З метою забезпечення належної якості лікарських засобів та відповідно до додатка 4 Комплексної програми розвитку медичної промисловості на 1997 - 2003 роки, затвердженої постановою Кабінету Міністрів України від 18 грудня 1996 року N 1538,

1. Затвердити методичні рекомендації щодо виконання санітарно-гігієнічних вимог та проведення мікробіологічного контролю у виробництві нестерильних лікарських засобів:

1.1. Методичні рекомендації щодо класифікації виробничих приміщень за допустимим вмістом мікроорганізмів та часток у повітрі (додаються).

1.2. Методичні рекомендації щодо підготовки вентиляційного повітря для виробничих приміщень (додаються).

1.3. Методичні рекомендації щодо підготовки виробничих приміщень (додаються).

1.4. Методичні рекомендації щодо підготовки технологічного обладнання (додаються).

1.5. Методичні рекомендації щодо підготовки одягу персоналу, який працює у виробничих приміщеннях (додаються).

1.6. Методичні рекомендації щодо обробки рук персоналу, який працює у виробничих приміщеннях (додаються).

1.7. Методичні рекомендації щодо підготовки до роботи та правил поведінки персоналу (додаються).

1.8. Методичні рекомендації щодо підготовки матеріалів для первинного пакування (додаються).

1.9. Методичні рекомендації щодо контролю вмісту мікроорганізмів та часток у повітрі виробничих приміщень (додаються).

1.10. Методичні рекомендації щодо контролю мікробіологічної чистоти поверхонь виробничих приміщень (додаються).

1.11. Методичні рекомендації щодо контролю мікробіологічної чистоти технологічного обладнання та інвентарю (додаються).

1.12. Методичні рекомендації щодо контролю мікробіологічної чистоти одягу персоналу, який працює у виробничих приміщеннях (додаються).

1.13. Методичні рекомендації щодо контролю мікробіологічної чистоти рук персоналу, який працює у виробничих приміщеннях (додаються).

1.14. Методичні рекомендації щодо контролю мікробіологічної чистоти матеріалів для первинного паковання (додаються).

1.15. Методичні рекомендації щодо приготування і застосування робочих розчинів мийних, дезінфекційних, мийнодезінфекційних засобів та антисептиків (додаються).

1.16. Методичні рекомендації щодо порядку надходження вихідної сировини і матеріалів для первинного пакування на склад підприємства та у виробництво нестерильних лікарських засобів (додаються).

1.17. Методичні рекомендації щодо порядку зберігання вихідної сировини і матеріалів для первинного паковання (додаються).

2. Директору Державного наукового центру лікарських засобів Георгієвському В.П. забезпечити опублікування цього наказу у засобах масової інформації.

3. Вважати такими, що не застосовуються на території України: "Инструкция. Соблюдение и контроль личной гигиены персонала производственных помещений на предприятиях и в организациях химико-фармацевтической промышленности (РДИ 64-28-84)"; "Инструкция. Порядок подготовки отбора проб и определение микробной обсемененности воздуха, аппаратуры и коммуникаций производственных помещений на предприятиях и в организациях химико-фармацевтической промышленности (РДИ 64-29-84)"; "Инструкция. Требования по предупреждению микробной загрязненности продукции в процессе производства нестерильных лекарственных средств на предприятиях и в организациях химико-фармацевтической промышленности (РДИ 64-30-84)"; "Инструкция. Требования к условиям хранения и транспортировки лекарственных средств и тароупаковочных материалов на предприятиях и в организациях химико-фармацевтической промышленности (РДИ 64-31-84)", затверджених Наказом Міністерства медичної промисловості СРСР від 1 серпня 1984 року N 391 та "Инструкция. Классификация помещений для производства нестерильных лекарственных средств по содержанию микроорганизмов в воздухе (РДИ 64-029-87)", затвердженої та введеної в дію Вказівкою Міністерства медичної і мікробіологічної промисловості СРСР від 27 березня 1987 року N 02-31/68.

4. Контроль за виконанням цього наказу покласти на заступника Державного секретаря, голову Державного департаменту з контролю за якістю, безпекою та виробництвом лікарських засобів і виробів медичного призначення Коротка О.Ш.

Ці методичні рекомендації розроблені з урахуванням вимог GMP ЄС "Правила виробництва лікарських засобів", галузевих нормативних документів: ГНД 01.001.98 GMP "Належна виробнича практика. GMP", ГП 07.002.98 "Федеральний стандарт. Класи чистоти по кількості часток у повітрі чистих кімнат та чистих зон", МВГ 07.003.98 "Рекомендації щодо валідації чистих кімнат (приміщень)", ГП 07.004.98 "Чистота середовища у замкненому просторі", ГНД 07.006.98 "Загальні вимоги до чистих кімнат (приміщень)".

Надається 17 методичних рекомендацій які стосуються класифікації виробничих приміщень, підготовки та контролю процесу виробництва нестерильних лікарських засобів, а також порядку надходження і умов зберігання лікарської вихідної сировини та матеріалів для первинного паковання.

Ці методичні рекомендації пропонуються для суб'єктів господарської діяльності, які мають ліцензію на виробництво нестерильних лікарських засобів, з метою поліпшення якості лікарських засобів по показнику "мікробіологічна чистота".

1.1. В цих методичних рекомендаціях наведена класифікація приміщень для виробництва нестерильних лікарських засобів в залежності від вмісту в повітрі аерозольних часток та мікроорганізмів.

1.2. Клас чистоти приміщення визначають за вмістом часток розміром 0,5 мкм і більше та життєздатних мікроорганізмів в 1 куб. м. повітря.

1.3. Приміщення необхідно класифікувати в залежності від виду лікарської форми, що виробляється, стадії виробничого процесу і вимог до конкретних лікарських засобів.

1.4. Виробник самостійно визначає рівень чистоти повітряного середовища виробничих приміщень (робочих зон) при валідації технологічного процесу. При будівництві нових або реконструкції існуючих виробництв класи чистоти необхідно передбачати на перших стадіях розробки проектної документації.

1.5. Вимоги до рівня чистоти повітряного середовища залежать від того, в якому стані перебуває виробниче приміщення: "оснащеному" чи "функціонуючому".

1.6. "Оснащений" стан - це умова, за якої система чистого приміщення, виробниче обладнання повністю встановлені і готові до роботи, але персонал відсутній.

1.7. "Функціонуючий" стан - це умова, за якої система чистого приміщення і обладнання функціонують у встановленому режимі з певною кількістю працюючого персоналу.

2.1. Виробництво нестерильних лікарських засобів рекомендується здійснювати у приміщеннях класів чистоти С і D. Допускається здійснювати виробництво нестерильних лікарських засобів у приміщеннях, в яких не проводиться контроль на вміст часток та мікроорганізмів, за умови відсутності контакту відкритої продукції з навколишнім середовищем.

2.2. Максимально допустимий рівень вмісту часток та мікроорганізмів у повітрі виробничих приміщень відповідно до класів чистоти наведений в Таблиці 1:

- нормативи із вмісту часток у повітрі повинні дотримуватись в усьому приміщенні, коли воно знаходиться в оснащеному стані;

- максимально допустима кількість життєздатних мікроорганізмів повинна відповідати нормативним вимогам у повітрі робочої зони, коли приміщення знаходиться у функціонуючому стані.

2.3. Максимально допустима кількість часток у повітрі робочої зони у функціонуючому стані виробничих приміщень наведена в Таблиці 2.

2.4. Якщо характер технологічного процесу і вид лікарської форми, що виробляється, не дозволяють забезпечити клас чистоти за максимально допустимою кількістю часток, то у виробництві таких нестерильних лікарських засобів допускається встановлювати клас чистоти тільки за кількістю життєздатних мікроорганізмів в 1 куб.м повітря.

2.5. Технологічні операції, які є найбільш критичними з точки зору можливого забруднення мікроорганізмами, рекомендується проводити в зонах, відповідних класу чистоти С.

2.6. Мають бути передбачені приміщення (зони) відповідного класу чистоти для сушіння і термічної обробки одягу, та підготовки персоналу.

2.7. Приміщення етикетування та оформлення готової продукції, зберігання готових лікарських засобів, допоміжних речовин і субстанцій, прання одягу для працюючих в виробничих приміщеннях допускається не контролювати на вміст часток та мікроорганізмів у повітрі.

* - у приміщеннях D класу чистоти максимально допустима кількість життєздатних мікроорганізмів у повітрі може складати 500 КУО/куб. м, якщо в процесі валідації буде доведено, що при цьому не відбувається погіршення якості лікарського засобу за показником "мікробіологічна чистота".

1.1. Ці методичні рекомендації пропонують порядок підготовки вентиляційного повітря, що надходить до приміщень виробництва нестерильних лікарських засобів.

1.2. Як вентиляційне повітря розуміють повітря, очищене від часток та мікроорганізмів у системі підготовки дво- або триступінчатої фільтрації, яке надходить до приміщень виробництва нестерильних лікарських засобів.

1.3. Виробничі приміщення повинні мати ефективну систему припливної та витяжної вентиляції.

1.4. Системи підготовки вентиляційного повітря слід проектувати, виходячи зі спеціальних вимог до технологічних операцій, вимог до приміщень виробництва нестерильних лікарських засобів відповідно до приведеної класифікації в МР 64-1.1.-2001, керуючись галузевими документами, зокрема ГП 07.004.98, ГНД 07.006.98, МВГ 07.003.98, а також ГНД 01.001.98.

2.1. При визначенні місця забору зовнішнього повітря необхідно враховувати існуючі та можливі джерела аерозольних і газоподібних забруднень (димарі, автотранспорт, газоподібні промислові викиди, квітучі рослини та інш.).

2.2. У системі подачі вентиляційного повітря у виробничі приміщення С і D класів чистоти застосовується не однонаправлений повітряний потік.

2.3. Розрахункову продуктивність систем вентиляції та кондиціювання повітря слід визначати виходячи з умов, необхідних для забезпечення потрібних параметрів: швидкості потоку повітря, чистоти повітря, вологості та температури в робочій зоні з урахуванням прийнятої схеми організації повітрообміну.

2.4. Необхідні параметри температури та вологості мають забезпечуватись системами кондиціювання повітря.

2.5. Системи вентиляції та кондиціювання повітря мають бути обладнані звуковбирними й віброгасячими пристроями, що знижують рівень шуму та вібрації до заданих меж, автоматичним регулюванням температури й вологості, блокуванням, сигналізацією.

2.6. Рекомендується використовувати рециркуляцію повітря, крім технічно обгрунтованих випадків, які враховують токсичність і вибухонебезпечність матеріалів та технологічних середовищ, що застосовуються.

2.7. Повітроводи слід періодично очищати та проводити їх дезінфекційну обробку. Повітроводи, фільтрувальні камери і їх конструкції мають бути виготовлені з матеріалу, стійкого до дезінфекційних розчинів. Обробка повітроводів дезінфекційними розчинами обов'язкова для виробничих приміщень, що підлягають контролю на вміст мікроорганізмів в повітрі.

2.8. Очищення припливного повітря має бути ступінчатим. Кількість рівнів очищення обумовлюється необхідною чистотою повітряного середовища приміщення.

2.9. Очищення повітря у виробничих приміщеннях С і D класів чистоти має бути триступінчатим. На кожному рівні очищення слід використовувати фільтри, що по ефективності фільтрації відповідають вимогам європейських стандартів EN 779 та EN 1822.

2.10. На кожному рівні фільтри повинні відповідати наступним класам:

- для виробничих приміщень С класу чистоти:

1 рівень - не нижче класу G 4

2 рівень - не нижче класу F 7

3 рівень - не нижче класу Н 12

- для виробничих приміщеннях D класу чистоти:

1 рівень - не нижче класу G 3

2 рівень - не нижче класу F 6

3 рівень - не нижче класу Н 11

2.11. На кожному рівні очищення слід передбачити штуцери з метою відбору проб повітря для визначення концентрації механічних часток до та після фільтрації.

2.12. Заміну фільтра тонкого очищення проводять по мірі його забруднення відповідно до даних різницевого манометра, який вимірює різницю тиску повітря, що надходить на фільтр і що виходить після фільтрації.

2.13. Після заміни високоефективного фільтру слід провести перевірку повітряного середовища на відповідність встановленому класу чистоти для даного виробничого приміщення.

