Згідно Закону України "Про концепцію загальнодержавної програми адаптації законодавства України до законодавства Європейського Союзу", на виконання постанов Кабінету Міністрів України від 18.12.1996 № 1538 "Про затвердження Комплексної програми розвитку медичної промисловості України на 1997-2003 рік" та від 2.06.2003 № 789 "Про утворення Державної служби лікарських засобів і виробів медичного призначення" з метою забезпечення подальшого удосконалення стандартизації та сертифікації виробництва лікарських засобів

1. Затвердити та ввести в дію з 01.04.2004 року:

1.1. Настанову "Лікарські засоби. Настанова з якості. Фармацевтична розробка" (додається);

1.2. Настанову "Лікарські засоби. Настанова з виробництва готових лікарських засобів. СТ-Н МОЗУ 42-3.4:2020" (додається), що рекомендовано до застосування суб'єктами господарювання;

1.3. Настанову "Лікарські засоби. Валідація процесів. СТ-Н МОЗУ 42-3.5:2016" (додається ), що рекомендовано до застосування суб'єктами господарювання;

1.4. Настанову "Лікарські засоби. Настанова з якості. Допоміжні речовини" (додається);

1.5. Настанову "Лікарські засоби. Настанова з якості. Специфікація і контрольні випробування готової продукції" (додається);

1.6. Настанову "Лікарські засоби. Настанова з якості. Випробування стабільності" (додається);

1.7. Настанову "Чисті приміщення і пов'язані з ними середовища, що контролюються. Частина 1. Класифікація чистоти повітря" (додається);

1.8. Настанову "Чисті приміщення і пов'язані з ними середовища, що контролюються. Частина 2. Специфікації з випробувань і моніторингу з метою підтвердження стабільної відповідності стандарту" (додається);

1.9. Настанову "Виробництво фармацевтичної продукції в асептичних умовах. Частина 1. Загальні умови" (додається);

1.10. Настанову "Стерилізація медичної продукції. Вимоги до валідації і поточного контролю. Промислова стерилізація вологим жаром" (додається);

1.11. Доповнення 1 до Державної Фармакопеї України (ДФУ) 2001 р. (додається);

1.12. Методичні рекомендації "Вимоги до виробництва стерильних лікарських засобів в умовах аптек" (додається);

1.13. Методичні рекомендації "Вимоги до виробництва нестерильних лікарських засобів в умовах аптек" (додається);

2. Погодити:

2.1. ДСТУ "Державна система стандартизації фармацевтичної продукції. Основні положення" (додається).

3. Державній службі лікарських засобів і виробів медичного призначення у тримісячний термін забезпечити опублікування цього наказу в засобах масової інформації.

4. Контроль за виконання покласти на заступника Міністра - голову державної служби лікарських засобів і виробів медичного призначення Пасічника М.Ф.

Ця настанова СТ-Н МОЗУ 42-3.4:2020 "Лікарські засоби. Настанова з виробництва готових лікарських засобів", прийнята методом перекладу, - модифікована щодо документа EMA/CHMP/QWP/245074/2015 "Guideline on manufacture of the finished dosage form" у частині таких структурних елементів, як "Терміни та визначення понять", "Основні положення щодо виробництва готових лікарських засобів", "Додаток А", а також щодо документа CPMP/QWP/072/96 - EMEA/CVMP/453/01 "Note for Guidance on Start of Shelf-Life of the Finished Dosage Form (Annex to Note for Guidance on the Manufacture of the Finished Dosage Form)" у частині структурного елемента "Додаток Б" [1, 2].

Організація, відповідальна за цю настанову в Україні, - Міністерство охорони здоров'я України.

Цю настанову прийнято на заміну Настанови 42-3.4:2004 "Настанови з якості. Лікарські засоби. Виробництво готових лікарських засобів" [3], що обумовлено актуалізацією відповідного нормативного документа в Європейському Союзі (ЄС) [1, 4].

Ця настанова містить положення, що відповідають законодавству України.

До цієї настанови було внесено окремі зміни та доповнення, зумовлені правовими вимогами та прийнятими в Україні гармонізованими нормативними документами. Редакційні зміни та доповнення в цій настанові позначені вертикальною рискою на березі сторінки, а у разі зміни одного слова чи декількох слів ці слова також додатково позначені курсивом.

