяв.

Додаток до Модуля 1. Оцінка небезпеки для довкілля.

2.1. Зміст Модулів 2-5.

2.2. Вступ.

2.3. Загальне резюме з якості.

2.4. Огляд доклінічних даних.

2.5. Огляд клінічних даних.

2.6. Резюме доклінічних даних:

2.6.1. Резюме фармакологічних даних у текстовому форматі.

2.6.2. Резюме фармакологічних даних у вигляді таблиць.

2.6.3. Резюме фармакокінетичних даних у текстовому форматі.

2.6.4. Резюме фармакокінетичних даних у вигляді таблиць.

2.6.5. Резюме токсикологічних даних у текстовому форматі.

2.6.6. Резюме токсикологічних даних у вигляді таблиць.

2.7. Резюме клінічних даних:

2.7.1. Резюме біофармацевтичних досліджень та пов'язаних з ними аналітичних методів.

2.7.2. Резюме досліджень з клінічної фармакології.

2.7.3. Резюме з клінічної ефективності.

2.7.4. Резюме з клінічної безпечності.

2.7.5. Посилання на джерела літератури.

2.7.6. Короткі огляди індивідуальних досліджень.

3.1. Зміст.

3.2. Основні дані.

3.2.S. Діюча(і) речовина(и).

3.2.S.1. Загальна інформація:

3.2.S.1.1. Назва.

3.2.S.1.2. Структура.

3.2.S.1.3. Загальні властивості.

3.2.S.2. Процес виробництва діючої(их) речовини(н):

3.2.S.2.1. Виробник(и).

3.2.S.2.2. Опис виробничого процесу та його контролю.

3.2.S.2.3. Контроль матеріалів.

3.2.S.2.4. Контроль критичних стадій і проміжної продукції.

3.2.S.2.5. Валідація процесу та/або його оцінка.

3.2.S.2.6. Розробка виробничого процесу.

3.2.S.3. Опис характеристик діючої(их) речовини(н):

3.2.S.3.1. Доказ структури та інші характеристики.

3.2.S.3.2. Домішки.

3.2.S.4. Контроль діючої(их) речовини(н):

3.2.S.4.1. Специфікація.

3.2.S.4.2. Аналітичні методики.

3.2.S.4.3. Валідація аналітичних методик.

3.2.S.4.4. Аналізи серій.

3.2.S.4.5. Обґрунтування специфікації.

3.2.S.5. Стандартні зразки або препарати.

3.2.S.6. Система упаковка/укупорка.

3.2.S.7. Стабільність:

3.2.S.7.1. Резюме щодо стабільності та висновки.

3.2.S.7.2. Протокол післяреєстраційного вивчення стабільності та зобов'язання щодо стабільності.

3.2.S.7.3. Дані про стабільність.

3.2.Р. Готовий лікарський засіб:

3.2.Р.1. Опис і склад лікарського засобу.

3.2.Р.2. Фармацевтична розробка:

3.2.Р.2.1. Компоненти лікарського засобу.

3.2.Р.2.1.1. Діюча(і) речовина(и).

3.2.Р.2.1.2. Допоміжні речовини.

3.2.Р.2.2. Лікарський засіб.

3.2.Р.2.2.1. Розробка складу.

3.2.Р.2.2.2. Надлишки.

3.2.Р.2.2.3. Фізико-хімічні та біологічні властивості.

3.2.Р.2.3. Розробка виробничого процесу.

3.2.Р.2.4. Система упаковка/укупорка.

3.2.Р.2.5. Мікробіологічні характеристики.

3.2.Р.2.6. Сумісність.

3.2.Р.3. Процес виробництва лікарського засобу:

3.2.Р.3.1. Виробник(и).

3.2.Р.3.2. Склад на серію.

3.2.Р.3.3. Опис виробничого процесу та контролю процесу.

3.2.Р.3.4. Контроль критичних стадій і проміжної продукції.

3.2.Р.3.5. Валідація процесу та/або його оцінка.

3.2.Р.4. Контроль допоміжних речовин:

3.2.Р.4.1. Специфікації.

3.2.Р.4.2. Аналітичні методики.

3.2.Р.4.3. Валідація аналітичних методик.

3.2.Р.4.4. Обґрунтування специфікацій.

3.2.Р.4.5. Допоміжні речовини людського або тваринного походження.

3.2.Р.4.6. Нові допоміжні речовини.

3.2.Р.5. Контроль лікарського засобу:

3.2.Р.5.1. Специфікація(ї).

3.2.Р.5.2. Аналітичні методики.

3.2.Р.5.3. Валідація аналітичних методик.

3.2.Р.5.4. Аналізи серій.

3.2.Р.5.5. Характеристика домішок.