2.14. Кратність повітрообміну в виробничих приміщеннях С і D класів чистоти слід визначати з урахуванням особливостей технологічного процесу, розміру приміщення, обладнання, яке знаходиться в ньому, і кількості персоналу. Конкретну цифру для кожного виробничого приміщення визначають шляхом розрахунку на етапі його проектування.

2.15. Комфортну температуру в виробничих приміщеннях слід підтримувати на рівні (21 + - 2) градусів Цельсію взимку і (23 + - 2) градусів Цельсію влітку, відносну вологість повітря - у межах від 30 до 50 % з урахуванням технологічних вимог. У виробничих приміщеннях, в яких не проводиться контроль на вміст часток та мікроорганізмів у повітряному середовищі, відносна вологість повітря має складати від 40 до 60 %.

1.1. Ці методичні рекомендації пропонують порядок підготовки до роботи приміщень, в яких здійснюють виробництво нестерильних лікарських засобів.

1.2. Підготовка виробничих приміщень це є комплекс заходів, що складається з вологого прибирання, дезінфекційної обробки, можливого ультрафіолетового опромінення поверхонь приміщень, виконання яких спрямоване на досягнення відповідного класу чистоти.

1.3. Підготовка виробничих приміщень поділяється на щоденну, щотижневу, щомісячну, піврічну та річну.

1.4. Підготовку виробничих приміщень слід проводити в одязі, передбаченому для виробничих приміщень того ж класу чистоти і, при необхідності, в респіраторі. Дезінфекційна обробка виробничих приміщень, в яких не проводиться контроль мікробіологічної чистоти, не обов'язкова.

1.5. Підготовку виробничих приміщень проводять відповідно до вимог стандартних робочих процедур підприємства. Процедура підготовки виробничих приміщень повинна пройти валідацію.

1.6. Контроль мікробіологічної чистоти поверхонь виробничих приміщень проводять відповідно до Методичних рекомендацій щодо контролю мікробіологічної чистоти поверхонь виробничих приміщень, затверджених наказом МОЗ України 14.12.01 N 502.

2.1. Мийні та дезінфекційні засоби і їх концентрації в робочих розчинах, що слід використовувати для санітарної підготовки приміщень, наведені в Методичних рекомендациях щодо приготування і застосування робочих розчинів мийних, дезінфекційних, мийно-дезінфекційних засобів та антисептиків, затверджених наказом МОЗ України 14.12.01 N 502.

2.2. Для протирання стелі, стін, дверей, вікон, робочих столів та інших поверхонь приміщень рекомендується використовувати поролонові губки або серветки з синтетичних матеріалів, що виготовлені з безворсової тканини із закладеними краями (арт. 56003; 56020; 56326) ГОСТ 16428-89. Для миття підлоги слід використовувати ганчірки з сурових тканин із закладеними краями, світлих тонів (арт. 6312; 6854; 6914; 6927) ГОСТ 5530-81.

2.3. Для використання матеріалів, що не зазначені у переліку дозволених в Україні матеріалів для прибирання виробничих приміщень на підприємствах фармацевтичної промисловості, необхідно мати дозвіл уповноважених органів.

2.4. Матеріали та інвентар для прибирання виробничих приміщень (ганчірки, відра, швабри та ін.) слід маркувати, зберігати в спеціальному приміщенні й використовувати за призначенням. Не допускається використання дерев'яного інвентарю.

2.5. Вологу обробку поверхонь приміщень проводять теплою (45 + - 5) градусів Цельсію водопровідною водою з мийними засобами.

2.6. Після вологої обробки проводять обробку дезінфекційними розчинами.

2.7. Матеріали для прибирання виробничих приміщень після використання перуть у розчині теплої водопровідної води з мийними засобами, потім прополіскують у чистій водопровідній воді і висушують у призначеному місці. Висушені матеріали складають у спеціально відведених для цього приміщеннях. Перед використанням їх знезаражують у розчині дезинфекційного засобу.

3.1. Підготовку приміщень проводять після кожної зміни в наступній послідовності:

- в процесі роботи в разі необхідності видаляють виробничі відходи;

- прибирають розсипані порошки та інші речовини і механічні забруднення за допомогою пилососа, витирають пролиті рідини, а в разі необхідності, застосовують засоби для обезжирення;

- вносять в приміщення необхідний прибиральний інвентар, матеріали і теплу воду з мийним засобом в кількості, що необхідна для одного прибирання;

- проводять вологе прибирання стелю (в разі необхідності) стіни, двері, столи та інші поверхні приміщення миють поролоновою губкою, яка добре змочена розчином мийного засобу, із розрахунку 100-150 мл/кв. м., потім промивають теплою водою, висушують або витирають досуха та проводять дезобробку;

- миють вікна теплою водою з мийним засобом, потім промивають водою очищеною і витирають насухо;

- проводять підготовку технологічного обладнання та інвентарю відповідно до Методичних рекомендацій щодо підготовки технологічного обладнання затверджених наказом МОЗ України 14.12.01 N 502;

- миють підлогу теплою водою з мийним засобом, потім промивають теплою водою, витирають досуха і проводять дезобробку, щоразу починаючи з віддаленої від дверей площі.

3.2. Мити поверхні слід поступовими рухами, захоплюючи щоразу 1/3 частини раніше протертої площі.

3.3. Під час прибирання забороняється добавляти свіжі розчини в такі ж розчини, що використовуються для миття чи дезінфекційної обробки.

3.4. У разі використання ультрафіолетового опромінення, приміщення звільняють від персоналу, потім включають бактерицидні лампи на 1.5-2 години. Тривалість роботи кожної бактерицидної лампи реєструють у спеціальному журналі.

3.5. Після закінченя підготовки приміщення оформляють відповідний протокол, який підписується відповідальними особами за санітарно-гігієнічний стан цього приміщення. Якість підготовки приміщення контролюється представником відділу контролю якості.

3.6. Приміщення маркують, вказуючи його готовність до роботи.

4.1. Проводять миття стелі, дезінфекційну обробку підлоги всієї дільниці, очищення та дезінфекційну обробку каналізаційної системи, а також виконують усі заходи щоденної підготовки.

5.1. Проводять прибирання і наведення порядку в шафах, стелажах, очищення та дезінфекційну обробку повітроводів і вентиляційних камер, а також виконують усі заходи щотижневої підготовки приміщень.

6.1. Проводять очищення освітлювального обладнання, зовнішніх поверхонь вікон, очищення та дезінфекційну обробку повітряної техніки, а також виконують усі заходи щомісячної підготовки приміщень.

7.1. Проводять планові ремонтні та слюсарні роботи, а також виконують усі заходи піврічної підготовки приміщень.

1.1. Ці методичні рекомендації пропонують порядок підготовки до роботи технологічного обладнання (далі обладнання), що використовується у виробництві нестерильних лікарських засобів.

1.2. Як підготовку обладнання розуміють очищення, миття та дезінфекційну обробку внутрішніх і зовнішніх його поверхонь.

1.3. Підготовку обладнання проводять до початку або після закінчення технологічної операції, або в кінці зміни.

1.4. Підготовку обладнання слід проводити в спеціальному одязі, призначеному для роботи у виробничих приміщеннях відповідного класу чистоти і, при необхідності, в респіраторі.

1.5. Підготовку обладнання проводять у відповідності зі стандартними робочими процедурами підприємства. Процедура підготовки обладнання повинна пройти валідацію.

1.6. Контроль мікробіологічної чистоти обладнання та інвентарю, що використовується для підготовки обладнання, проводять відповідно до Методичних рекомендацій щодо контролю мікробіологічної чистоти технологічного обладнання та інвентарю, затверджених наказом МОЗ України 14.12.01 N 502.

2.1. Мийні та дезінфекційні засоби і їх концентрації в робочих розчинах для підготовки обладнання наведені в Методичних рекомендаціях щодо приготування і застосування мийних, дезінфекційних, мийно-дезінфекційних засобів та антисептиків, затверджених наказом МОЗ України 14.12.01 N 502.

2.2. Для обробки обладнання рекомендується використовувати поролонові губки або серветки з безворсової тканини із закладеними краями. При необхідності слід застосовувати щітки або лопатки з синтетичних матеріалів, а також застосовувати пилосос.

2.3. Матеріали та інвентар для підготовки обладнання необхідно маркувати, зберігати в спеціальному приміщенні та використовувати тільки за призначенням.

2.4. Після використання матеріали перуть, а інвентар миють у розчині теплої води з мийним засобом, потім прополіскують у чистій водопровідній воді, висушують і зберігають у спеціально призначеному для цього місці.

2.5. Перед використанням матеріали та інвентар знезаражують в розчині дезінфекційного засобу.

3.1. Перед початком підготовки відключають від електричного струму обладнання та електроприлади.

3.2. Видаляють за допомогою щіток, лопаток, пилососа чи вологої серветки механічне забруднення і пил із зовнішніх та внутрішніх поверхонь обладнання. Рідини витирають, а при необхідності використовують засоби для знежирення.

3.3. Обладнання миють спочатку теплою водою (45 + - 5) градусів Цельсію з мийним засобом, потім промивають водою очищеною і висушують або витирають насухо.

3.4. Проводять дезінфекційну обробку, протираючи поверхні дезінфекційним розчином чи витримуючи в ньому.

3.5. Після дезінфекційної обробки обладнання промивають гарячою водою очищеною.

3.6. Проводять контроль повноти відмивання технологічного обладнання від дезінфекційного засобу відповідно до Методичних рекомендацій щодо приготування і застосування мийних, дезінфекційних, мийно-дезінфекційних засобів та антисептиків, затверджених наказом МОЗ України 14.12.01 N 502.

3.7. Періодичність контролю повноти відмивання технологічного обладнання від дезінфекційного засобу визначається виробником при валідації процесу відмивання.

3.8. При обробці спиртом етиловим 76 обладнання не підлягає подальшому промиванню водою.

3.9. У випадку безперервного випуску лікарського засобу, чутливого до мікробіологічного забруднення, необхідно періодично проводити очищення, миття та дезінфекційну обробку обладнання. Періодичність такої обробки визначає виробник при валідації технологічного процесу.

3.10. Після закінчення підготовки обладнання оформляють відповідний протокол, який підписується відповідальними особами за підготовку цього обладнання. Якість підготовки обладнання контролюється представником відділу контролю якості.

3.11. Обладнання маркують, вказуючи його готовність до роботи.

3.12. Зберігати обладнання необхідно в чистому та сухому стані.

1.1. Ці методичні рекомендації пропонують порядок підготовки одягу, який використовується персоналом у виробництві нестерильних лікарських засобів (далі - одяг), способи його обробки та деконтамінації.

1.2. Як комплект одягу розуміють комплект, що призначається для захисту матеріалів, напівпродуктів або готової продукції від повторної контамінації мікроорганізмами або частками, що виділяються персоналом.

1.3. Підготовка комплекту одягу складається з огляду перед пранням, прання, сушіння, термічної обробки (в паровому стерилізаторі або прасування) одягу; миття, сушіння і термічної обробки рукавичок; вологої та дезінфекційної обробки взуття.

1.4. Комплект одягу, призначений для роботи в приміщеннях виробництва нестерильних лікарських засобів, повинен відповідати вимогам ГСТУ 64-9-2000 "Належна виробнича практика. Комплект одягу для працюючих у чистих приміщеннях виробництв медичної та мікробіологічної промисловості. Види та комплектність".

1.5. Комплект одягу може бути як одноразового, так і багаторазового використання.

1.6. Зміну комплекту одягу слід проводити відповідно до вимог ГСТУ 64-9-2000 "Належна виробнича практика. Комплект одягу для працюючих у чистих приміщеннях виробництв медичної та мікробіологічної промисловості. Види та комплектність".

1.7. Комплект одягу, призначений для роботи в певній зоні виробничого приміщення, може бути використаний тільки в цій зоні і повинен мати відповідну позначку.

1.8. Сушіння і прасування одягу та сушіння рукавичок рекомендується проводити в спеціально призначеному ізольованому приміщенні, клас чистоти якого має бути не нижчим за клас чистоти виробничого приміщення, в якому вони використовуються.

1.9. Персонал, що здійснює сушіння і прасування одягу та сушіння рукавичок, має працювати в підготовленому одязі відповідного класу чистоти.

1.10. Персонал, що здійснює підготовку одягу, рукавичок і взуття має бути ознайомлений з відповідними стандартними робочими процедурами.