До цієї настанови внесено такі основні редакційні зміни та додаткову інформацію:

- титульний аркуш цієї настанови оформлений за вимогами ДСТУ 1.7:2015 [5], а не за правилами Європейського агентства з лікарських засобів;

- до назви настанови МОЗ України порівняно з нормативним документом (НД) EMA/CHMP/QWP/245074/2015 "Guideline on manufacture of the finished dosage form" додатково введено груповий складник "Лікарські засоби", що визначає сферу до якої належить настанова, відповідно до вимог ДСТУ 1.5:2015 "Національна стандартизація. Правила розроблення, викладання та оформлення національних нормативних документів" [6];

- додаток Б названо "Початок терміну зберігання готових лікарських засобів", що за суттю відповідає назві нормативного документа CPMP/QWP/072/96 -EMEA/CVMP/453/01 [2];

- позначення розробленої настанови (СТ-Н МОЗУ 42-3.4:2020) відповідає вимогам стандарту СТ МОЗУ 42-1.0:2005 "Фармацевтична продукція. Система стандартизації. Основні положення" [7];

- додатково введені такі структурні елементи, як "Передмова", "Національний вступ", "Сфера застосування", "Познаки та скорочення", а також національні додатки: додаток НВ "Бібліографія" і додаток НГ "Перелік та пояснення редакційних змін і доповнень", які введені та оформлені відповідно до вимог ДСТУ 1.5-2015 [6] та ДСТУ 1.7-2015 (ISO/IEC Guide 21-1:2005, NEQ; ISO/IEC Guide 21-2:2005, NEQ) "Національна стандартизація. Правила та методи прийняття міжнародних і регіональних нормативних документів" [5]. Структурні елементи "Передмова", "Національний вступ", "Сфера застосування", "Нормативні посилання", "Терміни та визначення понять" і "Познаки та скорочення" наведено у порядку, визначеному в ДСТУ 1.5-2015 [6]; зазначені структурні елементи не позначені номерами, щоб зберегти у цій настанові нумерацію основних структурних елементів документа EMA/CHMP/QWP/245074/2015 [1]. Додатки позначено буквами, а ключові слова наведено не на першій сторінці, а в кінці настанови згідно з вимогами ДСТУ 1.5-2015 [6]. Як зазначено вище, до цієї настанови додатково введено додаток Б "Початок терміну зберігання готових лікарських засобів", що є ідентичним перекладом настанови CPMP/QWP/072/96 - EMEA/CVMP/453/01 "Note for Guidance on Start of Shelf-Life of the Finished Dosage Form (Annex to Note for Guidance on the Manufacture of the Finished Dosage Form)" [2]. Назва додатка Б цієї настанови відповідає назві зазначеної настанови ЄС за винятком слів "Note for Guidance on" ("Керівні вказівки щодо") та уточнення, що це - "додаток до настанови з виробництва готових лікарських засобів". У цій настанові п. "Адміністративне резюме" та структурні елементи від 1 до 4.5 дано під загальною назвою "Основні положення". Розділ "Зміст" цієї настанови викладено з урахуванням додаткових структурних елементів. Окремі терміни, що ввійшли до розділу "Терміни та визначення понять", у розділ "Зміст" не включили, як це зазначено в розділі "Table of contents" настанови EMA/CHMP/QWP/245074/2015 [1];

- нормативні документи, які увійшли до розділу "References" настанови EMA/CHMP/QWP/245074/2015 [1] і на які є посилання в тексті цієї настанови, включено до розділу "Нормативні посилання"; додатково наведений переклад назв цих міжнародних НД українською мовою [5, 6]. В розділі "Нормативні посилання" додатково наведений бібліографічний опис НД МОЗ України, гармонізованих з зазначеними міжнародними НД, та інших НД, що стосуються тексту настанови EMA/CHMP/QWP/245074/2015 [1] та цієї настанови. Бібліографічний опис документів, на які є посилання в розділах "Національний вступ" і "Терміни та визначення понять", а також нормативних документів, про які йдеться в тексті цієї настанови, додатково наведено в додатку НВ "Бібліографія";

- терміни та визначення понять, що увійшли до розділу "Definitions" настанови EMA/CHMP/QWP/245074/2015 [1], наведені у тому ж порядку у розділі "Терміни та визначення понять" цієї настанови;

- згідно з законодавством України в цій настанові замінено деякі слова, наприклад, слова "торгова ліцензія" замінено на слова "реєстраційне посвідчення" або "реєстраційне досьє" залежно від контексту, "досьє" - на "реєстраційне досьє", ЄС - на Україна, у тих випадках, коли це не суперечить чинному законодавству, тощо;

- усі редакційні зміни і доповнення наведені та пояснені у додатку НГ "Перелік та пояснення редакційних змін і доповнень".