3.2.Р.5.6. Обґрунтування специфікації(й).

3.2.Р.6. Стандартні зразки та препарати.

3.2.Р.7. Система упаковка/укупорка.

3.2.Р.8. Стабільність:

3.2.Р.8.1. Резюме щодо стабільності та висновки.

3.2.Р.8.2. Протокол післяреєстраційного вивчення стабільності та зобов'язання щодо стабільності.

3.2.Р.8.3. Дані про стабільність.

3.2.А. Додаток:

3.2.А.1. Приміщення та обладнання.

3.2.А.2. Оцінка безпечності щодо сторонніх агентів.

3.2.А.3. Нові допоміжні речовини.

3.2.R. Додаткова інформація.

3.3. Посилання на джерела літератури.

4.1. Зміст.

4.2. Звіти про дослідження.

4.2.1. Фармакологія:

4.2.1.1. Первинна фармакодинаміка.

4.2.1.2. Вторинна фармакодинаміка.

4.2.1.3. Фармакологія безпечності.

4.2.1.4. Фармакодинамічні взаємодії.

4.2.2. Фармакокінетика:

4.2.2.1. Аналітичні методи та звіти щодо їх валідації.

4.2.2.2. Усмоктування.

4.2.2.3. Розподіл.

4.2.2.4. Метаболізм.

4.2.2.5. Виведення.

4.2.2.6. Фармакокінетичні взаємодії (доклінічні).

4.2.2.7. Інші фармакокінетичні дослідження.

4.2.3. Токсикологія:

4.2.3.1. Токсичність при одноразовому введенні.

4.2.3.2. Токсичність при повторних уведеннях.

4.2.3.3. Генотоксичність.

4.2.3.4. Канцерогенність.

4.2.3.5. Репродуктивна токсичність та токсичний вплив на розвиток потомства.

4.2.3.6. Місцева переносимість.

4.2.3.7. Додаткові дослідження токсичності.

4.3. Посилання на джерела літератури.

5.1. Зміст.

5.2. Перелік усіх клінічних випробувань у вигляді таблиць.

5.3. Звіти про клінічні випробування:

5.3.1. Звіти про біофармацевтичні дослідження.

5.3.2. Звіти, що стосуються дослідження фармакокінетики при використанні біоматеріалів людського походження.

5.3.3. Звіти про фармакокінетичні дослідження у людини.

5.3.4. Звіти про фармакодинамічні дослідження у людини.

5.3.5. Звіти про дослідження ефективності та безпечності.

5.3.6. Звіти про післяреєстраційний досвід застосування.

5.3.7. Зразки індивідуальних реєстраційних форм та індивідуальні списки пацієнтів.

5.4. Посилання на джерела літератури.

Загальні вимоги до матеріалів реєстраційного досьє

1. Модуль 1: Адміністративна інформація

1.1 Зміст

Необхідно надати повний зміст Модулів 1-5 досьє, яке подається разом із заявою про державну реєстрацію лікарського засобу.

1.2. Форма заяви

В заяві має бути вказана назва лікарського засобу, який подається на державну реєстрацію, назва діючої(-их) речовини(-н), лікарська форма, шлях уведення, сила дії (дозування) та форма випуску готового лікарського засобу, включаючи упаковку.

Зазначаються назва та адреса заявника, разом з назвою та адресою виробників і виробничих дільниць, задіяних на різних стадіях виробництва (включаючи виробника готового лікарського засобу та виробника(-ів) діючої(-их) речовини(-н)), а також, за потреби, назва та адреса імпортера.

Заявник має визначити тип заяви та вказати зразки, якщо вони додаються.

До адміністративних даних додають: копію ліцензії на виробництво, перелік країн, у яких на лікарський засіб видано ліцензії на виробництво, копію короткої характеристики лікарського засобу (SPС), затвердженої у країні виробника/заявника, а також перелік країн, у яких було подано заяви на реєстрацію.

Як зазначено у формі заяви, заявник надає докладну інформацію про лікарський засіб, вказаний у заяві, юридичну підставу для заяви, пропонованого власника реєстраційного посвідчення та виробника(-ів), інформацію про статус препарату обмеженого застосування, наукові консультації та програми розробок у педіатрії.

1.3. Коротка характеристика лікарського засобу, маркування та інструкція для медичного застосування

1.3.1. Коротка характеристика лікарського засобу

Заявник пропонує проект короткої характеристики лікарського засобу, складений згідно з вимогами пункту 6 додатка 8.

1.3.2. Маркування

Заявник надає пропонований текст маркування для первинної та вторинної упаковок, складений згідно з вимогами додатка 9.