1.11. Спеціально виділений робітник повинен розкласти підготовлені комплекти одягу в індивідуальні відділення шаф або стелажів.

1.12. Контроль мікробіологічної чистоти одягу проводять відповідно до Методичних рекомендацій щодо контролю мікробіологічної чистоти одягу персоналу, працюючого у виробничих приміщеннях, затверджених наказом МОЗ України 14.12.01 N 502.

2.1. Огляд одягу.

2.1.1. Перед пранням необхідно провести огляд стану одягу з метою оцінки ступеня його зносу, виявлення пошкоджень, перевірки роботи застібок і розділення за кольором і принадлежністю. При наявності дефектів одяг ремонтують або замінюють на новий.

2.1.2. Одяг, призначений для роботи в приміщеннях різних класів чистоти, слід оглядати і зберігати до прання окремо.

2.1.3. При огляді одяг слід застебнути на застібки.

2.1.4. Перед відправкою на прання або ремонт одяг слід зберігати в закритих біксах або контейнерах.

2.1.5. Одяг працюючих з живими культурами мікроорганізмів до прання необхідно піддати відповідній дезінфекційній обробці.

2.2. Прання, сушіння, термічна обробка та пакування одягу.

2.2.1. Прання, сушіння, термічну обробку та пакування одягу, призначеного для роботи в приміщеннях різних класів чистоти, необхідно проводити окремо.

2.2.2. На кожний кілограм одягу слід використовувати не менше 10 л розчину мийного засобу.

2.2.3. Для прання слід використовувати синтетичні мийні засоби, відповідно до вимог ГСТУ 64-8-2000 "Належна виробнича практика. Комплект одягу для працюючих у чистих приміщеннях виробництв медичної та мікробіологічної промисловості. Загальні технічні вимоги".

2.2.4. Температуру прання встановлюють відповідно до вимог нормативної документації на тканину.

2.2.5. Тривалість прання залежить від технічної характеристики пральної машини.

2.2.6. Після закінчення прання необхідно прополоскати одяг не менше двох разів у теплій воді. Остаточне прополіскування проводять у холодній воді.

2.2.7. Одяг необхідно віджати в центрифузі, після чого струсити, розвісити по комплектах на плечиках та висушити. Сушити його слід в спеціальній шафі, в яку надходить тепле повітря через фільтр тонкого очищення.

2.2.8. Кожний комплект одягу піддають термічній обробці в паровому стерилізаторії відповідно до вимог ГСТУ 64-8-2000 "Належна виробнича практика. Комплект одягу для працюючих у чистих приміщеннях виробництв медичної та мікробіологічної промисловості. Загальні технічні вимоги", або прасують з лицевого боку, використовуючи праску чи прасувальний прес. Температура для прасування має бути максимально допустимою для кожного типу тканини.

2.2.9. Підготовлений одяг для чистих приміщень укладають в мішечки з безворсової тканини, що пройшли підготовку разом з одягом, які зав'язують стрічкою, або в нові поліетиленові пакети, які термічно запаюють. Упакований одяг укладають в захисні контейнери.

2.3. Миття, сушіння та термічна обробка рукавичок.

2.3.1. Зовнішню і внутрішню частини рукавичок слід ретельно вимити теплою водопровідною водою з 70 % господарським милом, прополоскати водою очищеною і висушити.

2.3.2. Сушіння рукавичок слід проводити в сушильній шафі при температурі (65 + - 5) градусів Цельсію протягом 10-15 хв з обох сторін, поклавши рукавички в один ряд.

2.3.3. Висушені рукавички слід загорнути парами в два шари рослинного пергаменту або помістити в мішечки з безворсової тканини, а потім знову загорнути в один шар пергаменту. Згортки помістити (не ущільнюючи) в бікси або інші контейнери, що закриваються кришками, і передати на термічну обробку в паровий стерилізатор.

2.3.4. Термічну обробку рукавичок слід проводити в паровому стерилізаторі при надмірному тиску 0.11 МПа (1.1 кгс/кв. см) і температурі (120 + - 1) градусів Цельсію протягом 45 хв. Після закінчення процесу термічної обробки необхідно спустити пару і підсушити рукавички.

2.3.5. Після термічної обробки комплекти рукавичок передають у гардеробну підготовки персоналу.

2.4. Підготовка взуття, що використовується у виробничих приміщеннях.

2.4.1. Не рідше одного разу на тиждень слід проводити вологу обробку взуття в наступній послідовності

- помити 0.5 % розчином мийного засобу

- прополоскати водою очищеною

- провести дезінфекційну обробку

- прополоскати водою очищеною

- висушити.

2.4.2. Допускається проводити обробку взуття мийнодезінфекційним розчином. Після такої обробки взуття слід прополоскати водою очищеною, а потім висушити.

1.1. Ці методичні рекомендації пропонують порядок обробки рук персоналу, який працює у виробничих приміщеннях нестерильних лікарських засобів.

1.2. Антисептики, що застосовуються для обробки рук персоналу, наведені в Методичних рекомендаціях щодо приготування і застосування робочих розчинів мийних, дезінфекційних, мийно-дезінфекційних засобів та антисептиків, затверджених МОЗ України 14.12.01 N 502.

1.3. Персонал має бути ознайомлений зі стандартною робочою процедурою з підготовки рук.

1.4. Контроль мікробіологічної чистоти рук персоналу проводять відповідно до Методичних рекомендацій щодо контролю мікробіологічної чистоти рук персоналу, який працюює у виробничих приміщеннях, затверджених МОЗ України 14.12.01 N 502.

2.1 Обробку рук персоналу слід проводити в такій послідовності:

- відкрити кран і змочити руки теплою водою. Рекомендується використовувати змішувачі, які приводяться в дію без допомоги пальців рук (ліктем, ногою, фотоелементом);

- налити мильний розчин зі спеціальної ємності-дозатора на долоні і ретельно вимити руки до ліктів. При необхідності для обробки білянігтевих просторів слід використати стерильні щітки. Руки витерти насухо рушником одноразового використання або висушити за допомогою повітряної сушарки;

- провести антисептичну обробку рук. Для цього на долоню налити з дозатора близько 5 мл антисептика, ретельно розподілити його по внутрішній та зовнішній поверхні кисті, міжпальцевим проміжкам і білянігтевим просторам обох рук і висушити.

2.2. Після обробки рук персонал надіває комплект одягу.

2.3. Після закінчення роботи руки рекомендується змазувати пом'якшувальними засобами.

3.1. Підготовку щіток для миття рук слід проводити в такій послідовності:

- вимити в розчині 0.5 мийного засобу;

- прополоскати двічі у воді очищеній;

- висушити в сушильній шафі при температурі (55 + - 5) градусів Цельсію протягом 1.5-2 год;

- загорнути по одній у два шари пергаментного паперу і помістити в бікс;

- провести стерилізацію в автоклаві при надмірному тиску 0.11 МПа (1.1 кгс/кв. см.) і температурі (120 + - 1) градусів Цельсію протягом 45 хв.

3.2. Зберігати стерильні щітки слід у біксах не більше 5 діб, використовуючи їх по мірі необхідності.

1.1. Ці методичні рекомендації пропонують порядок підготовки до роботи та правила поведінки персоналу, який працює у виробничих приміщеннях нестерильних лікарських засобів.

1.2. Методичні рекомендації включають вимоги до стану здоров'я й особистої гігієни персоналу, порядку підготовки його до роботи у виробничих приміщеннях і правила поведінки при проведенні технологічного процесу.

1.3. У своїх діях персонал повинен керуватися відповідними стандартними робочими процедурами.

1.4. Правила, пов'язані з гігієнічними вимогами до персоналу, повинні виконувати всі особи, які входять у виробничі зони.

1.5. У зонах виробництва, зберігання та контролю якості лікарських засобів не повинні знаходитися особи, які не мають спеціального дозволу.

2.1. При влаштуванні на роботу персонал повинен пройти медичний огляд згідно з наказом Міністерства охорони здоров'я України N 45 від 31.03.94 року "Про затвердження Положення про порядок проведення медичних оглядів працівників певних категорій" Персонал, зайнятий безпосередньо у виробництві, включаючи тимчасово працюючих, повинен регулярно проходити медичні огляди.

2.2. До роботи, пов'язаної з виготовленням, зберіганням та контролем якості лікарських засобів, не повинен допускатися персонал з інфекційними захворюваннями, відкритими ранами на шкірі і носії патогенної мікрофлори, доки їх стан здоров'я не нормалізується.

2.3. Персонал повинен ставити до відома свого керівника про будь-які симптоми захворювання, які здатні небажано вплинути на якість лікарських засобів.

2.4. Осіб, які палять, мають специфічну шкіру, хронічний кашель, або в яких проявляється алергія на матеріали та предмети, що використовуються в даному виробництві (одяг з текстильних матеріалів, хімічні речовини, мийні і дезінфекційні засоби, продукція, що виробляється та ін.), недоцільно залучати до роботи у виробництві нестерильних лікарських засобів у зв'язку з можливим додатковим забрудненням вказаними особами робочої зони.

2.5. Персонал, який приймає участь у виробництві, перед влаштуванням на роботу має бути навчений правилам особистої гігієни та в подальшому проходити систематично санітарно-гігієнічне навчання і неухильно дотримуватися гігієнічних вимог, котрі відповідають його діяльності.

2.6. Персонал повинен регулярно приймати душ, мити голову не рідше двох разів на тиждень і особливо ретельно стежити за чистотою рук. Забороняється мати довгі нігті в зв'язку з неможливістю належної обробки білянігтевих просторів. Не допускається покривати нігті лаком.

3.1. Порядок підготовки персоналу до роботи в приміщеннях виробництва нестерильних лікарських засобів повинен виключати будь-яку можливість забруднення одягу. Для цього необхідно правильно зробити планування кімнат для переодягання і визначити спосіб правильного надягання одягу.

3.2. Планування кімнат для переодягання.

3.2.1. Планувальні рішення кімнат для переодягання можуть бути різними в залежності від класу чистоти виробничих приміщень, кількості кімнат, призначених для гардеробних, та від того, чи діляться ці кімнати на зони поперечними лавами. Кімнати для переодягання можуть мати одно і двокімнатне планування. Планування кімнат має передбачати окремі гардеробні, умивальні або душові для персоналу різної статі.

3.2.2. При однокімнатному плануванні всі процедури переодягання виконують у межах однієї кімнати. Поперечна лава умовно ділить кімнату на дві зони чистоти і служить для заміни взуття при переході з однієї гардеробної в іншу.

3.2.3. При двокімнатному плануванні для кожної гардеробної відведена окрема кімната. Поперечну лаву, яка служить для заміни взуття, розташовують у другій гардеробній.

3.3. Для зберігання одягу можуть використовуватися шафи, пакети, чарунки або вішалки, які розміщують в однонаправленому потоці повітря. Умови зберігання одягу, якщо він використовується знову при поверненні в чисте приміщення, мають забезпечувати мінімальне його забруднення.

3.4. Основні процедури підготовки персоналу до роботи.

3.4.1. В громадській гардеробній підприємства (цеху) персонал повинен зняти верхній одяг (пальто, плащ, куртку), головні убори, взуття і одягнути комплект перехідного одягу (халат і тапочки), котрий використовують для пересування поза виробничими зонами.

3.4.2. У першій гардеробній персонал повинен зняти перехідний і повсякденний одяг. Слід знімати таку кількість повсякденного одягу, щоб відчувати себе у виробничому приміщенні комфортно.

3.4.3. Зняти годинники, каблучки, ювелірні прикраси. Такі предмети, як сигарети, запальнички, ключі та інші подібні речі повинні зберігатися в безпечному місці.

3.4.4. Повністю видалити косметику.

3.4.5. Провести обробку рук відповідно з МР 64-1.6-2001, не одягаючи рукавичок.

3.4.6. Одягти спеціальний чохол на бороду, якщо це потрібно.

3.4.7. Перейти з першої гардеробної по спеціальному килиму, тричі переступивши по ньому, або через поперечну лаву в другу гардеробну.

3.4.8. Взяти комплект одягу в місці його зберігання, перевірити цілісність упаковки, потім відкрити упаковку.

3.4.9. Одягти захисну маску для обличчя та шапочку (або шолом). Маска може бути зверху на шапочці або під нею, спосіб мало впливає на ступінь захисту від забруднень. Тому можна вибрати той спосіб, котрий є найбільш зручним. У будь-якому випадку, маска не повинна розташовуватися нижче носа. Волосся має бути повністю сховане під шапочку або шолом.