Ця настанова установлює положення (рекомендації) стосовно інформації з виробництва готових лікарських засобів для людини, яку слід включати в модуль 3 реєстраційного досьє в форматі загального технічного документа (Common Technical Document - CTD), а також положення стосовно початку терміну зберігання готових лікарських засобів. Ця настанова входить до системи нормативних документів МОЗ України, за якими розробляють та складають реєстраційні досьє, а також вносять зміни до реєстраційних досьє на зареєстровані в Україні готові лікарські засоби, якщо вони стосуються виробничого процесу.

Положення (рекомендації) цієї настанови узгоджуються з вимогами актуалізованих нормативних документів МОЗ України: Настанови СТ-Н МОЗУ 42-3.5:2016 "Лікарські засоби. Валідація процесів" [8] та Настанови СТ-Н МОЗУ 42-4.0:2020 "Лікарські засоби. Належна виробнича практика" [9].

Цю настанову будуть регулярно переглядати відповідно до змін, що вноситимуть в нормативні документи, з якими її гармонізовано [1, 2].

Ця настанова установлює положення (рекомендації) стосовно інформації з виробництва готових лікарських засобів для людини, яку слід включати в модуль 3 реєстраційного досьє в форматі загального технічного документа (CTD), а також положення стосовно початку терміну зберігання готових лікарських засобів.

Ця настанова поширюється на готові лікарські засоби, що містять діючі речовини, отримані шляхом хімічного синтезу, та лікарські засоби рослинного походження. Цю настанову застосовують для змін до зареєстрованих в Україні лікарських засобів, у тих випадках коли зміни до виробничого процесу впливають на допуск лікарського засобу до медичного застосування на території України. Загальні принципи, викладені у цій настанові, застосовні також до біологічних лікарських засобів, а також до радіоактивних лікарських засобів та досліджуваних лікарських засобів, що містять діючі речовини, отримані шляхом хімічного синтезу -1.

Цю настанову застосовують суб'єкти господарювання (далі - організації), які займаються розробкою та виробництвом готових лікарських засобів, незалежно від відомчого підпорядкування та форми власності, науково-експертні організації, регуляторні та наглядові органи, а також експерти та інспектори, які відповідно здійснюють експертизу на етапі реєстрації (перереєстрації) готових лікарських засобів та інспектування їх виробництва.

У цій настанові наведено посилання на такі нормативні документи:

Настанова 42-3.3:2004 Настанови з якості. Лікарські засоби. Випробування стабільності

Настанова 42-3.4:2004 Настанови з якості. Лікарські засоби. Виробництво готових лікарських засобів

Настанова СТ-Н МОЗУ 42-3.0:2011 Лікарські засоби. Фармацевтична розробка (ICH Q8)

Настанова СТ-Н МОЗУ 42-3.5:2016 Лікарські засоби. Валідація процесів

Настанова СТ-Н МОЗУ 42-4.0:2020 Лікарські засоби. Належна виробнича практика

Національне пояснення. До розділу "Нормативні посилання" додатково включено нормативні документи (НД) МОЗ України, що були гармонізовані з відповідними міжнародними НД, на які є посилання в тексті НД EMA/CHMP/QWP/245074/2015 "Guideline on manufacture of the finished dosage form", з яким гармонізовано цю настанову.

EMEA/CHMP/167068/2004 - ICH. - Part I: Note for Guidance on Pharmaceutical Development (ICH Topic Q 8 (R2) Pharmaceutical Development). -Part II: Annex to Note for Guidance on Pharmaceutical Development (ICH Topic Q 8 Annex Pharmaceutical Development)

Національне пояснення. EMEA/CHMP/167068/2004 - ICH. - Частина I: Керівні вказівки з фармацевтичної розробки (ICH Topic Q 8 (R2) Фармацевтична розробка). - Частина II: Додаток до керівних вказівок з фармацевтичної розробки (ICH Topic Q 8 Додаток до фармацевтичної розробки).

Directive 2001/83/EC of the European Parliament and of the Council of 6 November 2001 on the Community code relating to medicinal products for human use

Національне пояснення. Директива 2001/83/EC Європейського парламенту та Ради ЄС від 6 листопада 2001 про звід законів Співтовариства щодо лікарських засобів для людини.

EudraLex. - The Rules Governing Medicinal Products in the European Union. - Volume 4. EU Guidelines to Good Manufacturing Practice Medicinal Products for Human and Veterinary Use

Національне пояснення. EudraLex. - Правила, що регулюють лікарські засоби в Європейському Союзі. - Том 4. - Настанови ЄС з належної виробничою практики лікарських засобів для людини та застосування в ветеринарії.