1.3.3. Інструкція для медичного застосування

Заявник надає пропонований текст інструкцій для медичного застосування, укладений згідно з вимогами додатка 8 (пункти 1-5) або додатка 10, залежно від умов відпуску препарату.

1.3.4. Макети та зразки

Заявник надає зразки та/або макети первинної та вторинної упаковок, етикеток та пропонований текст інструкцій для медичного застосування на заявлений лікарський засіб.

1.3.5. Коротка характеристика лікарського засобу, вже затверджена в країні виробника/заявника

До адміністративних даних, що вказуються у заяві, додають копію короткої характеристики лікарського засобу, розробленої та затвердженої в країні виробника/заявника, відповідно до встановлених вимог, а також перелік країн, у яких було подано заяви на реєстрацію.

1.4. Інформація про незалежних експертів

Згідно з пунктом 3.3 Порядку експерти мають надавати резюме із зауваженнями, зробленими при розгляді документів та матеріалів реєстраційного досьє, зокрема, до Модулів 3, 4 і 5 (хімічна, фармацевтична та біологічна документація, доклінічна документація та клінічна документація, відповідно). Резюме незалежного експерта має висвітлювати критичні моменти, пов'язані з якістю лікарського засобу, доклінічними дослідженнями та клінічними випробуваннями, і містити всі дані, необхідні для оцінювання.

Цих вимог необхідно дотримуватися при укладанні загального резюме з якості, доклінічних досліджень та клінічних випробувань, які знаходяться у Модулі 2 реєстраційного досьє на лікарський засіб. У Модулі 1 має бути надана інформація, підписана незалежними експертами, в якій вказують дані про їх освіту, спеціалізацію та професійний досвід. Необхідно вказати професійні стосунки між експертом та заявником.

1.5. Спеціальні вимоги до різних типів заяв

Спеціальні вимоги до різних типів заяв наведені у частині II цього додатка.

Додаток до Модуля 1. Оцінка небезпеки для довкілля

До заяви про державну реєстрацію лікарських засобів додають, за необхідності, резюме оцінки ризику, в якому оцінюють можливі ризики для довкілля через використання та/або утилізацію лікарського засобу, а також наводять пропозиції щодо відповідної інформації у маркуванні. Необхідно розглянути ризик для довкілля, пов'язаний з вивільненням лікарських засобів, що містять ГМО (генетично модифіковані організми), відповідно до чинного законодавства України щодо ГМО.

Інформація щодо ризику для довкілля надається у вигляді додатка до Модуля 1.

Інформація включає:

- вступ;

- копію будь-якої письмової угоди або угод на заплановане вивільнення в довкілля ГМО, з метою вивчення та розробки, відповідно до чинного законодавства України щодо ГМО;

- дані, включаючи методи виявлення та ідентифікації, а також унікальний код ГМО, і будь-яку додаткову інформацію про ГМО або лікарський засіб, яка має значення при оцінці ризику для довкілля;

- звіт про оцінку ризику для довкілля (ОРД), підготовлений на підставі наявної інформації;

- на основі вищевикладеної інформації та ОРД - висновок стосовно відповідної стратегії управління ризиками щодо ОРД і досліджуваного лікарського засобу, план моніторингу в післяреєстраційний період та визначення будь-якої спеціальної інформації, яка повинна надаватися в короткій характеристиці лікарського засобу, маркуванні та інструкції для медичного застосування;

- відповідні заходи для інформування населення.

Наведена інформація має бути підписана автором, із зазначенням дати, даних щодо освіти, спеціалізації та професійного досвіду. Необхідно вказати професійні стосунки між автором і заявником.

2. Модуль 2: Резюме ЗТД

У цьому Модулі наводять резюме хімічної, фармацевтичної та біологічної документації, доклінічних та клінічних даних, наданих у Модулях 3, 4 і 5 реєстраційного досьє на лікарський засіб, а також у резюме незалежних експертів, вимоги до яких вказані в пункті 3.3 Порядку.

Необхідно визначити та проаналізувати критичні моменти. Слід передбачити узагальнені фактичні дані, включаючи матеріали у вигляді таблиць. У цих звітах передбачають перехресні посилання на таблиці або на інформацію, що міститься в основній документації, наданій в Модулі 3 (хімічна, фармацевтична та біологічна документація), Модулі 4 (доклінічна документація) і Модулі 5 (клінічна документація).

Огляди і резюме повинні відповідати основним принципам і вимогам, викладеним нижче:

2.1. Зміст Модулів 2-5

У Модулі 2 надають зміст наукової документації, наведеної у Модулях 2-5.

2.2. Вступ

Має бути надана інформація про фармакологічну групу, механізм дії та запропоноване клінічне застосування лікарського засобу.