3.4.10. Одягнути халат або блузон і брюки таким чином, щоб не забруднити їх зовнішній бік.

3.4.11. Закріпити застібки або зав'язки.

3.4.12. Провести заміну перехідного взуття на взуття, призначене для виробничих приміщень. Цю операцію проводять без допомоги рук.

3.4.13. Одягнути захисні окуляри (якщо це передбачено).

3.4.14. Перевірити, використовуючи дзеркало розміром у повний зріст людини, чи всі частини одягу вдягнуті правильно.

3.4.15. Обробити руки антисептиком і вдягнути стерильні рукавички.

3.4.16. Підготовлений таким чином персонал може входити у виробничі приміщення.

3.5. При виході з виробничого приміщення необхідно провести операції переодягання в зворотному порядку, зводячи до мінімуму забруднення одягу (якщо одяг використовується знов) або зняти одяг одноразового використання і помістити його в контейнер, спеціально для цього призначений.

4.1. Персонал повинен носити комплект спеціального одягу, передбачений для даного виробничого приміщення.

4.2. У чистих приміщеннях не допускається користуватися косметикою (пудрою, косметичними олівцями, аерозолями та іншими косметичними матеріалами).

4.3. Персонал повинен правильно розташовуватися по відношенню до продукту. Не можна нахилятися над продуктом. При роботі в однонаправленому потоці повітря, не можна допускати, щоб люди розташовувалися між продуктом та джерелом чистого повітря. Метод роботи слід спланувати заздалегідь таким чином, щоб звести до мінімуму забруднення.

4.4. Персонал повинен уникати прямого контакту між руками оператора та вихідною сировиною, матеріалами для первинного паковання, проміжною і нерозфасованою продукцією. Слід віддати перевагу використанню вакуумних маніпуляторів, довгих щипців та ін.

4.5. Персонал не повинен притуляти матеріали до себе при їх переміщенні в робочій зоні.

4.6. Персонал не повинен розмовляти, знаходячись над продуктом. При необхідності чхнути або прокашлятися слід відвернутися від продукту, потім замінити маску.

4.7. У виробничих приміщеннях не можна очищати ніс. Це треба робити в приміщенні для підготовки персоналу, користуючись безворсовими одноразовими матеріалами, які після однократного використання викидають у контейнер, що закривається. Після цього проводять обробку рук.

4.8. Не можна піднімати та користуватися предметами, що впали на підлогу під час роботи, без їх попередньої обробки.

4.9. У виробничих приміщеннях не слід без потреби торкатися будь-яких поверхонь.

5.1. З метою запобігання забруднення продукції в процесі виробництва необхідно дотримуватися певних правил поведінки. Нижче наведені загальні положення, котрі слід адаптувати до конкретних виробничих приміщень.

5.2. Правила поведінки персоналу безпосередньо зайнятого у виробництві лікарських засобів:

5.2.1. У виробниче приміщення повинен входити персонал тільки після належної підготовки для роботи в ньому.

5.2.2. У виробничі приміщення допускаються особи, що пройшли спеціальну підготовку та інструктаж з правил поведінки на виробництві.

5.2.3. У виробничому приміщенні повинен знаходитися виключно тільки той персонал, який зайнятий у технологічному процесі.

5.2.4. У виробничих приміщеннях забороняється вживати їжу, палити, вирощувати рослини. Персонал не повинен вносити та зберігати у виробничих приміщеннях предмети і матеріали, що можуть стати причиною забруднення. Деякі із заборонених предметів:

- їжа, напої, жувальна гумка;

- банки, пляшки;

- предмети, пов'язані з палінням;

- радіоприймачі, плеєри, CD-програвачі та ін.;

- абразивні матеріали і порошки;

- аерозольні балончики та пляшки;

- особисті лікарські препарати;

- речі, зроблені з вовни, гуми, паперу, бавовни, шкіри та інших природних матеріалів;

- газети, журнали, книги, паперові носові хустки;

- бумажники, гаманці, футляри для окулярів, ключі, документи, гребінці та інші особисті речі;

- олівці, ластики та інше приладдя для письма, рідини для коректування.

5.2.5. При вході та виході двері не можна залишати відкритими, оскільки при цьому може статися зміна в різниці тиску, або виникнути небажаний рух повітря між приміщеннями.

5.2.6. Не треба різко відчиняти і зачиняти двері, оскільки це може привести до збільшення обміну повітрям між приміщеннями.

5.2.7. Проходячи в приміщення з більш високим класом чистоти через повітряний шлюз, персонал повинен пересвідчитися, що перші двері зачинені, і лише потім відчиняти наступні двері.

5.2.8. Персонал повинен входити у виробниче приміщення і залишати його тільки через зону переодягання.

5.2.9. У виробничих приміщеннях персонал повинен пересуватися рівномірними кроками. Рухи не повинні бути поривчастими.

6.1. Монтаж та обслуговування обладнання повинен забезпечувати технічний персонал.

6.2. Технічний персонал повинен входити у виробниче приміщення тільки в разі потреби.

6.3. Технічний персонал повинен знати і виконувати правила поведінки у виробничих приміщеннях або знаходитися під ретельним контролем під час перебування в них.

6.4. Технічний персонал повинен бути одягнений в такий же одяг (або одяг, що забезпечує таку ж ефективність), що і персонал виробничого приміщення а також повинен бути ознайомлений з методами переодягання при вході та виході з приміщень.

6.5. Інструмент, який використовується для монтажних робіт і зберігається у виробничому приміщенні, має бути очищений, продезінфікований або, при необхідності, простерилізований і використовуватися виключно в ньому.

6.6. Інструмент, який необхідно внести у виробниче приміщення, має бути заздалегідь очищений, продезінфікований, а при необхідності, простерилізований. Інструмент належить зберігати і переносити в спеціально призначених пакетах або контейнерах не дозволяється використовувати чемодани або портфелі.

6.7. Запасні частини та інші предмети, що мають пакування, повинні бути звільнені від неї поза зоною проведення робіт, а самі деталі очищені та оброблені дезінфекційним розчином.

6.8. Технічний персонал не повинен вносити у виробниче приміщення предмети і матеріали, зазначені вище в п. 5.2.4.

6.9. По закінченні робіт технічний персонал повинен провести прибирання зони роботи, використовуючи спеціальне обладнання і засоби для очищення, які дозволені до використання в цьому приміщенні.

1.1. Ці методичні рекомендації пропонують порядок підготовки матеріалів для первинного пакування нестерильних лікарських засобів.

1.2. Підготовка матеріалів для первинного пакування включає порядок їх звільнення від тари, перегляду та відбракування (при необхідності), миття, сушіння та термічну обробку.

1.3. Персонал, що здійснює підготовку матеріалів для первинного пакування, має бути ознайомлений зі стандартними робочими процедурами щодо підготовки матеріалів для первинного пакування.

1.4. Контроль мікробіологічної чистоти матеріалів для первинного пакування проводять відповідно з Методичними рекомендаціями щодо контролю мікробіологічної чистоти матеріалів для первинного пакування, затвердженими наказом МОЗ України 14.12.01 N 502.

2.1. Підготовку матеріалів для первинного пакування, котрі вимагають спеціальної обробки, рекомендується проводити на сучасному поліфункціональному обладнанні з програмним управлінням, що являє собою єдиний комплекс апаратів для проведення всіх операцій.

2.2. Звільнення від тари рекомендується проводити з використанням напівавтомату, що забезпечує підняття її на рівень транспортуючого пристрою, пошарове зсування та накопичення на стіл і подання на перегляд.

2.3. Перегляд і відбракування матеріалів для первинного пакування проводять до початку стадії миття.

2.4. Перегляд може здійснюватися візуально, наприклад, на переглядових столах, обладнаних пристроєм для перевертання, та лампами денного світла. Відбракуванню підлягають матеріали для первинного пакування, що мають відхилення на зовнішній вигляд від вимог діючої нормативної документації.

2.5. Підготовку матеріалів для первинного пакування проводять автоматичним або ручним способом.

2.6. Автоматична підготовка матеріалів для первинного пакування (флаконів, банок та ін.).

2.6.1. Матеріали для первинного пакування надходять до машини автоматичного миття після їх перегляду та відбракування.

2.6.2 Автоматичне миття проводять згідно інструкції по експлуатації мийного обладнання. При цьому слід дотримуватись наступних вимог:

- забруднені матеріали для первинного пакування обмивають водопровідною водою, котру потім зливають. Після цього проводять їх замочування на 25 + - 5 хв у гарячому (65 + - 5) градусів Цельсію 0.5 % розчині мийного засобу і миють у цьому ж розчині;

- ополіскують зовні і всередині безперервним струменем гарячої (65 + - 5) градусів Цельсію води очищеної протягом 30-35 с.

2.6.3. Після ополіскування матеріали для первинного пакування продувають очищеним стислим повітрям і подають у сушильно - стерилізаційний тунель, що має зону підігрівання (температура не менше 170 градусів Цельсію) та зону охолодження (температура (45 + - 5) градусів Цельсію). Охолодження проводять очищеним повітрям.

2.6.4. Якість підготовки матеріалів для первинного пакування перевіряють вибірково візуально на відсутність механічних забруднень та вологи. У разі виявлення в одній касеті двох і більше (з 10 переглянутих) одиниць з механічними забрудненнями, всю партію матеріалів для первинного пакування подають на повторне миття при наявності вологи - на повторне сушіння.

2.7. Ручне миття матеріалів для первинного пакування.

2.7.1. Ручне миття проводять з використанням 3-х секційної мийної установки.

2.7.2. Першу секцію мийної установки наповнюють на 3/4 об'єму водопровідною водою, яка має температуру (45 + - 5) градусів Цельсію потім завантажують матеріали для первинного пакування так, щоб рівень "водного дзеркала" над ним був 5-7 см. У тому випадку, якщо матеріали для первинного пакування забруднені, їх миють в 0.5 % розчині мийного засобу.

2.7.3. Матеріали для первинного пакування миють шляхом перемішування протягом 3-5 хв в залежності від ступеня їх забруднення. У разі сильного забруднення їх миють за допомогою пристрою, призначеного для миття скляного посуду.

2.7.4. Вимиті таким чином матеріали для первинного пакування перекладають у другу секцію мийної установки, ополіскують водопровідною водою шляхом перемішування, зливають воду та знову повторюють ополіскування чистою водою.

2.7.5. Матеріали для первинного пакування перекладають в третю секцію мийної установки і ополіскують водою очищеною не менше трьох разів.

2.7.6. Чистоту вимитих матеріалів для первинного пакування перевіряють вибірково візуально на відсутність сторонніх включень і рівномірність стікання води зі стінок після ополіскування.

2.7.7. Чисті матеріали для первинного пакування після останнього ополіскування встановлюють в касети дном вгору.

2.8. Підготовка закупорювальних матеріалів для первинного пакування (пробок, кришок та ін.).

2.8.1. Первинні закупорювальні матеріали (далі матеріали) вміщують у пральну машину, заповнену гарячим (температура (65 + - 5) градусів Цельсію) 0.5 % розчином мийного засобу і миють протягом 2-3 хв. Об'єм мийного розчину має перевищувати насипний об'єм матеріалів в 1.5-2 рази. Потім мийний розчин зливають у каналізацію.

2.8.2. У пральну машину заливають водопровідну воду і проводять ополіскування матеріалів не менше трьох разів.

2.8.3. Водопровідну воду зливають, потім заливають гарячу водопровідну воду (температура (65 + - 5) градусів Цельсію) та витримують 20 хв. Воду зливають у каналізацію.

2.8.4. Після цього матеріали ополіскують водою очищеною не менше двох разів. У промивних водах після останнього ополіскування мають бути відсутні механічні включення, які можна бачити неозброєним оком.

2.8.5. Вимиті матеріали сушать у сушильній шафі при температурі (55 + - 5) градусів Цельсію протягом 3 год, за винятком матеріалів, для яких, відповідно до вимог їх нормативної документації, зазначені режими термічної обробки не можуть бути використані.

2.9. Допускається використання інших режимів термічної обробки матеріалів для первинного пакування і первинних закупорювальних матеріалів, що забезпечують відповідну якість підготовки та збереження об'єкта за умови їх обгрунтування і валідації методу. Режим має бути зазначений у нормативній документації.