EMA/CHMP/CVMP/QWP/BWP/70278/2012-Rev1 Guideline on process validation for finished products - information and data to be provided in regulatory submissions

Національне пояснення. EMA/CHMP/CVMP/QWP/BWP/70278/2012-Rev1 Настанова щодо валідації процесів для готових препаратів - інформація та дані, що слід представляти в реєстраційному досьє.

Commission Regulation (EC) № 1234/2008 concerning the examination of variations to the terms of marketing authorisations for medicinal products for human use and veterinary medicinal products

Національне пояснення. Постанова Комісії (ЄС) № 1234/2008 стосовно розгляду змін до умов торгових ліцензій на лікарські засоби для людини та лікарські засоби для ветеринарії.

Guidelines on the details of the various categories of variations, on the operation of the procedures laid down in Chapters II, IIa, III and IV of Commission Regulation (EC) № 1234/2008 of 24 November 2008 concerning the examination of variations to the terms of marketing authorisations for medicinal products for human use and veterinary medicinal products and on the documentation to be submitted pursuant to those procedures

Національне пояснення. Настанови щодо аспектів різних категорій змін та щодо функціонування процедур, викладених у Частинах II, IIa, III та IV Постанови Комісії (ЄС) № 1234/2008 від 24 листопада 2008 р. стосовно розгляду змін до умов торгових ліцензій на лікарські засоби для людини та лікарські засоби для застосування у ветеринарії, а також щодо документації, яку необхідно надавати відповідно до цих процедур.

EMA/CHMP/QWP/811210/2009-Rev1 Guideline on Real Time Release Testing (formerly Guideline on Parametric Release)

Національне пояснення. EMA/CHMP/QWP/811210/2009-Rev1 Настанова щодо випуску з випробуваннями в режимі реального часу (раніше настанова щодо випуску за параметрами)

EMA/CHMP/ICH/214732/2007 ICH Guideline Q10 on Pharmaceutical Quality System

Національне пояснення. EMA/CHMP/ICH/214732/2007 Настанова ICH Q10 щодо фармацевтичної системи якості

CPMP/QWP/072/96 - EMEA/CVMP/453/01 Note for Guidance on Start of Shelf-Life of the Finished Dosage Form (Annex to Note for Guidance on the Manufacture of the Finished Dosage Form)

Національне пояснення. CPMP/QWP/072/96 - EMEA/CVMP/453/01 Керівні вказівки щодо початку терміну зберігання готових лікарських засобів (Додаток до настанови з виробництва готових лікарських засобів).

Supplementary guidelines on GMP: General guidance on hold-time studies. In: WHO Expert, Committee on Specifications for Pharmaceutical Preparations: forty-ninth report. Geneva: World Health Organization; 2015: Annex 4 (WHO Technical Report Series, No. 992)

Національне пояснення. Додаткові правила щодо GMP: Загальна настанова щодо часу утримання. In: WHO Expert, Committee on Specifications for Pharmaceutical Preparations: forty-ninth report. Geneva: World Health Organization; 2015: Annex 4 (WHO Technical Report Series, No. 992).

Guidelines of 5 November 2013 on Good Distribution Practice of medicinal products for human use (Text with EEA relevance) (2013/С 343/01)

Національне пояснення. Настанова від 5 листопада 2013 року з належної практики дистрибуції лікарських засобів для застосування людиною (Текст має відношення до ЕЕА) (2013/С 343/01).

EMA/CHMP/CVMP/QWP/BWP/850374/2015 Guideline on the sterilization on the medicinal product, active substance, excipient and primary container

Національне пояснення 1. EMA/CHMP/CVMP/QWP/BWP/850374/2015 Настанова щодо стерилізації лікарських засобів, діючих речовин, допоміжних речовин та первинних контейнерів.

Національне пояснення 2. До розділу "Нормативні посилання" додатково включено позначення та назву НД EMA/CHMP/CVMP/QWP/BWP/850374/2015 "Guideline on the sterilization on the medicinal product, active substance, excipient and primary container". В настанові EMA/CHMP/QWP/245074/2015 "Guideline on manufacture of the finished dosage form" про цей НД не конкретно вказано у п. 1 "Introduction (background)" і не наведено посилання у тексті п. 1 та розділі "References". Оскільки зазначений НД офіційно опубліковано на сайті ЕМА, інформацію про нього включено до розділу "Нормативні посилання" та додатку НВ "Бібліографія" цієї настанови.

CPMP/QWP/486/95 Note for Guidance on Manufacture of the Finished Dosage Form

Національне пояснення 1. CPMP/QWP/486/95 Керівні вказівки щодо виробництва готових лікарських засобів.