2.3. Загальне резюме з якості

У загальному резюме з якості слід надавати огляд інформації, пов'язаної з хімічними, фармацевтичними та біологічними даними.

Необхідно звернути особливу увагу на основні критичні параметри та питання, пов'язані з аспектами якості, а також надати обґрунтування у тих випадках, коли не дотримано відповідних вимог та настанов. Цей документ повинен охоплювати питання і описувати відповідні дані, які докладно висвітлено в Модулі 3.

2.4. Огляд доклінічних даних

Необхідно наводити узагальнену та критичну оцінку доклінічних досліджень лікарського засобу на тваринах/in vitro, а також обговорення та обґрунтування стратегії випробування і, за необхідності, відхилення від відповідних вимог.

Необхідно включити оцінку домішок і продуктів розпаду лікарського засобу, разом з їх потенційними фармакологічними та токсикологічними ефектами, за винятком лікарських засобів біологічного походження. Слід розглянути будь-які розходження у хіральності, хімічній формі та чистоті сполук, які використовувались у доклінічних дослідженнях, і лікарському засобі, що буде вироблятися.

Для лікарських засобів біологічного походження необхідно оцінити відповідність сировини, використаної у доклінічних дослідженнях, клінічних випробуваннях, і у лікарському засобі, який буде вироблятися.

Будь-яка нова допоміжна речовина має бути предметом окремої оцінки з безпечності.

Необхідно визначити властивості лікарського засобу, доведені у доклінічних дослідженнях, а також обговорити значення результатів з безпечності лікарського засобу для планованого клінічного застосування за участю людини.

2.5. Огляд клінічних даних

Огляд клінічних даних має містити критичний аналіз клінічних даних, які включено у резюме та Модуль 5. Необхідно надати спосіб клінічної розробки лікарського засобу, включаючи критичний дизайн дослідження, рішення, прийняті стосовно дослідження, а також проведення досліджень.

Необхідно надати короткий огляд даних клінічних досліджень, включаючи важливі лімітуючи фактори, а також оцінку ризик/користь, яка базується на висновках клінічних досліджень. Обґрунтувати запропоновану дозу та показання для застосування, виходячи з отриманих клінічних даних щодо ефективності та безпечності, а також оцінити, як з допомогою короткої характеристики лікарського засобу та інших підходів можна оптимізувати користь та обмежити ризики.

Необхідно пояснити питання щодо ефективності та безпечності, які виникають у процесі розробки, а також питання, котрі не знайшли пояснення.

2.6. Резюме доклінічних даних

Резюме доклінічних даних потрібно надавати на основі фактичних результатів фармакологічних, фармакокінетических і токсикологічних досліджень, проведених на тваринах/in vitro, у текстовому форматі та у вигляді таблиць у такому порядку:

- Вступ

- Резюме фармакологічних даних у текстовому форматі

- Резюме фармакологічних даних у вигляді таблиць

- Резюме фармакокінетичних даних у текстовому форматі

- Резюме фармакокінетичних даних у вигляді таблиць

- Резюме токсикологічних даних у текстовому форматі

- Резюме токсикологічних даних у вигляді таблиць

2.7. Резюме клінічних даних

Необхідно надати докладне, із наведенням фактичних даних, резюме клінічної інформації з вивчення лікарського засобу, включеної в Модуль 5. Резюме має включати результати всіх біофармацевтичних досліджень, досліджень з клінічної фармакології, а також досліджень з клінічної ефективності та безпечності. Необхідно надати короткий огляд індивідуальних досліджень.

Клінічна інформація у вигляді резюме повинна надаватися в такому порядку:

- Резюме біофармацевтичних досліджень та пов'язаних з ними аналітичних методик

- Резюме досліджень з клінічної фармакології

- Резюме з клінічної ефективності

- Резюме з клінічної безпечності

- Короткі огляди індивідуальних досліджень

3. Модуль 3: Якість.

Хімічна, фармацевтична та біологічна інформація про лікарські засоби, що містять хімічні та/або біологічні діючі речовини

3.1. Зміст

Загальна схема Модуля 3:

- Зміст.

- Основні дані.

- Діюча речовина

Загальна інформація

- Назва.

- Структура.

- Загальні властивості.

Виробництво

- Виробник(и).

- Опис виробничого процесу та його контролю.

- Контроль матеріалів.

- Контроль критичних стадій і проміжної продукції.

- Валідація процесу та/або його оцінка.

- Розробка виробничого процесу.

Характеристика

- Доказ структури та інші характеристики.

- Домішки.

Контроль діючої(их) речовини(н)

- Специфікація.

- Аналітичні методики.

- Валідація аналітичних методик.

- Аналізи серій.

- Обґрунтування специфікації.