2.10. Підготовка вати, яка використовується для заповнення вільного простору в первинному пакуванні.

2.10.1. Вату (не більше 100 г) слід загорнути в два шари рослинного пергаменту або помістити в мішечки з безворсової тканини і знову загорнути в один шар рослинного пергаменту. Згортки помістити, не ущільнюючи, в бікси або інші контейнери, що закриваються кришками і передати на термічну обробку в паровий стерилізатор.

2.10.2. Термічну обробку належить проводити в паровому стерилізаторі при надмірному тиску 0.11 МПа (1.1 кгс/ кв. см.) і температурі (120 + - 1) градусів Цельсію протягом 45 хв. Після закінчення процесу термічної обробки необхідно спустити пару, підсушити вату і в контейнерах передати на дільницю фасування.

2.11. Контроль параметрів та ефективність термічних методів обробки здійснюють за допомогою контрольновимірювальних приладів і хімічних індикаторів. Хімічні індикатори слід підбирати з урахуванням температури, яка використовується для термообробки матеріалів.

2.12. Реєструють показання контрольно-вимірювальних приладів та результати контролю, який здійснювався за допомогою хімічних індикаторів.

2.13. Підготовлені матеріали для первинного пакування та закупорювальні матеріали мають бути використані відразу ж для пакування лікарських засобів. Термін їх зберігання не може перевищувати більше 48 год при умовах, що максимально захищають від повторного забруднення.

2.14. Стерилізовані матеріали для первинного пакування та закупорювальні матеріали, що надходять від виробника в герметичній упаковці, слід звільняти від упаковки і переглядати в умовах, що максимально знижують ризик контамінації мікроорганізмами та механічними частками.

1.1. Ці методичні рекомендації пропонують порядок проведення контролю вмісту мікроорганізмів та часток у повітрі приміщень виробництва нестерильних лікарських засобів.

1.2. Як вміст мікроорганізвів в повітрі слід розуміти кількість життєздатних мікроорганізмів, що знаходяться в 1 куб. м. повітря виробничих приміщень.

1.3. Як вміст часток у повітрі слід розуміти кількість часток полідисперсного складу, що знаходяться в 1 куб. м. повітря виробничих приміщень.

1.4. Контроль вмісту мікроорганізмів в повітрі виробничих приміщень слід проводити під час виробничого процесу приміщень класу С не рідше двох разів на тиждень, приміщень класу D не рідше одного разу на тиждень.

1.5. Контроль вмісту часток у повітрі виробничих приміщень слід проводити до початку роботи (приміщення в "оснащеному" стані) та під час виробничого процесу (приміщення у "функціонуючому" стані) приміщень класу С не рідше одного разу на місяць, приміщень класу D не рідше одного разу в три місяці.

1.6. У виробничих приміщеннях, в яких здійснюють подрібнення та розфасування лікарської рослинної сировини, що підлягає термічній обробці, контроль вмісту мікроорганізмів та часток у повітрі під час виробничого процесу не проводять.

1.7. Перевірку ростових властивостей живильних середовищ проводять згідно з рекомендаціями ДФУ (розділи 2.6.12.; 2.6.13).

1.8 Персонал, що здійснює контроль, повинен працювати в комплекті одягу, передбаченому для приміщень даного класу чистоти. Персонал має бути ознайомлений зі стандартними робочими процедурами з контролю вмісту мікроорганізмів і часток у повітрі виробничих приміщень та правилами техніки безпеки при роботі з приладами.

2.1. Для кожного приміщення складають план відбору проб повітря.

2.2. План відбору проб має включати

- зазначення точок відбору проб (контрольних точок);

- зазначення частоти (періодичності) контролю для кожної точки;

- зазначення кількості проб у кожній точці;

- зазначення часу (моментів часу) робочого дня (зміни), коли проводиться відбір проб;

- зазначення характеру технологічного процесу в момент відбору проб;

- зазначення критичних точок контролю.

2.3. Відбір проб має бути організований таким чином, щоб вплив його на виробничий процес був мінімальним.

2.4. Кількість та місцезнаходження контрольних точок встановлюють у залежності від площі виробничого приміщення і характеру технологічних операцій, які в ньому виконуються.

2.5. Контроль вмісту мікроорганізмів в повітрі проводять переважно в тих робочих зонах виробничого приміщення, де знаходяться найбільш вірогідні джерела мікробної контамінації повітря (місця з великою кількістю персоналу, місця з підвищеним ризиком утворення пилу і т.д.), а також у тих робочих зонах, де субстанції, допоміжні речовини, готовий продукт і т.п. безпосередньо контактують з навколишнім середовищем.

2.6. При визначенні вмісту часток у повітрі мінімальну кількість точок відбору проб повітря (N) визначають з округленого в бік більшого числа значення:

де

S - площа приміщення (кв. м.), в якій проводиться відбір проб повітря.

Кількість точок відбору проб має бути не менше двох.

2.7. При визначенні вмісту часток у приміщеннях з вертикальним однонаправленим і неоднонаправленим потоком повітря, точки відбору проб мають бути рівномірно розподілені в площині, паралельній площині підлоги, або по вертикалі, якщо це необхідно. У приміщеннях з невертикальним однонаправленим повітряним потоком площина точок відбору проб має бути перпендикулярною напряму повітряного потоку.

2.8. Якщо при визначенні вмісту часток в повітрі деякі точки відбору проб попадають на місця, зайняті обладнанням, то їх зміщають в місця, найбільш критичні на вимоги до захисту продукції (технологічного процесу) від аерозольних часток.

3.1. Обладнання та методи контролю.

3.1.1. Контроль вмісту мікроорганізмів в повітрі виробничих приміщень проводять аспіраційним методом, який заснований на принципі ударної дії струму повітря.

3.1.2. Для контролю вмісту мікроорганізмів в повітрі використовують пробовідбірники інерційного типу (імпактори).

3.1.3. Допускається використання пробовідбірників іншого типу, які мають пристрої для заміру об'ємів повітря, що протягується та часу відбору, за умови валідації методики та обгрунтування гранично допустимої кількості мікроорганізмів.

3.1.4. Технічне обслуговування приладів проводиться представником служби, що проводить контроль вимірювальних приладів згідно з інструкцією з їх експлуатації.

3.2. Підготовка до проведення випробувань.

3.2.1. Проводять перевірку ростових властивостей живильних середовищ згідно з рекомендаціями ДФУ ( розділ 2.6.12).

3.2.2. У день випробування готують чашки Петрі з живильними середовищами. Для цього в кожну чашку Петрі вносять від 15 до 25 мл розплавленого і охолодженого до (45 + - 5) градусів Цельсію живильного середовища, дотримуючись правил асептики, закривають чашки кришками і дають середовищу застигнути.

3.2.3. Для виявлення росту бактерій використовують живильне середовище N 1, для виявлення росту грибів - живильне середовище N 2 для контролю мікробіологічної чистоти лікарських засобів, які описані в Державній фармакопеї України (ДФУ), розділі 2.6.13. Допускається використання інших живильних середовищ, рівноцінних за чутливістю й ростовими властивостями.

3.2.4. Підготовлені чашки Петрі вміщують у бікс і використовують при подальшому відборі проб.

3.2.5. Перед передачею приладу-пробовідбірника, біксів з чашками Петрі та іншими матеріалами у виробничі приміщення їх зовнішні поверхні необхідно обробити спиртом етиловим (об'ємна частка 76 %).

3.2.6. Передачу приладів та матеріалів у приміщення з більш високим класом чистоти слід здійснювати через перехідні приміщення або повітряні шлюзи.

3.3. Проведення випробувань.

3.3.1. Контроль вмісту мікроорганізмів в повітрі слід здійснювати в суворій відповідності з планом відбору проб повітря виробничих приміщень.

3.3.2. Випробування аспіраційним методом

3.3.2.1. При відборі проб у приміщеннях з ламінарним потоком повітря і, особливо, при відборі проб полідисперсного аерозолю, слід дотримуватись ізокінетичності відбору - рівності швидкостей повітря в пробовідбірнику і в потоку, що досліджується.

3.3.2.2. У кожній контрольній точці відбирають проби в дві або більше чашки Петрі з живильним середовищем для вирощування бактерій та живильним середовищем для вирощування грибів.

3.3.2.3. Об'єм проби залежить від очікуваної концентрації мікроорганізмів у повітрі. Сумарний об'єм проби має бути таким, щоб для кожної контрольної точки сумарне число колоній, які зросли на поверхні агару в усіх чашках Петрі, було не менше 40.

3.3.2.4. Мінімальний сумарний об'єм проби V (куб. м.) у кожній контрольній точці обчислюють за формулою

де

N - максимальна допустима кількість мікроорганізмів в 1 куб. м. повітря приміщень класу чистоти, що досліджується.

3.3.2.5. Мінімальний об'єм проби V(i) (куб. м.), що припадає на кожну чашку, обчислюють за формулою

де

V - мінімальний сумарний об'єм проби в кожній контрольній точці;

n - кількість чашок Петрі, що використовуються в кожній контрольній точці.

3.3.3. Випробування седиментаційним методом.

3.3.3.1. Випробування седиментаційним методом проводять в тих випадках, коли не можливо проводити випробування аспіраційним методом в процесі виробництва, наприклад в виробництвах, що відносяться до вогненебезпечних чи вибухонебезпечних і т.п.

3.3.3.2. У кожній контрольній точці відбирають проби на дві паралельні чашки Петрі з живильним середовищем для вирощування бактерій та на дві паралельні чашки Петрі з живильним середовищем для вирощування грибів.

3.3.3.3. Час експозиції (витримування чашок Петрі у відкритому стані) 4 години.

3.3.4. Після відбору проб повітря в усіх точках приміщення чашки Петрі вміщують у термостат та інкубують не менше 5 діб.

3.3.5. Чашки Петрі з живильним середовищем для вирощування бактерій інкубують при температурі 32.5 + - 2.5 градуса Цельсію, з живильним середовищем для вирощування грибів - при температурі 22.5 + - 2.5 градуса Цельсію.

3.3.6. Для проведення контролю стерильності живильних середовищ відбирають по 2 чашки Петрі від кожної партії живильних середовищ, вміщують у термостат та інкубують при відповідній температурі протягом 48 годин. Після закінчення періоду інкубації в чашках Петрі не повинно спостерігатися росту мікроорганізмів. Контроль стерильності живильних середовищ проводять одночасно з випробуванням.

3.3.7. У разі наявності росту мікроорганізмів на контрольних чашках партію живильного середовища вважають непридатною, а випробування, проведене з використанням даної партії середовища - недійсним. Випробування повторюють на придатній партії живильного середовища.

3.4. Облік та інтерпретація результатів.

3.4.1. Випробування аспіраційним методом.

3.4.1.1. Після закінчення інкубації проводять підрахунок кількості колоній мікроорганізмів, що утворилися на живильному середовищі в кожній чашці Петрі.

3.4.1.2. Для кожного приміщення або зони підраховують кількість колоній, які утворилися на всіх чашках Петрі з кожним живильним середовищем, знаходять середнє арифметичне значення і обчислюють кількість бактерій та грибів в 1 куб. м. повітря.

3.4.1.3. Максимально допустима кількість мікроорганізмів (бактерій і грибів сумарно) в 1 куб. м. повітря виробничих приміщень зазначена в Методичних рекомендаціях щодо класифікації виробничих приміщень за допустимим вмістом мікроорганізмів та часток у повітрі (Таблиця 1), затверджених наказом МОЗ України 14.12.01 N 502.

3.4.2. Випробування седиментаційним методом.

3.4.2.1. Після закінчення інкубації проводять підрахунок кількості колоній мікроорганізмів, що утворилися на живильному середовищі в кожній чашці Петрі.

3.4.2.2. Для кожного приміщення або зони підраховують кількість колоній, які утворилися на всіх чашках Петрі з кожним живильним середовищем, знаходять середнє арифметичне значення й, округляючи його до цілого, обчислюють кількість колонієутворюючих одиниць бактерій чи грибів в одній чашці Петрі.

3.4.2.3. Кількість колонієутворюючих одиниць (бактерій і грибів сумарно) в одній чашці Петрі діаметром 90 мм для приміщень класу С не повинна перевищувати 50, для приміщень класу D - 100.