Національне пояснення 2. До розділу "Нормативні посилання" додатково включено позначення та назву НД CPMP/QWP/486/95 "Note for Guidance on Manufacture of the Finished Dosage Form". В настанові EMA/CHMP/QWP/245074/2015 "Guideline on manufacture of the finished dosage form" на цей НД є посилання у п. "Executive summary", але цей НД не наведений у розділі "References". Тому інформацію про зазначений НД додатково включено до розділу "Нормативні посилання" та додатку НВ "Бібліографія" цієї настанови.

EMA/CHMP/QWP/245074/2015 Guideline on manufacture of the finished dosage form

Національне пояснення 1. EMA/CHMP/QWP/245074/2015 Настанова з виробництва готових лікарських засобів.

Національне пояснення 2. До розділу "Нормативні посилання" додатково включено позначення та назву НД EMA/CHMP/QWP/245074/2015, оскільки про цей НД йдеться у розділі "Адміністративне резюме" цієї настанови.

CPMP/ICH/2736/99 (ICH Topic Q1A (R2)) Note for guidance on stability testing: stability testing of new drug substances and products

Національне пояснення 1. CPMP/ICH/2736/99 (ICH Topic Q1A (R2)) Керівні вказівки щодо випробувань стабільності: випробування стабільності нових лікарських речовин та препаратів.

У цій настанові вжито терміни та відповідні визначення, наведені в настанові EMA/CHMP/QWP/245074/2015 Guideline on manufacture of the finished dosage form [1], та подані нижче. Відповідники стандартизованих у цьому розділі термінів англійською мовою наведено на підставі [10, 11, 12].

Стратегія контролю (control strategy)

Запланований комплекс контрольних заходів, заснований на розумінні продукції та процесу, що забезпечує ефективність процесу та якість продукції. Цей комплекс може включати контроль параметрів та характеристик, пов'язаних з лікарською речовиною, матеріалами та компонентами для лікарського засобу, умовами експлуатації приміщень та обладнання, контроль в процесі виробництва, специфікації на готову продукцію, а також пов'язані з цим методи та частоту моніторингу та контролю [11].

Критичний параметр процесу (critical process parameter - CPP)

Параметр процесу, варіабельність якого має вплив на критичний показник якості, та який внаслідок цього має бути об'єктом моніторингу або контролю, щоб забезпечити необхідну якість отриманої в результаті цього процесу продукції [10].

Критичний показник якості (critical quality attribute - CQA)

Фізична, хімічна, біологічна або мікробіологічна властивість або характеристика, яка для забезпечення необхідної якості продукції має знаходитися у відповідних межах, відповідному діапазоні або мати відповідний розподіл [10].

Простір проектних параметрів (design space)

Багатофакторна комбінація та взаємодія вхідних перемінних (наприклад, характеристик матеріалу), а також параметрів процесу, при яких доведено забезпечення якості. Робота в рамках простору проектних параметрів не вважається зміною. Вихід за простір проектних параметрів розглядається як зміна і, як правило, є початком регуляторного процесу внесення змін після реєстрації. Простір проектних параметрів пропонує заявник; він є об'єктом оцінки і затвердження з боку регуляторних органів [10].

Час утримання (hold time)

Час утримання слід розглядати як встановлений відрізок часу, протягом якого матеріали (видана первинна сировина, проміжна продукція та нерозфасовані лікарські засоби, що очікують остаточного пакування) можуть зберігатися за вказаних умов і залишатимуться в межах, визначених в специфікаціях [12].

Випуск з випробуваннями в режимі реального часу (real time release testing -RTRT)

Можливість оцінювати та гарантувати якість оброблюваної та/або готової продукції на підставі даних процесу, що, як правило, включають обґрунтовану комбінацію вимірюваних характеристик матеріалів і дані контролю процесу [10].

Адміністративне резюме

Ця настанова замінює настанову 42-3.4:2004 "Настанови з якості. Лікарські засоби. Виробництво готових лікарських засобів". Цю настанову було актуалізовано, оскільки в ЄС настанову CPMP/QWP/486/95 було замінено на настанову EMA/CHMP/QWP/24 5074/2015. Зазначену настанову актуалізували, щоб відобразити вимоги, викладені в чинному законодавстві ЄС (в Директиві 2001/83/EC), а також щоб дотриматися формату та змісту модуля 3 досьє в форматі загального технічного документа (CTD). В настанові також розглянуто сучасні практики виробництва з огляду на складні ланцюги постачання та розташування виробництва в різних країнах. Крім того, прийнято до уваги зміст настанови ICH Q8 і викладені в ній принципи.