Стандартні зразки або препарати

Система упаковка/укупорка

Стабільність

- Резюме щодо стабільності та висновки.

- Протокол післяреєстраційного вивчення стабільності та зобов'язання щодо стабільності.

- Дані про стабільність.

- Готовий лікарський засіб

Опис і склад лікарського засобу

Фармацевтична розробка

- Компоненти лікарського засобу.

- Діюча(і) речовина(и).

- Допоміжні речовини.

- Лікарський засіб.

- Розробка складу.

- Надлишки.

- Фізико-хімічні та біологічні властивості.

- Розробка виробничого процесу.

- Система упаковка/укупорка.

- Мікробіологічні характеристики.

- Сумісність.

Виробництво

- Виробник(и).

- Склад на серію.

- Опис виробничого процесу та його контролю.

- Контроль критичних стадій і проміжної продукції.

- Валідація процесу та/або його оцінка.

Контроль допоміжних речовин

- Специфікації.

- Аналітичні методики.

- Валідація аналітичних методик.

- Обґрунтування специфікацій.

- Допоміжні речовини людського або тваринного походження.

- Нові допоміжні речовини.

Контроль лікарського засобу

- Специфікація(ї).

- Аналітичні методики.

- Валідація аналітичних методик.

- Аналізи серій.

- Характеристика домішок.

- Обґрунтування специфікації(й).

Стандартні зразки та препарати

Система упаковка/укупорка

Стабільність

- Резюме щодо стабільності та висновки.

- Протокол післяреєстраційного вивчення стабільності та зобов'язання щодо стабільності.

- Дані про стабільність.

- Додатки

- Приміщення та обладнання (тільки для біологічних лікарських засобів).

- Оцінка безпечності щодо сторонніх агентів.

- Нові допоміжні речовини.

- Додаткова інформація

- Схема валідації виробничого процесу лікарського засобу.

- Пристрій для введення лікарського засобу.

- Сертифікат(и) відповідності

- Для лікарських засобів, які містять або в процесі виробництва яких використовують матеріали тваринного та/або людського походження, надається ГЕ-сертифікат

- Посилання на джерела літератури.

3.2. Основні дані

1) Хімічні, фармацевтичні та біологічні дані, які необхідно надавати, включають, для діючої(их) речовини(н) і готового лікарського засобу, всю інформацію про: розробку, виробничий процес, характеристики та властивості, процедуру та вимоги контролю якості, стабільність, а також опис складу та оформлення готового лікарського засобу.

2) Необхідно надати два основні блоки інформації про діючу(і) речовину(и) та готовий лікарський засіб відповідно.

3) У цьому Модулі додатково має бути надана докладна інформація про вихідні матеріали та сировину, які використовуються при виробництві діючої(их) речовини(н) і допоміжних речовин, що входять до складу готового лікарського засобу.

4) Усі методики та методи випробувань, використані при виробництві та контролі діючої речовини та готового лікарського засобу, слід викладати точно і детально, щоб можна було відтворити їх при проведенні контрольних випробувань, на вимогу вповноваженого органу. Всі методи випробувань повинні відповідати сучасному науковому рівню, а також бути валідованими. Слід надавати результати досліджень з валідації. Якщо використовуються методи випробувань, включені до Державної Фармакопеї України (далі - ДФУ) або Європейської Фармакопеї, то цей виклад необхідно замінити відповідним посиланням на монографію(ї) та загальний(і) розділ(и).

5) Для всіх речовин, лікарських засобів і лікарських форм, вказаних у монографіях ДФУ або Європейської Фармакопеї, необхідно робити посилання на фармакопеї. Стосовно речовин, які не вказано в цих фармакопеях, мають надаватися посилання на інші національні фармакопеї.

Однак, якщо вихідну речовину, зазначену в ДФУ або Європейській Фармакопеї, або у інших національних фармакопеях, одержують способом, при якому виникають домішки, що не контролюються за монографією фармакопеї, то необхідно вказати ці домішки та їх допустимі межі, а також надати методику їхнього визначення. У разі, якщо специфікація, включена до монографії ДФУ або Європейської Фармакопеї, або іншої національної фармакопеї, є недостатньою для забезпечення якості речовини, власник реєстраційного посвідчення повинен надати докладнішу специфікацію. Уповноважені органи мають проінформувати про це органи, відповідальні за фармакопею. Крім того, власник реєстраційного посвідчення повинен надати органам, які відповідають за вищезазначену фармакопею, докладну інформацію про передбачуваний неповний обсяг даних і застосування додаткових специфікацій.

Якщо методи аналізу включено до ДФУ або Європейської Фармакопеї, то немає необхідності наводити їх повний виклад, достатньо в кожному розділі, в якому планувався виклад даного методу, робити відповідне посилання на монографію(і) та загальний(і) розділ(и).