3.4.2.4. Випробування седиментаційним методом не можно використовувати для визначеня кількості колонієутворюючих одиниць мікроорганізмів в 1 куб. м. повітря.

3.4.3. Результати випробувань реєструють.

4.1. Обладнання та методи контролю.

4.1.1. Визначення вмісту часток у повітрі виробничих приміщень рекомендується проводити за допомогою оптичних (у тому числі лазерних) приладів, що використовують розсіювання світла окремими частками в повітрі, яке прокачують через вимірювальний об'єм приладу.

4.1.2. Засоби вимірювання вмісту часток у повітрі слід вибирати, виходячи з розмірів часток, що підлягають вимірюванню, а також з урахуванням необхідної точності вимірювання.

4.1.3. Для визначення похибок вимірювання вмісту часток оптичними лічильниками мають бути відомі геометрія розсіювання випромінювання, величина вимірювального об'єму, швидкість прокачування повітря, що аналізується, власний фон приладу, вид часток, згідно яких проводилася перевірка (калібрування), та інші параметри, які прямо визначають похибки вимірювання. Ці дані мають бути зазначені також в паспорті приладу.

4.1.4. Для визначення вмісту часток розміром 0.3 - 0.5 мкм і більше рекомендується застосовувати оптичні лічильники часток.

4.1.5. Для визначення вмісту часток розміром 5 мкм і більше може бути використаний метод підрахунку кількості та визначення (у полі зору оптичного або електронного мікроскопу) розміру часток, що примусово осаджені на фільтр при прокачуванні через нього аналізованого повітря або седиментаційно осаджених на контрольну пластину чи фільтр. При вимірюваннях можуть бути використані як традиційні оптичні та електронні мікроскопи, так і проекційні системи та автоматизовані засоби телевізійної обробки сигналу і аналізу відображення.

4.1.6. Прилади, що використовуються для контролю вмісту часток, повинні мати діюче свідчення про калібрування та перевірку.

4.2. Підготовка до проведення випробувань.

4.2.1. Перевірку працездатності приладу проводять поза виробничим приміщенням. Для цього встановлюють на вхід приладу високоефективний аерозольний фільтр, включають прилад відповідно до технічного опису та інструкції з експлуатації на час, що необхідний для того, щоб пересвідчитись в справності всіх вузлів і блоків приладу по наявності індикації або іншого свідчення, якщо це передбачене конструкцією приладу.

4.2.2. Якщо прилад має режим внутрішнього електронного градуювання, то перевірку працездатності приладу проводять відповідно до інструкції з експлуатації.

4.2.3. Перед передачею приладу-пробовідбірника у виробничі приміщення його зовнішні поверхні необхідно протерти серветкою з безворсової тканини із закладеними краями, змоченою спиртом етиловим (об'ємна частка 76 %).

4.2.4. Передача приладів у приміщення з більш високим класом чистоти має здійснюватися через перехідні приміщення або повітряні шлюзи.

4.3. Проведення випробувань.

4.3.1. Контроль вмісту часток у повітрі слід здійснювати в суворій відповідності з планом відбору проб.

4.3.2. При відборі проб слід дотримуватись:

- ізокінетичності відбору - рівності швидкостей повітря в пробовідборнику та в потоці, що досліджується;

- ізоаксиальності відбору - пробовідбірник має бути орієнтований так, щоб напрям руху повітряного потоку, що входить у пробовідбірник, співпадав з напрямом руху однонаправленого повітряного потоку, з якого відбирається проба. Якщо напрям потоку не виразний, пробовідбірник орієнтують вертикально вгору.

4.3.4 Об'єм V (куб. м.) проби повітря в кожній точці відбору проб при визначенні вмісту часток у повітрі повинен бути не менше значення, необхідного для реєстрації 20 часток:

де

N - максимально допустима кількість часток зазначеного розміру для певного класу чистоти або зони.

4.3.5. У кожній точці виконують не менше 3 вимірювань.

4.4. Облік та інтерпретація результатів.

4.4.1. Результати вимірювань заносять у робочий журнал.

4.4.2. Для кожної i-ї точки відбору проб обчислюють середнє арифметичне значення Ai рахункової концентрації часток (часток/куб. м.) за формулою:

4.4.3.З. сукупності Ai обчислюють середнє арифметичне значення А рахункової концентрації часток в 1 куб. м. повітря всього приміщення за формулою

де

n - кількість точок відбору проб

4.4.4. Стандартну помилку S результату вимірювань рахункової концентрації обчислюють за формулою:

4.4.5. За Таблицею 1 знаходять значення t-фактора для односторонньої довірчої ймовірності 0.95. При кількості точок більше 9 обчислення не проводять.

4.4.6. Рахункову концентрацію часток С в 1 куб. м. виробничого приміщення з урахуванням верхнього довірчого інтервалу обчислюють за формулою:

4.4.7. Обчислені значення С - рахункової концентрації часток в 1 куб. м. повітря виробничого приміщення та Ai - середнього арифметичного значення рахункової концентрації часток в кожній точці відбору проб не повинні перевищувати максимально допустимі кількості часток, передбачені для приміщень певного класу чистоти.

4.4.8. Результати випробувань реєструють.

1.1. Ці методичні рекомендації пропонують порядок проведення контролю мікробіологічної чистоти поверхонь виробничих приміщень у виробництві нестерильних лікарських засобів, а саме визначення загальної кількості бактерій і грибів в змивах взятих з площі 100 кв. см.

1.2. Завданням контролю є перевірка ефективності обробки дезінфекційними розчинами поверхонь виробничих приміщень (стін, підлоги, дверей), робочих столів і т.д. та визначення їх мікробіологічної чистоти під час виробничого процесу.

1.3. У випадку контамінації лікарського засобу бактеріями родини Enterobacteriaceae, Staphylococcus aureus та Pseudomonas aeruginosa проводять контроль мікробної контамінації поверхонь виробничих приміщень цими мікроорганізмами.

1.4. Контроль мікробіологічної чистоти поверхонь виробничих приміщень проводять не рідше одного разу на тиждень під час виробничого процесу і не рідше одного разу на місяць після обробки дезінфекційними розчинами.

1.5. Для контролю мікробіологічної чистоти поверхонь виробничих приміщень використовують метод змивів тампонами або метод відбитків. Допускається використання інших методів за умови їх валідації та обгрунтування гранично допустимої кількості мікроорганізмів.

1.6. Перевірку придатності методики і ростових властивостей живильних середовищ проводять згідно з рекомендаціями ДФУ (розділи 2.6.12; 2.6.13).

1.7. Посуд, живильні середовища та розчини, що використовуються для контролю, мають бути стерильними.

1.8. Персонал, що здійснює контроль, повинен працювати в комплекті спеціального одягу, передбаченому для приміщень того класу чистоти, де проводиться контроль. Персонал має бути ознайомлений зі стандартною робочою процедурою з контролю мікробіологічної чистоти поверхонь виробничих приміщень.

1.9. У виробничих приміщеннях, де здійснюють подрібнення та розфасування лікарської рослинної сировини, що підлягає термічній обробці, контроль мікробіологічної чистоти поверхонь під час виробничого процесу не обов'язковий.

2.1. Випробування методом змивів.

2.1.1. Перед початком випробування готують стерильні ватні тампони на скляних або металевих держателях, піпетки на 1 або 2 мл, чашки Петрі, пробірки з 10 мл стерильного буферного розчину із натрію хлоридом і пептоном pH 7.0, описаного в ДФУ (розділ 2.6.13) та стерильні трафарети розмірами 10 х 10 см. Тампони можуть бути вмонтовані у ватно-марлеві пробки пробірок, що містять по 2 мл стерильного буферного розчину із натрію хлоридом і пептоном pH 7.0.

2.1.2. В буферний розчин із натрію хлоридом і пептоном pH 7.0, при необхідності, додають відповідний інактиватор, який дає можливість ефективно нейтралізувати засоби, що використовувалися для дезобробки. Необхідну кількість інактиватору визначають при перевірці придатності методики.

2.1.3. Тампони та, при необхідності, пробірки з 10 мл стерильного буферного розчину із натрію хлоридом і пептоном pH 7.0 вміщують у бікс.

2.2. Випробування методом відбитків.

2.2.1. Готують агарові пластини одним з наведених нижче способів:

- в чашки Петрі діаметром 100 мм по радіусам закладають 4 шматки марлі, стерилізують, потім заливають живильним середовищем. Після застигання середовища його розрізають на 4 сектори, дотримуючись правил асептики;

- заливають живильне середовище у поглиблення кришечки бакпечатки і дають застигнути;

- готують контактні чашки відповідно до МВГ 07.003.98, п. 8.4.1, с. 26.

2.2.2. Використовують готові агарові пластини.

2.2.3. Підготовлені матеріали вміщують у бікс.

2.3. Перед передачею біксів з матеріалами у виробничі приміщення їх зовнішні поверхні обробляють спиртом етиловим (об'ємна частка 76 %).

2.4. Передачу матеріалів у приміщення з більш високим класом чистоти слід здійснювати через перехідні приміщення або повітряні шлюзи.

2.5. Для виявлення росту бактерій використовують живильне середовище N 1, для виявлення росту грибів - живильне середовище N 2 для контролю мікробіологічної чистоти лікарських засобів, які описані в ДФУ (розділ 2.6.13). Допускається використання інших живильних середовищ, рівнозначних за чутливістю і ростовими властивостями.

3.1 Для кожного приміщення складають план відбору проб, який має включати:

- зазначення точок відбору проб (контрольних точок);

- зазначення частоти (періодичності) контролю для кожної точки;

- зазначення кількості проб в кожній точці;

- зазначення часу (моментів часу) робочого дня (зміни), коли проводиться відбір проб;

- зазначення критичних точок контролю.

3.2. Відбір проб має бути організований таким чином, щоб вплив його на виробничий процес був мінімальним.

3.3. Кількість та місце знаходження контрольних точок встановлюють у залежності від площі виробничого приміщення і характеру операцій, що виконуються в ньому.

3.4. Контроль мікробіологічної чистоти поверхонь виробничих приміщень робочої зони проводять переважно в тих місцях, де знаходяться найбільш імовірні джерела мікробної контамінації.

3.5. Для отримання достовірних результатів на одній поверхні відбирають проби в декількох контрольних точках, розташованих у випадковому порядку.

3.6. Відбір проб методом змивів.

3.6.1. На місці взяття змиву тампон зволожують фосфатним буферним розчином, що знаходиться в пробірці, і ретельно протирають зволоженим тампоном дільницю площею 100 кв. см, використовуючи трафарет. Один трафарет використовують для взяття одного змиву. Допускається взяття змивів з площі 25 кв. см. на чотирьох дільницях.

3.7. Відбір проб методом відбитків.

3.7.1. Метод застосовують переважно для контролю мікробіологічної чистоти гладких та рівних поверхонь.

3.7.2. Агарові пластини прикладають до поверхні, що досліджується.

3.7.3. В одній контрольній точці роблять відбиток на дві пластини з живильним середовищем для вирощування бактерій та на дві пластини з живильним середовищем для вирощування грибів.

3.7.4. При проведенні випробування на наявність бактерій родини Enterobacteriaceae, Staphylococcus aureus та Pseudomonas aeruginosa додатково роблять відбитки на пластини з відповідним живильним середовищем.

3.7.5. Пластини ізолюють від навколишнього середовища (відбитки, отримані на секторах агару, вміщують назад у чашки Петрі, закривають кришкою бакпечатку і т.ін.).

4.1. Випробування проводять у лабораторії, дотримуючись правил асептики.

4.2. Випробування методом змивів.

4.2.1. Кожний тампон ретельно виполіскують у пробірці, яка містить 10 мл буферного розчину із натрію хлоридом і пептоном pH 7.0.

4.2.2. З кожної пробірки, що вміщує змивну рідину, роблять посів по 1 мл в дві чашки Петрі з живильним середовищем для вирощування бактерій та в дві з живильним середовищем для вирощування грибів, використовуючи один з приведених нижче методів, описаних в ДФУ (розділ 2.6.12) для випробування мікробіологічної чистоти нестерильних лікарських засобів

- методом глибинного висівання;

- методом двошарового висівання.

4.2.3. Чашки Петрі з живильним середовищем для вирощування бактерій інкубують при температурі 32.5 + - 2.5 градуса Цельсію, з живильним середовищем для вирощування грибів - при температурі 22.5 + - 2.5 градуса Цельсію не менше 5 діб.