Настанова EMA/CHMP/QWP/245074/2015 не містить нових вимог стосовно ліцензованих лікарських засобів для людини. Однак, як зазначено у статті 23 Директиви 2001/83/EC, після отримання торгової ліцензії (MA), власник ліцензії стосовно методів виробництва та контролю має брати до уваги досягнення науково-технічного прогресу та вносити будь-які зміни, що можуть знадобитися для того, щоб лікарський засіб було виготовлено та проконтрольовано із використанням загальноприйнятих наукових методів.

Метою настанови з виробництва готових лікарських засобів є надання пояснень стосовно типу та рівня інформації для опису виробничого процесу, що слід включати до модуля 3 реєстраційного досьє в форматі CTD. У цьому описі має міститись інформація про критичні стадії та проміжну продукцію, а також має простежуватись зв'язок між фармацевтичною розробкою, запропонованою стратегією контролю та валідацією процесу. У цій настанові також розглядаються аспекти, пов'язані з аутсорсинговою діяльністю та новими практиками виробництва, такими як складні ланцюги виробництва або питання щодо тривалого часу утримання та умов перевезення. Детальна інформація стосовно вимог до процесу стерилізації наведена в окремій настанові [14].

Ця настанова поширюється на виробництво призначених для державної реєстрації готових лікарських засобів для людини, що містять субстанції, отримані шляхом хімічного синтезу, а також лікарські засоби рослинного походження. Цю настанову застосовують також у разі внесення змін до зареєстрованих лікарських засобів, якщо зміни у виробничому процесі впливають на допуск лікарського засобу до медичного застосування в Україні.

Описані принципи взагалі також застосовні до біологічних лікарських засобів. Принципи, викладені в цій настанові, у відповідних випадках також можна застосовувати до радіоактивних лікарських засобів та досліджуваних лікарських засобів, що містять діючі речовини, отримані шляхом хімічного синтезу.

Відповідно до чинного законодавства України реєстраційне досьє лікарського засобу має містити короткий опис технологічного процесу та схему виробництва.

У чинному законодавстві України представлено вимоги щодо опису виробничого процесу та контролів процесу в модулі 3 реєстраційного досьє у форматі CTD. В цій настанові містяться подальші детальні відомості стосовно інформації, що має бути надана.

Заголовки в п. 4 цієї настанови відповідають заголовкам у структурі п. 3.2.Р.3 "Виробництво" модуля 3 реєстраційного досьє у форматі CTD.

Для отримання реєстраційного посвідчення в реєстраційному досьє необхідно надати опис тільки специфічних для даного лікарського засобу аспектів виробництва; не слід включати загальні елементи належної виробничої практики (GMP) [9, 15].

4.1 Виробник(и)

Для кожної стадії виробничого процесу, включаючи упаковку, слід надати детальні відомості стосовно всіх задіяних окремих дільниць (у тому числі тих, що належать тій самій компанії).

Слід надати назву, адресу та зазначити відповідальність кожного виробника, у тому числі виробників за контрактом. Це також стосується всіх дільниць з контролю якості (включаючи здійснення поточних випробувань стабільності), якщо вони є окремими від виробничої(их) дільниці(ь).

Необхідно вказати дільницю, відповідальну за видачу дозволу на випуск серії.

4.2 Виробнича рецептура

Необхідно навести виробничу рецептуру для передбачуваного розміру серії. Якщо розмір серії запропоновано у певному діапазоні, слід зазначити цей діапазон, а виробничу рецептуру надати принаймні для серій найменшого та найбільшого розмірів.

Якщо розмір серії заявлений у певному діапазоні, то матеріали реєстраційного досьє мають містити належне обґрунтування того, що різний розмір серії не впливатиме негативно на критичні показники якості (critical quality attributes - CQAs) готової продукції, відповідно до настанови з валідації процесів [8, 16].

Якщо нерозфасовану продукцію вміщують у паковання різних видів або розмірів, розмір виробничої серії слід визначати за розміром серії нерозфасованої продукції перед будь-яким фасуванням. Якщо тривалість подальших процесів і пакування вважається критичною (наприклад, час наповнення при виробництві в асептичних умовах), слід вказати параметри фасування у разі "найгіршого випадку" (наприклад, стосовно загального часу наповнення).

Розмір серії продукції, призначеної для розміщення на ринку, як правило, має відповідати продуктивності виробничого обладнання. Він має бути достатньо великим, щоб довести контрольований стан при серійному виробництві. Наприклад, необхідно, щоб розмір комерційної серії для твердих оральних лікарських форм становив принаймні 100000 одиниць, якщо не надано обґрунтування для меншого розміру (наприклад, лікарські засоби-сироти) [8, 16].