6) Якщо вихідні матеріали та сировина, діючі або допоміжні речовини не описано ані в ДФУ, ані в Європейській Фармакопеї, ані в інших національних фармакопеях, то може бути прийнятним посилання на монографію фармакопеї третьої країни. У таких випадках заявник повинен надати копію монографії, разом з валідацією аналітичних методик, описаних у монографії, а також, за необхідності, переклад.

7) Якщо діючу речовину та/або допоміжну(і) речовину(и) і вихідний матеріал описано в монографії Європейської Фармакопеї, заявник може надати сертифікат відповідності, котрий видається Європейським Директоратом з питань якості лікарських засобів, у відповідному пункті цього Модуля. Вважається, що сертифікати відповідності монографії Європейської Фармакопеї заміняють суттєві дані у відповідних розділах, зазначених у цьому Модулі. Виробник речовини повинен підтвердити письмово заявнику, що виробничий процес не змінювався з часу видачі сертифіката відповідності Європейським Директоратом з питань якості лікарських засобів.

8) Для добре вивчених діючих речовин виробник діючої речовини або заявник можуть підготувати матеріали з:

- докладного опису виробничого процесу,

- контролю якості в процесі виробництва та

- валідації процесу

у вигляді окремого документа, а виробник може подати їх безпосередньо в уповноважений орган, у вигляді мастер-файла на діючу речовину (DMF).

Однак у такому випадку виробник діючої речовини має надати заявнику готового лікарського засобу всі дані, які можуть знадобитися останньому при прийнятті відповідальності за лікарський засіб. Виробник повинен надати заявникові письмове підтвердження, що він гарантує відповідність між серіями (партіями), а також, що він не буде вносити зміни у виробничий процес або специфікації, не поінформувавши про це заявника. Документи та докладну інформацію, що супроводжують заяву на внесення такої зміни, необхідно подавати в уповноважені органи; ці документи та дані також надаються заявникові в тих розділах, де вони стосуються відкритої частини майстер-файла на діючу речовину.

9) Необхідно описати особливі запобіжні заходи щодо передачі губчатої енцефалопатії тварин (сировина, отримана від жуйних тварин): на кожній стадії виробничого процесу заявник повинен продемонструвати відповідність використаних матеріалів, посилаючись на Керівництво з мінімізації ризику передачі збудників губчатої енцефалопатії тварин з лікарськими засобами (діюче видання, опубліковане Комісією в Офіційному Бюлетені Європейського Союзу). Підтвердити відповідність, посилаючись на вищевказаний документ, можна або надавши сертифікат відповідності (що краще) конкретній монографії Європейської Фармакопеї, який видано Європейським Директоратом з питань якості лікарських засобів, або шляхом надання наукових даних для обґрунтування цієї відповідності.

10) Слід надати інформацію про оцінку ризику потенційного зараження сторонніми агентами (незалежно від того, мають вони вірусне походження чи ні) згідно з вимогами, викладеними в спеціальних керівництвах, а також у загальних монографіях та загальних розділах ДФУ або Європейської Фармакопеї.

11) У певному обсязі необхідно описати будь-які спеціальні прилади та обладнання, що може застосовуватися на будь-якій стадії виробничого процесу та етапі контролю лікарського засобу.

12) За можливості та за потреби, необхідно передбачити маркування СЕ щодо пристроїв для введення лікарських засобів, регламентоване в Європейському законодавстві для виробів медичного призначення.

Особливу увагу приділяють наступним підрозділам.

3.2.S. Діюча(і) речовина(и)

3.2.S.1. Загальна інформація

а) Надається інформація про назву діючої речовини, включаючи рекомендовану міжнародну непатентовану назву (МНН), за наявності - фармакопейну назву, зазначену в ДФУ, Європейській Фармакопеї, та хімічну назву.

Надається структурна формула, включаючи відносну та абсолютну стереохімію, молекулярна формула та відносна молекулярна маса. Для біотехнологічних лікарських засобів, за потреби, необхідно надати схематичну послідовність амінокислот і відносну молекулярну масу.

б) У контексті цього додатка, вихідними матеріалами вважають всі матеріали, з яких виробляються або екстрагуються діючі речовини.

Для лікарських засобів біологічного походження за вихідні матеріали вважають будь-яку речовину біологічного походження, а саме мікроорганізми, органи та тканини рослинного або тваринного походження, клітини або рідини (включаючи кров або плазму) людського або тваринного походження, біотехнологічні клітинні компоненти (рекомбінантні або нерекомбінантні субстрати клітини, включаючи первинні клітини).