4.2.4. При проведенні випробування на наявність бактерій родини Enterobacteriaceae, S. aureus і P. aeruginosa 5 мл змивної рідини вносять у 50 мл відповідних живильних середовищ та інкубують при температурі 32.5 + - 2.5 градуса Цельсію протягом 48 год.

4.3. Випробування методом відбитків.

4.3.1. Агарові пластини з живильним середовищем для вирощування бактерій інкубують при температурі 32.5 + - 2.5 градуса Цельсію, з живильним середовищем для вирощування грибів - при температурі від 22.5 + - 2.5 градуса Цельсію не менше 5 діб.

4.4. Проводять контроль стерильності живильних середовищ. Для цього від кожної партії живильних середовищ відбирають 2 чашки Петрі, 2 агарові пластини чи 2 ємності з рідким живильним середовищем та інкубують при відповідній температурі протягом 48 год. Після закінчення періоду інкубації на живильних середовищах не повинно спостерігатися росту мікроорганізмів. Контроль стерильності живильних середовищ проводять до початку випробування або одночасно з ним.

4.5. У разі наявності росту мікроорганізмів на контрольних живильних середовищах, партію живильного середовища вважають непридатною, а випробування, проведене з використанням цієї партії середовища - недійсним. Випробування повторюють на придатній партії середовища.

5.1. Після закінчення інкубації проводять підрахунок кількості колоній мікроорганізмів, що утворились в кожній чашці чи на пластині.

5.2. При випробуванні методом змивів для кожної контрольної точки підраховують кількість колоній в усіх чашках Петрі з кожним живильним середовищем, знаходять середнє арифметичне значення і, помножуючи його на 10, обчислюють кількість бактерій та грибів у змивах із 100 кв. см. площі поверхні.

5.3. При випробуванні методом відбитків для кожної контрольної точки підраховують число колоній на всіх агарових пластинах з кожним живильним середовищем, знаходять середнє арифметичне значення і обчислюють число бактерій та грибів на 100 кв. см. площі поверхні по формулі:

де:

X - число колонієутворюючих мікроорганізмів на площі 100 кв. см;

N - середнє арифметичне значення числа колоній мікроорганізмів;

S - площа пластини (кв. см).

5.4. При проведенні випробування на наявність бактерій родини Enterobacteriaceae, S. aureus та P. aeruginosa ідентифікацію мікроорганізмів проводять використовуючи методи, що описані у ДФУ (розділ 2.6.13) чи іншій спеціальній літературі.

5.5. На поверхнях виробничих приміщень безпосередньо після обробки дезінфекційними розчинами не повинні знаходитися життєздатні мікроорганізми.

5.6. Гранично допустиму кількість мікроорганізмів (бактерій і грибів сумарно) у змивах чи відбитках з площі поверхні виробничих приміщень 100 кв. см. під час виробничого процесу встановлює виробник для кожної технологічної операції в залежності від вимог до мікробіологічної чистоти готових лікарських засобів. Гранично допустима кількість мікроорганізмів має бути обгрунтована при валідації виробництва.

5.7. На поверхнях виробничих приміщень у процесі виробництва не допускається наявність бактерій родини Enterobacteriaceae, S. aureus та Р.aeruginosa.

5.8. Результати випробувань реєструють.

1.1. Ці методичні рекомендації пропонують порядок проведення контролю мікробіологічної чистоти технологічного обладнання та інвентарю, який використовується у виробництві нестерильних лікарських засобів, а саме визначення загальної кількості бактерій і грибів в змивах взятих з поверхні площею 100 кв. см.

1.2. Завданням контролю є перевірка ефективності обробки обладнання та інвентарю дезінфекційними розчинами.

1.3. У разі контамінації лікарського засобу бактеріями родини Enterobacteriaceae, Staphylococcus aureus чи Pseudomonas aeruginosa проводять контроль мікробіологічної чистоти технологічного обладнання та інвентарю цими мікроорганізмами.

1.4. Контроль мікробіологічної чистоти обладнання та інвентарю проводять не рідше одного разу на місяць після обробки дезінфекційними розчинами та відповідної єкспозиції.

1.5. Для контролю мікробіологічної чистоти технологічного обладнання та інвентарю використовують метод змивів тампонами. Допускається використання інших методів за умови їх валідації та обгрунтування гранично допустимої кількості мікроорганізмів.

1.6. Перевірку ростових властивостей живильних середовищ проводять згідно з рекомендаціями ДФУ (розділи 2.6.12; 2.6.13).

1.7. Посуд, живильні середовища і розчини, що використовуються для контролю, мають бути стерильними.

1.8. Персонал, що здійснює контроль, повинен працювати в комплекті спеціального одягу, передбаченому для приміщень того класу чистоти, де розташовані обладнання та інвентар, що контролюються. Персонал має бути ознайомлений зі стандартною робочою процедурою по мікробіологічному контролю технологічного обладнання та інвентарю.

2.1. Перед початком випробування готують стерильні ватні тампони на скляних або металевих держателях, піпетки на 1, 2, 5 і 10 мл, чашки Петрі, пробірки з 10 мл стерильного буферного розчину із натрію хлоридом і пептоном рН 7.0, описаного в ДФУ (розділ 2.6.13) та стерильні трафарети розмірами 10 x 10 см. Тампони можуть бути вмонтовані у ватно-марлеві пробки пробірок, що містять по 2 мл стерильного фосфатного буферного розчину.

2.2. Тампони і, при необхідності, пробірки з 10 мл стерильного буферного розчину із натрію хлоридом і пептоном рН 7.0 вміщують у бікс.

2.3. Перед передачею біксів з матеріалами в виробниче приміщення їх зовнішні поверхні обробляють спиртом етиловим (об'ємна частка 76 ).

2.4. Передачу матеріалів у приміщення з більш високим класом чистоти слід здійснювати через перехідні приміщення або повітряні шлюзи.

2.5. Для виявлення росту бактерій використовують живильне середовище N 1, для виявлення росту грибів - живильне середовище N 2 для контролю мікробіологічної чистоти лікарських засобів, які описані в ДФУ (розділ 2.6.13). Допускається використання інших живильних середовищ, рівнозначних за чутливістю та ростовими властивостями.

2.6. Для виявлення та ідентифікації бактерій родини Enterobacteriaceae, S.aureus і P.aeruginosa використовують живильні середовища і реактиви, які описані в ДФУ (розділ 2.6.13), або інші живильні середовища, рівнозначні за чутливістю і ростовими властивостями.

3.1. Для кожного приміщення складають план відбору проб, який має включати:

- зазначення точок відбору проб (контрольних точок);

- зазначення частоти (періодичності) контролю для кожної точки;

- зазначення кількості проб у кожній точці;

- зазначення часу (моментів часу) робочого дня (зміни), коли проводиться відбір проби.

3.2. Кількість та місце знаходження контрольних точок встановлюють у залежності від розмірів технологічного обладнання, інвентарю й характеру технологічних операцій, що виконуються на ньому.

3.3. Проводять контроль тих поверхонь обладнання та інвентарю, які під час виробничого процесу контактують із субстанціями, допоміжними речовинами, готовим продуктом та первинною упаковкою.

3.4. Для отримання достовірних результатів відбирають проби на одній поверхні в декількох контрольних точках, розташованих у випадковому порядку.

3.5. На місці взяття проб змиву тампон зволожують буферним розчином, що знаходиться в пробірці, і ретельно протирають зволоженим тампоном дільницю площею 100 кв. см, використовуючи трафарет. Один трафарет використовують для взяття одного змиву.

3.6. У тому випадку коли немає можливості взяти змиви з площі 100 кв. см, допускається взяття змивів з меншої площі (не менше 25 кв. см). Змиви з дрібних предметів беруть із всієї поверхні.

4.1. Випробування проводять у лабораторії, дотримуючись правил асептики.

4.2. Кожний тампон ретельно виполіскують у пробірці, що містить 10 мл стерильного буферного розчину із натрію хлоридом і пептоном рН 7.0.

4.3. З кожної пробірки, яка вміщує змивну рідину, роблять посів по 1 мл в дві чашки Петрі з живильним середовищем для вирощування бактерій та в дві - з живильним середовищем для вирощування грибів, використовуючи один з приведених нижче методів, описаних в ДФУ (розділ 2.6.12) для випробування мікробіологічної чистоти нестерильних лікарських засобів

- метод глибинного висівання;

- метод двошарового висіваня.

4.4. Чашки Петрі з живильним середовищем для вирощування бактерій інкубують при температурі 32.5 + - 2.5 градусів Цельсію, з живильним середовищем, для вирощування грибів - при температурі 22.5 + - 2.5 градусів Цельсію не менше 5 діб.

4.5. При проведенні випробування на наявність бактерій родини Enterobacteriaceae, S.aureus та P.aeruginosa 5 мл змивної рідини вносять у 50 мл відповідних рідких живильних середовищ, які інкубують при температурі 32.5 + - 2.5 градусів Цельсію протягом 48 год.

4.6. Проводять контроль стерильності живильних середовищ. Для цього по дві чашки Петрі і по 2 ємності з рідким живильним середовищем від кожної партії живильних середовищ вміщують у термостат та інкубують при відповідній температурі протягом 48 год. Після закінчення періоду інкубації на живильних середовищах не повинно спостерігатися росту мікроорганізмів. Контроль стерильності живильних середовищ проводять до початку випробування або одночасно з ним.

4.7. У разі наявності росту мікроорганізмів на контрольних живильних середовищах, партію живильного середовища вважають непридатною, а випробування, проведене з використанням цієї партії середовища - недійсним. Випробування повторюють на придатній партії живильного середовища.

5.1. Після закінчення терміну інкубації проводять перегляд чашок на наявність росту мікроорганізмів.

5.2. При проведенні випробувань на наявність бактерій родини Enterobacteriaceae, S.aureus і P.aeruginosa ідентифікацію мікроорганізмів проводять використовуючи методи, які описані у ДФУ (розділ 2.6.13) або іншій спеціальній літературі.

5.3. У змивах з технологічного обладнання та інвентарю безпосередньо після їх обробки не повинні знаходитися життєздатні мікроорганізми.

5.4. Результати випробувань реєструють.

1.1. Ці методичні рекомендації пропонують порядок проведення контролю мікробіологічної чистоти одягу персоналу, який працює у виробничих приміщеннях нестерильних лікарських засобів, а саме визначення кількості життєздатних бактерій і грибів та наявність бактерій родини Enterobacteriaceae в змивах взятих з поверхні одягу площею 100 кв. см.

1.2. Завданням контролю є перевірка ефективності термічної обробки одягу і рукавичок та визначення мікробіологічної чистоти одягу під час виробничого процесу.

1.3. У випадку контамінації лікарського засобу S.aureus та P.aeruginosa проводять контроль мікробіологічної чистоти одягу цими мікроорганізмами.

1.4. Контроль ефективності термічної обробки одягу та рукавичок проводять вибірково для декількох комплектів не рідше одного разу на місяць безпосередньо перед використанням (під час розкриття упаковок).

1.5. Контроль мікробіологічної чистоти одягу під час виробничого процесу проводять вибірково у декількох робітників не рідше одного разу на тиждень.

1.6. Контроль рукавичок під час виробничого процесу проводять відповідно з Методичними рекомендаціями щодо контролю мікробіологічної чистоти рук персоналу, який працює у виробничих приміщеннях, затвердженими наказом МОЗ України 14.12.01 N 502.

1.7. Для контролю ефективності термічної обробки одягу і рукавичок та мікробіологічної чистоти одягу під час виробничого процесу використовують метод змивів тампонами. Допускається використання інших методів за умови їх валідації та обгрунтування гранично допустимої кількості мікроорганізмів.

1.8. Перевірку ростових властивостей живильних середовищ проводять згідно з рекомендаціями ДФУ (розділи 2.6.1; 2.6.12.; 2.6.13).

1.9. Посуд, живильні середовища та розчини, що використовуються для контролю, мають бути стерильними.

1.10. Персонал, який здійснює контроль, повинен бути одягнений в комплект одягу, що передбачений для приміщень того класу чистоти або зони, де проводиться контроль. Персонал має бути ознайомлений зі стандартною робочою процедурою по мікробіологічному контролю одягу та рукавичок.