Якщо виробляють суб-серії, які об'єднують для подальшої обробки, це слід обґрунтувати, оскільки необхідно, щоб остаточна серія була однорідною; слід зазначити виробничу рецептуру та кількість суб-серій для формування однієї серії запланованого розміру. Крім того, якщо серію підрозділяють на кінцевих стадіях процесу через продуктивність обладнання, це слід чітко зазначити (наприклад, якщо необхідні суб-серії через продуктивність обладнання при виготовленні твердих лікарських форм). Необхідно вказати кількість суб-серій для серії запланованого розміру.

У випадку безперервного виробництва може бути неможливим надати інформацію про розмір серії в загальноприйнятому вираженні; однак, слід надати інформацію про те, як визначають серію (наприклад, виразити як відрізок часу або кількість продукції, або як діапазони).

Слід зазначити назви та кількість всіх інгредієнтів, що використовуються при виробництві, а також навести посилання на стандарти їх якості. Слід навести всі інгредієнти, які видаляються з продукції в процесі виготовлення, такі як рідини для процесу гранулювання, розчинники та гази, але їх кількість можна зазначити як діапазони.

Необхідно також навести інгредієнти, що можуть бути використані у разі потреби, наприклад, кислоти та луги для регулювання pH. У виробничій рецептурі слід чітко вказати надлишки в кількісному вираженні та обґрунтувати їх в частині реєстраційного досьє, що стосується фармацевтичної розробки. У виробничій рецептурі для фактичної кількості кожного інгредієнта можна зазначити верхню та нижню межі прийнятності; однак, запропоновані межі прийнятності мають бути обґрунтованими. Якщо кількість використовуваної діючої речовини розраховують з урахуванням фактичного вмісту, отриманого при кількісному визначенні для даної серії цієї діючої речовини ("факторизація"), це слід зазначити та обґрунтувати. Якщо використовують інший інгредієнт для того, щоб загальна маса на кожну серію була рівною кількості, що передбачена в виробничій рецептурі, це також слід зазначити.

4.3 Опис виробничого процесу та контролів процесу Загальні аспекти

Слід надати опис повного виробничого процесу, який супроводити схемою, де зазначено кожну стадію процесу, включаючи контролі в процесі виробництва, та показано, де матеріали входять у процес на кожній стадії. Якщо запропоновано простір проектних параметрів (design space), це слід чітко визначити та описати.

Опис виробничого процесу має бути належним чином обґрунтований у п. 3.2.Р.2 реєстраційного досьє за допомогою даних з розробки, зокрема, стосовно будь-яких параметрів виробничого процесу або діапазонів. У разі опису виробничого процесу з широкими діапазонами (ширшими за ті, що звичайно вважають нормальними робочими діапазонами) або опису лише з верхньою або нижньою межею, як правило, необхідним є більш скрупульозне обговорення та/або наукове обґрунтування у пункті реєстраційного досьє щодо розробки виробничого процесу.

Дані з валідації повномасштабного процесу виробництва при поданні заяви на державну реєстрацію певних видів продукції не вимагають [8, 16]. Якщо на момент подання заяви відсутні результати такого повномасштабного дослідження, очікується, що при описі процесу будуть зазначені параметри процесу, встановлені під час розробки виробничого процесу. Якщо в результаті досліджень з валідації повномасштабного процесу необхідне внесення будь-яких змін до наведених в реєстраційному досьє параметрів процесу, ці зміни слід вводити через процедуру внесення змін відповідно до порядку внесення змін, встановленого чинним законодавством України.

Національна примітка. Стосовно процедури та порядку внесення змін в досьє на лікарські засоби в ЄС див. [17, 18] в додатку НВ "Бібліографія".

Якщо це стосується конкретної продукції, слід зазначити будь-які необхідні під час виробництва умови навколишнього середовища, наприклад, низьку вологість у разі виготовлення шипучих таблеток.

Залежно від характеру процесу та продукції (наприклад, стерильної продукції), слід зазначити та обґрунтувати тривалість критичних стадій виробництва та часи утримання (hold times).

Слід визначити стадії, на яких проводять контроль процесу, випробування проміжної продукції або контроль готової продукції.

У п. 3.2.Р.2 реєстраційного досьє слід розглянути, якою мірою забезпечення якості готової продукції засноване на самому виробничому процесі. На підставі досліджень з розробки слід визначити та оцінити значущість опису процесу та контролів процесу як частини загальної стратегії контролю (control strategy). Дійсно, для кожного процесу виробництва готової продукції має бути відповідна стратегія контролю, прийнятна з огляду на його призначення. Очікується, що можуть бути використані різні стратегії контролю у випадку, якщо пропонують випуск з випробуваннями в реальному часі (real time release testing - RTRT) [19], заявляють простір проектних параметрів [10, 13], здійснюють безперервне виробництво або стандартне виробництво.

Очікуваний рівень деталізації при описі виробничого процесу

Хоча передбачається, що опис процесу розглядають у зв'язку зі стратегією контролю [10, 13], необхідно детально описати виробничий процес, оскільки постійна якість продукції не може бути гарантована тільки за рахунок її випробувань.

Важливо, щоб опис процесу був всебічним; він має включати стадії процесу в їх послідовності та розмір(и) серії, принцип роботи та тип(и) обладнання для кожної окремої операції (тільки посилання на зразок "відповідне обладнання" є недостатнім; з іншого боку, такі подробиці як серійний номер та модель не вимагають). У разі необхідності слід вказати виробничу продуктивність обладнання. Щоб зробити процес повністю зрозумілим і дозволити оцінити його придатність, опис стадій процесу має містити необхідну детальну інформацію щодо відповідних параметрів процесу та їх цільові значення або діапазони (тільки посилання на зразок "типові налаштування" є неприйнятним). Якщо параметри процесу визначені як критичні, опис параметрів процесу не слід обмежувати тільки критичними параметрами, слід навести параметри, що є важливими для постійності процесу виробництва. Слід описати з відповідним рівнем деталізації некритичні параметри процесу, а також параметри, для яких неможливо виключити їх вплив на показник якості, і які вважають важливими для здійснення та/або постійної ефективності будь-якої стадії процесу, а, як наслідок, для продукції на цій стадії. Належний опис виробничого процесу має важливе значення для розуміння того, що є критичним, а що є допоміжним. Будь-яку інформацію, що вважається виключно допоміжною, слід обґрунтувати та чітко визначити.

Вимоги стосовно рівня деталізації при описі виробничого процесу є однаковими незалежно від підходу до розробки, тобто, незалежно від розробки препарату із застосуванням мінімального (традиційного) підходу або поглибленого підходу.

У випадку безперервного виробництва опис виробничого процесу має бути наданий таким самим чином.

В додатку А наведено приклад детальних відомостей, що слід включати до опису виробництва.

Технічні адаптації у виробничому процесі

Як правило, слід очікувати, що, незалежно від кількості запропонованих для готової продукції виробничих дільниць, для певного лікарського засобу має застосовуватися практично той самий виробничий процес. Проте можуть бути необхідними деякі технічні адаптації, якщо для готової продукції передбачено більше одного виробника або виробничої дільниці. За умови відповідного обґрунтування технічні адаптації так само прийнятні в межах одного виробника / виробничої дільниці. Для тієї самої стадії виробничого процесу можуть бути використані різні типи обладнання залежно від його наявності.

Якщо для виробничого процесу пропонують технічні адаптації, ці адаптації слід цілком обґрунтувати і супроводити доказом того, що на всіх запропонованих стадіях будуть постійно виробляти будь-яку проміжну та готову продукцію, що відповідатиме вимогам контролю в процесі виробництва та специфікаціям на продукцію. Незалежно від будь-яких відмінностей у виробничому процесі, готова продукція має відповідати однаковим специфікаціям на момент випуску та специфікаціям протягом терміну зберігання.

У відповідних випадках обґрунтовані технічні адаптації на різних стадіях виробничого процесу для одного або декількох виробників та відповідні процедури контролю в процесі виробництва слід чітко визначити на окремих схемах. На наведених в реєстраційному досьє окремих схемах заявник має зазначити стадії виробництва, що відрізняються, а технічні адаптації порівняти між собою. Заявник має обґрунтовано довести, що адаптація через використання різних видів обладнання не має суттєвого впливу на якість готової продукції; це слід підтвердити даними. Необхідно також описати елементи контролю в процесі виробництва та відповідні межі прийнятності. Якщо будь-які технічні адаптації пропонують для різних виробничих дільниць, інформацію слід завжди надавати в тій самій частині модуля 3, але при необхідності розмежовувати її для кожної виробничої дільниці.

Наступні приклади ілюструють можливе використання технічних адаптацій на різних стадіях виробничого процесу.

Рідкі лікарські форми

Приготування розчинів можна здійснювати, наприклад, у простих резервуарах із неіржавіючої сталі, обладнаних мішалкою та/або гомогенізатором, або за допомогою передового обладнання для змішування/гомогенізації, яке може працювати під вакуумом.

Тверді лікарські форми для орального застосування Різне обладнання можна використовувати для:

• вологого гранулювання (вологе гранулювання із великою напругою зсуву, із малою напругою зсуву або у псевдозрідженому шарі);