Лікарський засіб біологічного походження - це засіб, діюча речовина якого є біологічною речовиною. Біологічна речовина - це речовина, що виробляється або екстрагується з біологічного джерела, для опису та визначення якості якої необхідно надавати комбінацію фізичних, хімічних та біологічних методів аналізу, разом із описом процесу виробництва та його контролю. Біологічними лікарськими засобами вважають: імунологічні лікарські засоби та лікарські засоби, що є похідними крові та плазми людини (див. пункти 2.3, 2.9, 2.52 Порядку); лікарські засоби, що отримані за допомогою біотехнологічних методів (наприклад, технології рекомбінантної ДНК; контрольованої експресії генів, що кодують біологічно активні білки прокаріотів і еукаріотів, у тому числі трансформованих клітин тварин; методів отримання гібридом і моноклональних антитіл тощо).

Будь-які інші речовини, які використовують для виробництва або екстрагування діючої(их) речовини(н), але з яких цю діючу речовину безпосередньо не одержують, а саме: реагенти, живильні середовища, сироватка зародка ембріона, добавки та буфери, що застосовуються у препаративній хроматографії тощо, вважають вихідними матеріалами.

3.2.S.2. Процес виробництва діючої(их) речовини(н)

а) Заявник зобов'язаний надати опис виробничого процесу діючої речовини. Для адекватного опису процесу виробництва та його контролю потрібну інформацію необхідно викласти у відповідності до встановлених вимог.

б) Усі матеріали, необхідні для виробництва діючої(их) речовини(н), потрібно перераховувати із зазначенням стадії виробництва, на якій використовується кожний матеріал. Необхідно надати інформацію про якість і контроль цих матеріалів, а також інформацію, яка доводить, що всі матеріали відповідають вимогам щодо їхнього запланованого використання.

Необхідно перерахувати вихідні матеріали (сировину), а також навести показники їх якості та методи контролю.

Необхідно надати назву, адресу та вказати обов'язки кожного виробника, включаючи контрактні компанії, а також інформацію про кожну із запланованих виробничих дільниць або лабораторій.

в) Для лікарських засобів біологічного походження встановлено такі додаткові вимоги.

Необхідно надати опис та документальне підтвердження походження та історії вихідних матеріалів.

Стосовно особливих заходів щодо запобігання передачі губчатої енцефалопатії заявник повинен підтвердити, що діюча речовина відповідає Керівництву з мінімізації ризику передачі збудників губчатої енцефалопатії тварин з лікарськими засобами (діюче видання, опубліковане Комісією в Офіційному Бюлетені Європейського Союзу).

При використанні банків клітин надаються докази того, що характеристики клітин залишилися незмінними при тій кількості пасажів, які використовуються для виробництва, а також протягом наступного періоду.

Посівні матеріали, банки клітин, пули сироваток або плазми та інші матеріали біологічного походження, а також, за можливості, вихідні речовини, з яких вони отримані, випробовуються на наявність сторонніх агентів.

Якщо присутності потенційно патогенних сторонніх агентів уникнути не можливо, то вихідні речовини необхідно використовувати тільки в тому випадку, коли при подальшій обробці буде забезпечуватися видалення та/або інактивація даних сторонніх агентів, і це має бути доведено валідацією.

Для лікарських засобів, отриманих з крові або плазми людини, відповідно до положень, викладених у частині III цього додатка, необхідно описати та документально підтвердити походження, критерії та методики відбору, транспортування та зберігання вихідних матеріалів.

Необхідно описати виробничі приміщення та обладнання.

г) У відповідному порядку необхідно надати інформацію про методи контролю та критерії прийнятності на кожній критичній стадії, інформацію про якість і контроль проміжних продуктів, а також про процес валідації та/або його аналіз.

ґ) Якщо присутності потенційно патогенних сторонніх агентів уникнути неможливо, то вихідні речовини необхідно використовувати тільки в тих випадках, коли наступна обробка забезпечує їхнє видалення та/або інактивацію, що має доводитися в розділі, який стосується оцінки вірусної безпечності.

д) Необхідно передбачити для діючої речовини опис і обговорення суттєвих змін, внесених у виробничий процес під час розробки, та/або заміни виробничої дільниці.

3.2.S.3. Опис характеристик діючої(их) речовини(н)

Необхідно надати дані щодо структури та інших характеристик діючої(их) речовини(н).

Слід підтвердити структуру діючої(их) речовини(н), ґрунтуючись на сучасних фізико-хімічних та/або імунохімічних та/або біологічних методах, а також надати інформацію про домішки.

3.2.S.4. Контроль діючої(их) речовини(н)

Необхідно надати докладну інформацію про специфікації, які використовуються для посерійного контролю діючої(их) речовини(н), обґрунтування вибору цих специфікацій, методів аналізу та їх валідації.

Необхідно надати результати контролю окремих серій, виготовлених на етапі розробки.

3.2.S.5. Стандартні зразки або препарати

Необхідно визначити та докладно описати стандартні препарати та стандартні зразки. За можливості, необхідно застосовувати хімічні стандартні зразки та біологічні стандартні препарати, описані в ДФУ або Європейській Фармакопеї.

3.2.S.6. Система упаковка/укупорка

Необхідно надати опис контейнера та системи упаковка/укупорка і специфікації її компонентів. За можливості, необхідно використовувати пакувальні засоби, які відповідають вимогам ДФУ або Європейської Фармакопеї.

3.2.S.7. Стабільність

а) Необхідно надати короткі відомості про тип проведених досліджень, використані протоколи і отримані під час досліджень результати.

б) Необхідно надати оформлені у відповідному форматі докладні результати дослідження стабільності, включаючи відомості про аналітичні методики, які використовуються для одержання даних, і валідацію цих методик.

в) Необхідно надати протокол про дослідження стабільності в післяреєстраційний період та гарантії заявника щодо проведення цих досліджень.

3.2.Р. Готовий лікарський засіб

3.2.Р.1. Опис і склад лікарського засобу

Необхідно надати опис готового лікарського засобу і його склад. Інформація повинна охоплювати опис лікарської форми та складу з переліком усіх компонентів готового лікарського засобу, їх кількостей в перерахунку на одиницю дози, функції в лікарському засобі:

- діюча(і) речовина(и);

- допоміжна(і) речовина(и), незалежно від її (їх) походження або кількості, включаючи барвники, консерванти, модифікатори, стабілізатори, згущувачі, емульгатори, смакові та ароматичні речовини тощо;

- складові компоненти оболонок лікарських засобів, що потрапляють в організм пацієнта при застосуванні внутрішньо або будь-яким іншим шляхом введення (тверді капсули, м'які капсули, капсули ректальні, таблетки, вкриті оболонкою, таблетки, вкриті плівковою оболонкою тощо);

- ці відомості необхідно доповнити будь-якими суттєвими даними, що стосуються типу контейнера та, за потреби, способу його укупорювання, разом з докладною інформацією про пристрої, за допомогою яких буде використовуватися або вводитися лікарський засіб, і які поставлятимуться разом з лікарським засобом.

Вираз "прийнята термінологія", який використовується при описі компонентів лікарських засобів, незалежно від застосування інших положень, означає наступне:

- для речовин, які наводяться в ДФУ або Європейській Фармакопеї, або ж в інших національних фармакопеях, - основна назва, наведена на початку відповідної монографії, та посилання на конкретну фармакопею;

- для інших речовин - міжнародна непатентована назва (МНН), рекомендована ВООЗ, або, за відсутності такої, точна наукова назва; для речовин, що не мають міжнародної непатентованої назви або точної наукової назви, - дані про те, яким чином та із чого вони вироблені, за потреби, супроводжуючи цю інформацію відповідними деталями;

- для барвників - відповідний код "Е", привласнений їм Директивою Ради 78/25/ЄЕС від 12 грудня 1977 року про зближення правил країн ЄС щодо барвників, дозволених для застосування в лікарських засобах та/або Директивою Європейського Парламенту та Ради 94/36/ЄС від 30 червня 1994 року про барвники, що застосовуються у харчових продуктах.

Для того, щоб надати "кількісний склад" діючої(их) речовини(н) в готових лікарських засобах, необхідно, залежно від розглянутої лікарської форми, вказати масу або кількість одиниць біологічної активності в розрахунку або на одиницю дози, або на одиницю маси або вмісту для кожної діючої речовини.

Якщо діючі речовини представлено у вигляді сполук або похідних, то необхідно надати їх кількісне вираження, указавши їхню загальну масу, а за потреби - масу активної частини молекули.

Для лікарських засобів, що містять діючу речовину, яку вперше заявлено у складі лікарського засобу, кількісну характеристику діючої речовини, що є сіллю або гідратом, необхідно завжди виражати в перерахунку на масу активної частини молекули. Ця кількісна характеристика має бути однаковою у всіх реєстраційних документах незалежно від країни подання.

Для субстанцій, які не можна визначати хімічним шляхом, указують одиниці біологічної активності або, якщо такі є, Міжнародні одиниці біологічної активності, установлені ВООЗ. Якщо Міжнародні одиниці не встановлено, то одиниці біологічної активності потрібно виражати таким чином, аби надати однозначну інформацію про активність субстанції. За можливості, має бути вказана біологічна активність на одиницю маси.