1.11. У виробничих приміщеннях, де здійснюють подрібнення та розфасування лікарської рослинної сировини, що підлягає термічній обробці, контроль мікробіологічної чистоти одягу під час виробничого процесу не обов'язковий.

2.10. Перед початком випробування готують стерильні ватні тампони на скляних або металевих держателях, піпетки на 1, 2, 5 і 10 мл, чашки Петрі, пінцети, ножиці, пробірки з 10 мл стерильного буферного розчину із натрію хлоридом і пептоном рН 7.0, описаного в ДФУ (розділ 2.6.13) та стерильні трафарети площею 100 кв. см. і 25 кв. см. Тампони можуть бути вмонтовані у ватно-марлеві пробки пробірок, що містять по 2 мл стерильного буферного розчину із натрію хлоридом і пептоном рН 7.0.

2.2. Тампони та, при необхідності, пробірки з 10 мл стерильного буферного розчину із натрію хлоридом і пептоном рН 7.0 вміщують у бікс.

2.3. Перед передачею біксів з матеріалами у виробничі приміщення їх зовнішні поверхні обробляють 76 спиртом етиловим.

2.4. Передачу матеріалів у приміщення з більш високим класом чистоти слід здійснювати через перехідні приміщення чи повітряні шлюзи.

2.5. Для виявлення росту бактерій використовують живильне середовище N 1, для виявлення росту грибів - середовище N 2, для виявлення бактерій родини Enterobacteriaceae - середовище N 3, які описані в ДФУ (розділ 2.6.13). Допускається використання інших живильних середовищ, рівнозначних за чутливістю і ростовими властивостями.

2.6. Для виявлення та ідентифікації S.aureus і P.aeruginosa використовують живильні середовища і реактиви, які описані в ДФУ (розділ 2.6.13) або інші живильні середовища, рівнозначні за чутливістю і ростовими властивостями.

3.1. Для кожного приміщення складають план відбору проб, який має включати:

- зазначення точок відбору проб (контрольних точок)

- зазначення частоти (періодичності) контролю для кожної точки;

- зазначення кількості проб в кожній точці;

- зазначення часу (моментів часу) робочого дня (зміни), коли проводиться відбір проби;

- зазначення критичних точок контролю.

3.2. Відбір проб має бути організований таким чином, щоб вплив його на виробничий процес був мінімальним.

3.3. Кількість контрольних точок встановлюють у залежності від кількості персоналу і характеру технологічних операцій, що виконуються ним.

3.4. Місце розташування контрольних точок у процесі виробництва встановлюють у місцях найбільш вірогідних джерел мікробної контамінації (нижня частина рукавів, верхня передня частина комбінезона (халата) блузона, бічні частини головного убору і т.д.).

3.5. На місці взяття змиву з одягу тампон зволожують буферним розчином із натрію хлоридом і пептоном рН 7.0, що знаходиться в пробірці, і ретельно протирають зволоженим тампоном дільницю площею 100 кв. см, використовуючи трафарет. Один трафарет використовують для взяття одного змиву. Допускається взяття змивів з площі 25 кв. см. на чотирьох дільницях.

3.6. Для взяття змиву з рукавичок тампон зволожують буферним розчином із натрію хлоридом і пептоном рН 7.0, що знаходиться в пробірці, і ретельно протирають зволоженим тампоном одну рукавичку з обох сторін. Один тампон використовують для однієї рукавички.

4.1. Випробування проводять у лабораторії, дотримуючись правил асептики.

4.2. Кожний тампон ретельно виполіскують в окремій пробірці.

4.3. З кожної пробірки, що містить змивну рідину, роблять посів по 1 мл в дві чашки Петрі з живильним середовищем для вирощування бактерій та в дві з живильним середовищем для вирощування грибів, використовуючи один з приведених нижче методів, описаних в: ДФУ (розділ 2.6.12) для випробування мікробіологічної чистоти нестерильних лікарських засобів;

- методом глибинного висівання;

- методом двошарового висівання.

4.4. 5 мл змивної рідини вносять у флакон з 50 мл рідкого живильного середовища N 3, описаного в ДФУ (розділ 2.6.13).

4.5. При проведенні випробування на наявність S.aureus та P.aeruginosa 5 мл змивної рідини вносять в 50 мл відповідних рідких живильних середовищ, описаних в ДФУ (розділ 2.6.13).

4.6. Чашки Петрі з живильним середовищем для вирощування бактерій інкубують при температурі 32.5 + - 2.5 градусів Цельсію, з живильним середовищем для вирощування грибів - при температурі 22.5 + - 2.5 градусів Цельсію протягом 5 діб, флакони з середовищами N 3 і N 8 - при температурі 32.5 + - 2.5 градусів Цельсію протягом 48 год.

4.7. Проводять контроль стерильності живильних середовищ. Для цього по 2 чашки Петрі та по 2 ємності з рідким живильним середовищем від кожної партії живильних середовищ інкубують при відповідній температурі протягом 48 годин. Після закінчення періоду інкубації на живильних середовищах не повинно спостерігатися росту мікроорганізмів. Контроль стерильності живильних середовищ проводять до початку випробування або одночасно з ним.

4.8. У разі наявності росту мікроорганізмів на контрольних живильних середовищах, партію живильного середовища вважають непридатною, а випробування, проведене з використанням даної партії середовища - недійсним. Випробування повторюють на придатній партії живильного середовища.

5.1. Після закінчення терміну інкубації проводять підрахунок кількості колоній, що виросли в кожній чашці Петрі.

5.2. Для кожного найменування одягу та для рукавичок підраховують кількість колоній в усіх чашках Петрі з кожним живильним середовищем, знаходять середнє арифметичне значення та, помножуючи його на 10, обчислюють кількість бактерій і грибів у змивах з поверхні площі 100 кв. см. чи однієї рукавички.

5.3. При наявності візуальних ознак росту в усіх флаконах з живильним середовищем N 3 проводять ідентифікацію бактерій родини Enterobacteriaceae по ДФУ ( розділ 2.6.13).

5.4. При проведенні випробування на наявність S.aureus та P.aeruginosa ідентифікацію мікроорганізмів проводять використовуючи методи, описані у ДФУ (розділ 2.6.13) або іншій спеціальній літературі.

5.5. У змивах, взятих з одягу та рукавичок після термічної обробки, допускається наявність не більше 10 мікроорганізмів (бактерій і грибів сумарно) на 100 кв. см. площі поверхні одягу чи площі однієї рукавички, при відсутності бактерій родини Enterobacteriaceae.

5.6. У змивах, взятих з одягу під час технологічного процесу, не допускається наявність бактерій родини Enterobacteriaceae.

5.7. Гранично допустиму кількість мікроорганізмів (бактерій і грибів сумарно) у змивах з одягу під час виробничого процесу встановлює виробник для кожної технологічної операції в залежності від вимог до мікробіологічної чистоти готових лікарських засобів. Гранично допустима кількість мікроорганізмів має бути обгрунтована при валідації виробництва.

5.8. У змивах з одягу не допускається наявність S.aureus та P.aeruginosa.

5.9. Результати випробувань реєструють.

1.1. Ці методичні рекомендації пропонують порядок проведення контролю мікробіологічної чистоти рук персоналу, який працює у виробничих приміщеннях нестерильних лікарських засобів, а саме визначення загальної кількості бактерій, грибів та наявність бактерій родини Enterobacteriaceae у змивах з рук (рукавичок) одного працівника.

1.2. Завданням контролю є перевірка ефективності обробки рук антисептиками та визначення мікробіологічної чистоти рук (рукавичок) персоналу під час виробничого процесу.

1.3. У разі контамінації лікарського засобу S.aureus чи P.aeruginosa проводять контроль мікробіологічної чистоти рук персоналу цими мікроорганізмами.

1.4. Контроль ефективності обробки антисептиками рук персоналу проводять не рідше одного разу на місяць безпосередньо після їх обробки перед надяганням рукавичок, контроль мікробіологічної чистоти рук (рукавичок) під час виробничого процесу - не рідше одного разу на тиждень вибірково у декількох робітників.

1.5. Для контролю ефективності обробки рук та мікробіологічної чистоти рук (рукавичок) персоналу використовують метод змивів тампонами. Допускається використання інших методів за умови їх валідації та обгрунтування гранично допустимої кількості мікроорганізмів.

1.6. Перевірку придатності методики і ростових властивостей живильних середовищ проводять згідно з рекомендаціями ДФУ (розділи 2.6.12; 2.6.13).

1.7. Посуд, живильні середовища й розчини, що використовуються для контролю, мають бути стерильними.

1.8. Персонал, що здійснює контроль, повинен працювати в комплекті одягу, що передбачений для приміщень того класу чистоти й зони, де проводиться контроль. Персонал має бути ознайомлений зі стандартною робочою процедурою по мікробіологічному контролю рук (рукавичок) персоналу.

1.9. У виробничих приміщеннях, де здійснюють подрібнення та розфасування рослинної лікарської сировини, що підлягає термічній обробці, контроль мікробіологічної чистоти рук (рукавичок) персоналу під час виробничого процесу не обов'язковий.

2.1. Перед початком випробування готують стерильні ватні тампони на скляних або металевих держателях, піпетки на 1, 2, 5 і 10 мл, чашки Петрі і пробірки з 10 мл стерильного буферного розчину із натрію хлоридом і пептоном рН 7.0, який описаний в ДФУ (2.6.13). Тампони можуть бути вмонтовані у ватно-марлеві пробки пробірок, що містять по 2 мл стерильного буферного розчину із натрію хлоридом і пептоном рН 7.0.

2.2. При необхідності в буферний розчин додають відповідну кількість інактиватора, який дозволяє ефективно нейтралізувати антисептики, що використовувались для обробки рук.

2.3. Тампони та, при необхідності, пробірки з 10 мл стерильного буферного розчину із натрію хлоридом і пептоном рН 7.0 вміщують у бікс.

2.4. Перед передачею біксів з матеріалами у виробничі приміщення їх зовнішні поверхні обробляють 76 спиртом етиловим.

2.5. Передачу матеріалів у приміщення з більш високим класом чистоти слід здійснювати через перехідні приміщення або повітряні шлюзи.

2.6. Для виявлення росту бактерій використовують живильне середовище N 1, для виявлення росту грибів - середовище N 2, для виявлення бактерій родини Enterobacteriaceae - середовище N 3, які описані в ДФУ (розділ 2.6.13). Допускається використання інших живильних середовищ, рівнозначних за чутливістю і ростовими властивостями.

2.7. Для виявлення та ідентифікації S.aureus і P.aeruginosa використовують живильні середовища і реактиви, які описані в ДФУ (розділ 2.6.13) або інші живильні середовища, рівнозначні за чутливістю та ростовими властивостями.

3.1. Для кожного приміщення складають план відбору проб, який має включати:

- зазначення точок відбору проб (контрольних точок);

- зазначення частоти (періодичності) контролю для кожної точки;

- зазначення кількості проб у кожній точці

- зазначення часу (моментів часу) робочого дня (зміни), коли проводиться відбір проби;

- зазначення критичних точок контролю.

3.2. Відбір проб має бути організований таким чином, щоб вплив його на виробничий процес був мінімальним.

3.3. Кількість контрольних точок встановлюють у залежності від кількості персоналу і характеру технологічних операцій, що ним виконуються.

3.4. Контроль мікробіологічної чистоти рук (рукавичок) персоналу проводять переважно в тих місцях, де знаходяться найбільш вірогідні джерела мікробної контамінації (долоні, міжпальцеві проміжки, білянігтеві простори і т.д.). Використовують по два тампони на одного працівника (по одному тампону на кожну руку чи рукавичку).

3.5. На місці взяття змиву тампон зволожують буферним розчином із натрію хлоридом і пептоном рН 7.0, що знаходиться в пробірці, і ретельно протирають руки (рукавички) персоналу.

4.1. Випробування проводять у лабораторії, дотримуючись правил асептики.

4.2. Кожний тампон ретельно виполіскують в пробірці, що містить 10 мл буферного розчину із натрію хлоридом і пептоном рН 7.0.

4.3. З кожної пробірки, що містить змивну рідину, роблять посів по 1 мл в дві чашки Петрі з живильним середовищем для вирощування бактерій і в дві з живильним середовищем для вирощування грибів, використовуючи один з приведених нижче методів, описаних в ДФУ (розділ 2.6.12) для випробування мікробіологічної чистоти нестерильних лікарських засобів: