Згідно із Законом України "Про Концепцію Загальнодержавної програми адаптації законодавства України до законодавства Європейського Союзу" та з метою вдосконалення процедури реєстрації і проведення клінічних випробувань лікарських засобів

1. Затвердити та ввести в дію з 01.01.2006 р. Настанову з клінічних досліджень "Лікарські засоби. Належна клінічна практика" (додається).

2. Державному підприємству "Державний фармакологічний центр Міністерства охорони здоров'я України" забезпечити публікацію цього наказу в засобах масової інформації та у тримісячний термін видати Настанову.

3. Державному фармакологічному центру провести навчальний семінар до 01.11.2005 р. з питань Належної клінічної практики для виробників лікарських засобів та дослідників, які беруть участь у клінічних випробуваннях.

4. Контроль за виконанням цього наказу покласти на заступника Міністра Рибчука В.О.

1. РОЗРОБЛЕНО: ДП "Державний фармакологічний центр Міністерства охорони здоров'я України", ДП "Державний науковий центр лікарських засобів" (ДП "ДНЦЛС") і Національним фармацевтичним університетом

РОЗРОБНИКИ: В. Мальцев, доктор мед. наук (керівник розробки); М. Ляпунов, доктор фарм. наук (керівник розробки); Т. Бухтіарова, доктор мед. наук; Т. Єфімцева, канд. мед. наук; Л. Ковтун, канд. мед. наук; І. Зупанець, доктор мед. наук; Н. Безугла, канд. мед. наук; В. Чумак, канд. хім. наук; О. Безугла, канд. фарм. наук

ВНЕСЕНО: ДП "Державний фармакологічний центр Міністерства охорони здоров'я України"

2. ПРИЙНЯТО ТА НАДАНО ЧИННОСТІ: наказ Міністерства охорони здоров'я України від __ липня 2005 р. N ___

3. Ця настанова відповідає:

CPMP/ICH/135/95 (E6) Note for Guidance on Good Clinical Practice, 2002 (CPMP/ICH/135/95 (E6) Керівні вказівки з належної клінічної практики, 2002) у частині розділів 3 і 5, а також додатків А і Б.

Ступінь відповідності - модифікований (MOD)

Переклад з англійської мови (en)

4. ВВЕДЕНО ВПЕРШЕ

Право власності на цей документ належить Міністерству охорони здоров'я України. Відтворювати, тиражувати і поширювати його цілком або частково на будь-яких носіях інформації без офіційного дозволу Міністерства охорони здоров'я України заборонено. Щодо врегулювання прав власності необхідно звертатися в Міністерство охорони здоров'я України.

(C) Міністерство охорони здоров'я України, 2005

Національний вступ

1. Сфера застосування

2. Нормативні посилання

3. Терміни та визначення понять

4. Позначення та скорочення

5. Положення належної клінічної практики

5.1. Загальна інформація, мета й особливості застосування настанови

5.2. Принципи належної клінічної практики

5.3. Експертна рада медичного закладу/незалежний етичний комітет (IRB/IEC)

5.3.1. Обов'язки

5.3.2. Склад, функції та діяльність

5.3.3. Методики

5.3.4. Документи

5.4. Дослідник

5.4.1. Кваліфікація та обов'язки дослідника

5.4.2. Можливості дослідника

5.4.3. Медична допомога суб'єктам випробування

5.4.4. Контакти з експертною радою/незалежним етичним комітетом

5.4.5. Дотримання протоколу

5.4.6. Досліджуваний(і) препарат(и)

5.4.7. Методика рандомізації та розкриття коду

5.4.8. Інформована згода суб'єктів випробування

5.4.9. Документи й звіти

5.4.10. Звіти про хід дослідження

5.4.11. Складання звітів про безпеку

5.4.12. Передчасне припинення чи призупинення випробування

5.4.13. Заключний(і) звіт(и) дослідника

5.5. Спонсор

5.5.1. Забезпечення якості та контроль якості

5.5.2. Контрактна дослідна організація (CRO)

5.5.3. Медична компетентність

5.5.4. Дизайн випробування

5.5.5. Організація дослідження, збір даних і ведення документів

5.5.6. Вибір дослідника

5.5.7. Розподіл обов'язків

5.5.8. Винагорода суб'єктів і дослідників

5.5.9. Фінансування

5.5.10. Повідомлення регуляторного(их) уповноваженого(их) органу(ів) і подання йому (їм) документів

5.5.11. Схвалення експертного висновку експертною радою/незалежним етичним комітетом

5.5.12. Інформація про досліджуваний(і) препарат(и)

5.5.13. Виробництво, пакування, маркування й кодування досліджуваного(их) препарату(ів)

5.5.14. Поставка досліджуваного(их) препарату(ів) і поводження з ним(и)

5.5.15. Доступ до документів

5.5.16. Інформація про безпеку

5.5.17. Складання звітів про побічні реакції на ліки

5.5.18. Моніторинг

5.5.18.1. Мета

5.5.18.2. Вибір моніторів та їх кваліфікація

5.5.18.3. Обсяг і характер моніторингу

5.5.18.4. Обов'язки монітора

5.5.18.5. Методики моніторингу

5.5.18.6. Звіт про моніторинг

5.5.19. Аудит

5.5.19.1. Мета

5.5.19.2. Вибір аудиторів та їх кваліфікація

5.5.19.3. Методики аудита

5.5.20. Невідповідність

5.5.21. Передчасне припинення чи призупинення випробування

5.5.22. Звіти про клінічне випробування/дослідження

5.5.23. Багатоцентрові випробування

5.6. Протокол клінічного випробування та поправка(и) до протоколу

5.6.1. Загальна інформація

5.6.2. Вихідна інформація

5.6.3. Мета й завдання випробування

5.6.4. Дизайн випробування

5.6.5. Вибір і виключення суб'єктів

5.6.6. Лікування суб'єктів випробування

5.6.7. Оцінка ефективності

5.6.8. Оцінка безпеки

5.6.9. Статистика

5.6.10. Прямий доступ до первинних даних/документів

5.6.11. Контроль якості та забезпечення якості

5.6.12. Етика

5.6.13. Обробка даних і зберігання документів

5.6.14. Фінансування та страхування

5.6.15. Політика щодо публікацій

5.6.16. Додатки

5.7. Брошура дослідника

5.7.1. Вступ

5.7.2. Загальні положення

5.7.2.1. Титульний аркуш

5.7.2.2. Заява про конфіденційність

5.7.3. Зміст брошури дослідника

5.7.3.1. Зміст

5.7.3.2. Резюме

5.7.3.3. Вступ

5.7.3.4. Фізичні, хімічні й фармацевтичні властивості, а також склад

5.7.3.5. Доклінічні дослідження

5.7.3.6. Клінічні дослідження

5.7.3.7. Висновок і вказівки для дослідника

5.8. Основні документи для проведення клінічного випробування

5.8.1. Вступ

5.8.2. Документи перед початком клінічної фази випробування

5.8.3. Документи в ході проведення клінічного випробування

5.8.4. Документи після завершення чи припинення випробування

Додаток А. Зразок титульного аркуша брошури дослідника

Додаток Б. Зразок змісту брошури дослідника

Додаток В. Бібліографія

У фармацевтичному секторі України відбувається гармонізація законодавчої та нормативної бази з відповідними директивами й нормами Європейського Союзу (ЄС).

Перш ніж готовий лікарський засіб може бути виготовлений і розміщений на ринку, він має бути належним чином розроблений, досліджений та зареєстрований. У ЄС структура реєстраційного досьє встановлена в Загальному технічному документі (Common Technical Document - CTD). У CTD наведені посилання на спеціальні настанови, відповідно до яких слід проводити фармацевтичні, доклінічні та клінічні дослідження лікарських засобів.

Основним стандартом планування, організації та проведення клінічних досліджень на людині, а також оформлення і подання результатів цих випробувань є настанова CPMP/ICH/135/95 (E6) "Note for guidance on good clinical practice", на підставі якої і розроблена ця настанова.

У настанову внесено такі редакційні й структурні зміни:

а) відповідно до ДСТУ 1.5:2003 "Національна стандартизація. Правила побудови, викладення, оформлення та вимоги до змісту нормативних документів" додатково введені розділи "Сфера застосування", "Нормативні посилання", "Позначення і скорочення" і додаток В "Бібліографія". У зв'язку з цим положення настанови CPMP/ICH/135/95 (E6) наведені в таких розділах, пунктах і додатках цієї настанови:

- терміни і визначення з розділу 1 "Glossary" наведені в розділі 3 "Терміни та визначення понять" за англійським алфавітом, що дало можливість зберегти зіставну нумерацію термінів (наприклад, термін 1.1 в настанові CPMP/ICH/135/95 (E6) відповідає терміну 3.3.1 у цій настанові тощо). Додатково в розділі 3 зазначено також інші використовувані терміни й наведено посилання на нормативні документи, які містять їх визначення;

- скорочення, що використовуються в настанові CPMP/ICH/135/95 (E6) і в цій настанові, містяться в розділі 4 "Позначення й скорочення";

- основні положення настанови CPMP/ICH/135/95 (E6), викладені у вступі (Introduction) і розділах 2-8, у цій настанові наведені в розділі 5. Згідно з цим номер кожного підрозділу, пункту й підпункту має додатково цифру 5 (наприклад, 5.3.2 замість 3.2). Щоб досягти такої відповідності (починаючи з підрозділу 5.2 цієї настанови), інформація, наведена у вступі до настанови CPMP/ICH/135/95 (E6), викладена в підрозділі 5.1 цієї настанови. Крім того, підрозділи 7.4 і 7.5 настанови CPMP/ICH/135/95 (E6) у цій настанові винесені відповідно в додаток А і додаток Б. Загалом змінена структура дає можливість порівнювати зміст обох настанов;

б) посилання на нормативні документи, що зазначені в тексті, наведені в повному обсязі в розділі 2 "Нормативні посилання". Поряд з посиланням на настанову з GMP, прийняту в ЄС, у тексті зроблено посилання на прийняту Мінздравом України відповідну гармонізовану Настанову 42-01-2001. При наведенні в тексті настанов, прийнятих ЄС/ICH, у виносках у кінці відповідних сторінок зазначено: "Рекомендується користуватися зазначеним документом. Він набуде чинності в Україні з моменту його прийняття в установленому порядку";

в) у настанові замінені слова: "настанова ICH GCP" - на "ця настанова"; "заявка на отримання торгової ліцензії" - на "заявка на реєстрацію"; "ліцензований лікарський засіб" - на "зареєстрований лікарський засіб"; "країна-учасниця (або регіон) ICH" - на "Україна чи відповідна держава"; "IRB/IEC" - на "експертна рада/незалежний етичний комітет";

д) оскільки в Україні, на відміну від деяких держав, що представляють сторони ICH, стоматологи мають таку ж кваліфікацію лікаря, як і фахівці в інших галузях медицини, за текстом цієї настанови, на відміну від настанови CPMP/ICH/135/95 (E6), під словами "кваліфікований лікар" у відповідних випадках також слід розуміти і лікаря-стоматолога. Згідно з цим у тексті цієї настанови зроблені редакційні зміни, наприклад, замість слів "кваліфікований лікар (чи стоматолог)" зазначено "кваліфікований лікар (у тому числі стоматолог)" або "кваліфікований лікар". Якщо з тексту виключене згадування про стоматолога чи стоматологію, то у виносках в кінці відповідних сторінок наведено переклад оригінального тексту настанови CPMP/ICH/135/95 (E6);

Ця настанова поширюється на лікарські засоби для людини і містить положення належної клінічної практики лікарських засобів для людини.

Ця настанова рекомендується для медичних закладів, у яких проводять клінічні дослідження, незалежних етичних комітетів, підприємств, організацій і установ, які розробляють і/або серійно виготовляють лікарські засоби на території України, незалежно від відомчого підпорядкування та форми власності, для науково-експертних організацій і регуляторних уповноважених органів, а також для осіб, які здійснюють моніторинг клінічних випробувань, аудиторів і інспекторів, що проводять аудит та інспектування клінічних баз, і експертів, які здійснюють експертизу на етапі реєстрації (перереєстрації) лікарських засобів.

Цю настанову рекомендується застосовувати при плануванні, організації, проведенні та документальному оформленні клінічних досліджень лікарських засобів для людини, обробки й подання результатів досліджень, а також при моніторингу, аудиті й інспектуванні клінічних випробувань.

У цій настанові наведені посилання на такі нормативні документи:

Настанова 42-01-2001 Лікарські засоби. Належна виробнича практика

Настанова 42-3.1:2004 Настанови з якості. Лікарські засоби.

Фармацевтична розробка

Настанова 42-3.3:2004 Настанови з якості. Лікарські засоби.

Випробування стабільності

The ICH Guideline for Clinical Safety Data Management:

Definitions and Standards for Expedited Reporting

(Настанова ICH з поводження з даними щодо клінічної безпеки:

Терміни і стандарти для термінової звітності)

CPMP/ICH/137/95 (E3) Note for guidance on structure and content of clinical study reports, 1995

(CPMP/ICH/137/95 (E3) Керівні вказівки щодо структури та змісту звітів з клінічного вивчення, 1995)

CPMP/ICH/135/95 (E6) Note for guidance on good clinical practice, 1997

(CPMP/ICH/135/95 (E6) Керівні вказівки з належної клінічної практики, 1997)

The rules governing medicinal products in the European Union. - V. 2B. - Notice to applicants. Medicinal products for human use. Common Technical Document

(Правила, що регулюють лікарські засоби в Європейському Союзі. - Т. 2B. - Інформація для заявників. Лікарські засоби для застосування у людини. Загальний технічний документ)

The rules governing medicinal products in the European Union. - V. 4. - Good manufacturing practice. Medicinal products for human and veterinary use. - Guide to good manufacturing practice for medicinal products.

(Правила, що регулюють лікарські засоби в Європейському Союзі. - Т. 4. - Належна виробнича практика. Лікарські препарати для застосування у людини та у ветеринарії. - Настанова з належної виробничої практики лікарських препаратів)

3.1. У цій настанові використані терміни, встановлені в Настанові 42-3.1:2004: діюча речовина (лікарська речовина; активний фармацевтичний інгредієнт); лікарська форма; сила дії лікарського засобу.

3.2. У цій настанові використаний термін, встановлений у Настанові 42-3.3:2004: лікарський засіб (лікарський препарат, ліки).

3.3. Нижче наведено визначення термінів, додатково використаних у цій настанові. Терміни англійською мовою, що відповідають стандартизованим у цьому розділі термінам, наведені на підставі (1).

3.3.1. побічна реакція на ліки (Adverse Drug Reaction - ADR)

У межах передреєстраційного клінічного дослідження нового лікарського засобу чи його вивчення за новими показниками, особливо у разі якщо терапевтичні дози лікарського засобу не встановлені, до побічних реакцій на ліки слід відносити всі негативні чи непередбачені реакції, пов'язані із введенням будь-якої дози лікарського засобу. Вираз "пов'язані із введенням лікарського засобу" означає, що існує хоча б мінімальна ймовірність причинно-наслідкового зв'язку між лікарським засобом і негативним проявом (побічним явищем), тобто взаємозв'язок не можна виключити.

3.3.2. побічне явище (Adverse Event - AE)

(1) Рекомендується користуватися зазначеним документом. Він набуде чинності в Україні з моменту його прийняття в установленому порядку.

3.3.3. поправка (до протоколу) (Amendment (to the protocol)

Див. термін 3.3.45. "поправка до протоколу".

3.3.4. відповідні регуляторні вимоги (Applicable Regulatory Requirement(s)

Будь-який(і) закон(и) і положення нормативних документів, що регулюють проведення клінічних випробувань досліджуваних препаратів.

3.3.5. схвалення (експертної ради медичного закладу) (Approval (in relation to Institutional Review Boards)

Прийнятий експертною радою медичного закладу висновок, що підтверджує факт проведення експертизи клінічного випробування і є дозволом на його проведення в цьому медичному закладі згідно з інструкціями експертної ради медичного закладу, а також правилами належної клінічної практики (GCP) і відповідними регуляторними вимогами.

3.3.6. аудит (Audit)

Систематична й незалежна перевірка документації та діяльності залучених у проведення клінічного випробування сторін, що проводиться для підтвердження факту здійснення цієї діяльності, а також для оцінки відповідності процедур збору, обробки й подання даних вимогам протоколу дослідження, стандартних робочих методик (SOPs) спонсора, належної клінічної практики (GCP) і відповідних регуляторних вимог.

3.3.7. сертифікат аудита (Audit Certificate)

Документ, складений аудитором на підтвердження факту проведення аудита.

3.3.8. звіт про аудит (Audit Report)

Письмовий висновок про результати аудита, складений аудитором спонсора.

3.3.9. документальний слід (Audit Trail)

Документація, що дозволяє відновити хід подій.

3.3.10. сліпий/замаскований метод (Blinding/Masking)

Метод, при якому одній чи більше стороні, що бере участь у клінічному випробуванні, не відомо, яке лікування призначене. Простий сліпий метод передбачає непоінформованість суб'єктів дослідження про призначений їм вид лікування, в той час як подвійний сліпий метод, як правило, передбачає непоінформованість суб'єктів випробування, дослідників, осіб, що здійснюють моніторинг, і в деяких випадках - осіб, які виконують статистичну обробку даних.

3.3.11. індивідуальна реєстраційна форма (Case Report Form - CRF)

Друкований, електронний чи оптичний документ, призначений для внесення в нього всієї інформації, що передбачена протоколом дослідження й підлягає передачі спонсору, щодо кожного суб'єкта випробування.

3.3.12. клінічне випробування/дослідження (Clinical Trial/Study)

Будь-яке дослідження на людях - суб'єктах випробування, призначене для виявлення чи перевірки фармакологічних і/або інших фармакодинамічних властивостей досліджуваного(их) препарату(ів), його (їх) впливу на клінічні прояви захворювання і/або для виявлення побічних реакцій, і/або для вивчення абсорбції, розподілу, метаболізму та виведення, і проведене з метою підтвердження його (їх) безпеки та/чи ефективності. Терміни "клінічне випробування" і "клінічне дослідження" - синоніми.

3.3.13. звіт про клінічне випробування/дослідження (Clinical Trial/Study Report)

(1) Рекомендується користуватися зазначеним документом. Він набуде чинності в Україні з моменту його прийняття в установленому порядку.

3.3.14. препарат порівняння (Comparator (Product))

Досліджуваний препарат або препарат, що перебуває на ринку, тобто активний контроль, або плацебо, використовувані для порівняння в межах клінічного випробування.

3.3.15. відповідність (щодо клінічних випробувань) (Compliance (in relating to trials)

Точне дотримання всіх вимог, пов'язаних із клінічним випробуванням, вимог належної клінічної практики (GCP) і відповідних регуляторних вимог.

3.3.16. конфіденційність (Confidentiality)

Збереження в таємниці від неуповноважених осіб інформації, що належить спонсорові чи дозволяє встановити особистість суб'єкта випробування.

3.3.17. договір (Contract)

Письмова, датована й підписана угода між двома чи більше сторонами, що визначає будь-які домовленості щодо розподілу обсягу робіт і обов'язків, а також, якщо доречно, фінансових питань. Основою договору може бути протокол дослідження.

3.3.18. координаційний комітет (Coordinating Committee)

Комітет, який може бути організований спонсором для координації проведення багатоцентрового клінічного випробування.

3.3.19. дослідник-координатор (Coordinating Investigator)

Дослідник, який відповідає за координацію діяльності дослідників у різних центрах, що беруть участь у багатоцентровому клінічному випробуванні.

3.3.20. контрактна дослідницька організація (Contract Research Organization - CRO)

Фізична особа чи організація (комерційна, науково-дослідна чи інша), яка в межах договору зі спонсором виконує один чи більше його обов'язків або одну чи більше функцію, пов'язані з проведенням клінічного випробування.

3.3.21. прямий доступ (Direct Access)

Дозвіл на вивчення, аналіз, перевірку та копіювання будь-яких записів і звітів, необхідних для оцінки клінічного випробування. Всі особи, які мають право прямого доступу (наприклад, національні чи зарубіжні регуляторні уповноважені органи, особи, що здійснюють моніторинг, і аудитори спонсора), мають вживати оптимальних заходів обережності для дотримання нормативних вимог щодо збереження анонімності суб'єктів випробування та конфіденційності інформації, що належить спонсору.

3.3.22. документація (Documentation)

Усі записи в будь-якій формі (наприклад, записи на паперових, електронних, магнітних або оптичних носіях, сканограми, рентгенівські плівки, електрокардіограми тощо), які описують або реєструють методи, проведення та/чи результати клінічного випробування, фактори, що вплинули на випробування, і виконані дії.

3.3.23. основні документи (Essential Documents)

Документи, які разом або окремо дозволяють оцінити проведення дослідження та якість отриманих даних (див. підрозділ 5.8 "Основні документи для проведення клінічного випробування").

3.3.24. належна клінічна практика (Good Clinical Practice - GCP)

Стандарт планування, проведення, виконання, моніторингу, аудита і документального оформлення клінічних випробувань, а також обробки та подання їх результатів. Він є гарантією вірогідності й точності отриманих даних і наведених результатів, захищеності прав і здоров'я суб'єктів дослідження, а також дотримання конфіденційності щодо них.

3.3.25. комітет з незалежної оцінки результатів дослідження (комітет з оцінки результатів і безпеки дослідження, комітет з моніторингу дослідження, комітет з оцінки результатів дослідження) (Independent Data-Monitoring Committee - IDMC (Data and Safety Monitoring Board, Monitoring Committee, Data Monitoring Committee)

Комітет з незалежної оцінки результатів дослідження, що може бути організований спонсором для періодичного розгляду ходу клінічного випробування, даних щодо безпеки лікарського засобу, основних показників його ефективності, а також для підготовки рекомендацій для спонсора щодо продовження, зміни чи припинення випробування.

3.3.26. незаінтересований свідок (Impartial Witness)

Фізична особа, непричетна до проведення клінічного випробування, на яку не можуть чинити тиску учасники клінічного випробування, і яка у разі якщо суб'єкт випробування чи його законний представник не вміють або не можуть читати, присутня під час отримання інформованої згоди й зачитує текст форми згоди та іншу інформацію, надану суб'єкту випробування.

3.3.27. незалежний етичний комітет (Independent Ethics Committee - IEC)

Незалежний орган (експертна рада чи комітет, що діє на рівні медичного закладу, регіону, країни чи співтовариства держав), до складу якого входять медичні наукові фахівці та представники інших спеціальностей, і який відповідає за забезпечення прав, безпеки і благополуччя суб'єктів випробування; за надання суспільству відповідних гарантій, у тому числі шляхом розгляду й схвалення/ухвалення позитивного рішення щодо протоколу випробування, відповідності дослідників, матеріально-технічного забезпечення медичного закладу, а також методів і засобів отримання від суб'єктів випробування інформованої згоди та її документального оформлення.

Хоча правовий статус, склад, функції, діяльність незалежного етичного комітету, а також регуляторні вимоги щодо нього можуть відрізнятися в різних країнах, однак вони не повинні суперечити положенням GCP, викладеним у цій настанові.

3.3.28. інформована згода (Informed Consent)

Процедура, за допомогою якої суб'єкт добровільно підтверджує свою згоду на участь у певному клінічному випробуванні після ознайомлення з усіма особливостями дослідження, які можуть вплинути на його рішення. Інформована згода документально оформляється за допомогою підписання і датування форми згоди.

3.3.29. інспекція (Inspection)

Офіційна перевірка представником регуляторного(их) уповноваженого(их) органу(ів) документів, матеріально-технічних засобів, записів, а також інших матеріалів, які розглядаються представником уповноваженого органу як ті, що стосуються клінічного випробування, і які можуть перебувати в медичному закладі, у спонсора та/чи в контрактній дослідницькій організації (CRO), а також в інших закладах на розсуд регуляторного(их) уповноваженого(их) органу(ів).

3.3.30. медичний заклад (Institution (medical))

Будь-яке приватне або державне підприємство чи відомство, чи медичний (у тому числі стоматологічний) заклад, у якому проводиться клінічне випробування.

Незалежний орган, до складу якого входять медичні та наукові фахівці, а також представники інших спеціальностей, який відповідає за забезпечення прав, безпеки та благополуччя суб'єктів випробування, в тому числі шляхом розгляду, схвалення і перегляду протоколу дослідження і поправок до нього, а також методів і засобів отримання від суб'єктів випробування інформованої згоди та його документального оформлення.

3.3.32. проміжний звіт про клінічне випробування/дослідження (Interim Clinical Trial/Study Report)

Звіт про проміжні результати та їх оцінку, оснований на аналізі, проведеному в ході клінічного випробування.

3.3.33. досліджуваний препарат (Investigation Product)

Лікарська форма діючої речовини або плацебо, що є предметом вивчення чи використовується для контролю у межах клінічного випробування, в тому числі лікарський засіб, дозволений до медичного застосування, у разі, якщо спосіб його застосування чи виготовлення (лікарська форма чи розфасування) відрізняється від затвердженого, у разі його використання за новим показанням або для отримання додаткової інформації за затвердженим показанням.

3.3.34. дослідник (Investigator)

Фізична особа, яка несе відповідальність за проведення клінічного випробування в медичному закладі. Якщо випробування проводиться колективом співробітників медичного закладу, дослідником (відповідальним дослідником) є керівник колективу. Див. також термін 3.3.56 "субдослідник".

3.3.35. дослідник/медичний заклад (Investigator/Institution)

Вираз, що означає "дослідник і/чи медичний заклад залежно від відповідних регуляторних вимог".

3.3.36. брошура дослідника (Investigator's Brochure - IB)

Реферативний виклад результатів клінічного і доклінічного вивчення лікарського засобу, значимих для його дослідження на людині (див. підрозділ 5.7 "Брошура дослідника").

3.3.37. законний представник (Legally Acceptable Representative)

Фізична чи юридична особа чи інша організація, що має законне право дати від імені потенційного суб'єкта випробування згоду на участь у клінічному дослідженні.

3.3.38. моніторинг (Monitoring)

Нагляд за ходом клінічного випробування і забезпеченням його проведення, за збором даних і поданням результатів дослідження згідно з протоколом, стандартними робочими методиками (SOPs), належною клінічною практикою (GCP) і чинними регуляторними вимогами.

3.3.39. звіт щодо моніторингу (Monitoring Report)

Письмовий звіт монітора спонсору про кожний візит на клінічну базу і/чи переговори/переписку відповідно до стандартних робочих методик (SOPs) спонсора.

3.3.40. багатоцентрове клінічне випробування (Multicentre Trial)

Клінічне випробування, що проводиться за єдиним протоколом більше ніж на одній клінічній базі й, отже, більше ніж одним дослідником.

Біомедичні дослідження, що не включають експериментів на людині.

3.3.42. рішення незалежного етичного комітету (Opinion (in relation to Independent Ethics Committee)

Висновок і/або рекомендації незалежного етичного комітету (IEC).

3.3.43. вихідний (первинний) медичний документ (Original Medical Record)

Див. термін 3.3.52 "первинні документи".

3.3.44. протокол (Protocol)

Документ, що описує завдання, дизайн, методологію, статистичні аспекти та організацію випробування. Крім того, протокол звичайно містить отримані раніше дані й обгрунтування дослідження, однак ці розділи можуть бути наведені в інших документах, на які робляться посилання у протоколі випробування. У межах цієї настанови термін "протокол" означає як сам протокол, так і поправки до нього.

3.3.45. поправка до протоколу (Protocol Amendment)

Письмовий опис змін або формальне роз'яснення тексту протоколу.

3.3.46. забезпечення якості (Quality Assurance - QA)

Комплекс планомірних і систематичних заходів, передбачених для забезпечення дотримання правил належної клінічної практики (GCP) і відповідних регуляторних вимог у ході проведення клінічного випробування, збору даних, документального оформлення (записів) і подання результатів дослідження.

3.3.47. контроль якості (Quality Control - QC)

Робочі методи і заходи, що є частиною системи забезпечення якості та використовуються для перевірки якості діяльності, здійснюваної в межах випробування.

3.3.48. рандомізація (Randomization)

Процес розподілу суб'єктів випробування за основними і контрольними групами випадково, що дозволяє звести до мінімуму систематичну помилку та упередженість.

3.3.49. регуляторні уповноважені органи (Regulatory Authorities)

Органи, що мають право здійснювати регуляторні функції. У межах цієї настанови термін "регуляторні уповноважені органи" означає регуляторні органи, уповноважені розглядати надані їм клінічні дані, а також проводити інспекції (див. термін 3.3.29). Іноді їх називають компетентними уповноваженими органами.

3.3.50. серйозне побічне явище чи серйозна побічна реакція на ліки (Serious Adverse Event (SAE) or Serious Adverse Drug Reaction (Serious ADR)

Будь-який несприятливий клінічний прояв, що незалежно від доз лікарського засобу:

- призводить до смерті;

- становить загрозу для життя;

- потребує госпіталізації чи її продовження;

- призводить до стійкої чи вираженої непрацездатності/інвалідності;

- є вродженою аномалією/вадою розвитку.

(1) Рекомендується користуватися зазначеним документом. Він набуде чинності в Україні з моменту його прийняття в установленому порядку.

3.3.51. первинні дані (Source Data)

Уся необхідна для відтворення картини клінічного випробування та його оцінки інформація, що міститься у вихідних записах чи їх засвідчених копіях, які відображають результати клінічного обстеження, спостереження чи інших дій у межах дослідження. Первинні дані містяться в первинних документах (оригіналах або їх засвідчених копіях).

3.3.52. первинні документи (Source Documents)

Дійсні документи, дані й записи (наприклад, історії хвороби, амбулаторні картки, лабораторні записи, службові записки, щоденники суб'єктів або контрольні таблиці для оцінки, журнали видачі медикаментів, роздруківки приладів, верифіковані й засвідчені копії чи розшифрування фонограм, мікрофіші, фотографічні негативи, мікроплівки або магнітні носії, рентгенівські знімки, адміністративні документи, записи, що зберігаються в аптеці, лабораторії та відділенні інструментальної діагностики, які беруть участь у клінічному випробуванні).

3.3.53. спонсор (Sponsor)

Фізична особа, компанія, установа чи організація, що приймає рішення про початок клінічного випробування і несе відповідальність за його організацію, контроль і/чи фінансування.

3.3.54. спонсор-дослідник (Sponsor-Investigator)

Особа, що одноосібно чи у співробітництві з іншими особами організовує і проводить клінічне випробування, під безпосереднім керівництвом якої досліджуваний препарат вводиться чи видається суб'єкту випробування, або приймається останнім. Цей термін поширюється лише на фізичних осіб (не стосується компаній чи відомств). Обов'язки спонсора-дослідника включають як обов'язки спонсора, так і обов'язки дослідника.

3.3.55. стандартні робочі методики (стандартні операційні процедури) ( Standard Operating Procedures - SOPs)

Докладні письмові інструкції, що забезпечують однаковість виконання певних функцій.

3.3.56. субдослідник (Subinvestigator)

Будь-який член дослідницького колективу (наприклад, інтерн, ординатор, науковий співробітник), що перебуває в підпорядкуванні у дослідника й уповноважений ним для виконання процедур клінічного випробування та/чи прийняття відповідальних рішень. Див. також термін 3.3.34. "дослідник".

3.3.57. суб'єкт/суб'єкт випробування (Subject/Trial Subject)

Особа, яка бере участь у клінічному випробуванні, що або приймає досліджуваний препарат, або виступає як контроль.

3.3.58. ідентифікаційний код суб'єкта (Subject identification Code)

Унікальний ідентифікатор, що присвоюється дослідником кожному суб'єкту випробування для забезпечення його анонімності та використовується замість прізвища у звітах про побічні явища і/чи інших звітах щодо випробування.

3.3.59. місце випробування (Trial Site)

Місце(я) проведення клінічного випробування.

3.3.60. непередбачена побічна реакція на ліки (Unexpected Adverce Drug Reaction)

(1) Рекомендується користуватися зазначеним документом. Він набуде чинності в Україні з моменту його прийняття в установленому порядку.

3.3.61. вразливі суб'єкти (Vulnerable Subjects)

Особи, чия добровільна згода на участь у клінічному випробуванні може бути результатом їх надмірної заінтересованості, пов'язаної з обгрунтованими чи необгрунтованими уявленнями про переваги участі в дослідженні чи про санкції з боку керівництва у разі відмови від участі. До вразливих суб'єктів належать, зокрема, представники підлеглої ланки ієрархічних організацій: учні вищих і середніх медичних (у тому числі тих, що спеціалізуються в галузі стоматології) і фармацевтичних навчальних закладів, персонал клінік і лабораторій, співробітники фармацевтичних компаній, а також службовці збройних сил і ув'язнені. Крім того, до вразливих суб'єктів належать пацієнти з невиліковними захворюваннями, особи, які проживають у будинках пристарілих, безробітні та малозабезпечені, пацієнти, які перебувають у стані, що потребує невідкладної медичної допомоги, представники національних меншостей, бездомні, бродяги, біженці, неповнолітні, а також особи, не здатні дати інформовану згоду.

3.3.62. благополуччя (суб'єктів випробування) (Well-being (of the trial subjects)

Фізичне і психічне благополуччя суб'єктів, які беруть участь у клінічних випробуваннях.

ВООЗ - Всесвітня організація охорони здоров'я

ЄС - Європейський Союз

ADR - Adverse Drug Reaction (побічна реакція на ліки)

AE - Adverse Event (побічне явище)

CPMP - Committee for Proprietary Medicinal Products (Комітет з патентованих лікарських засобів)

CRF - Case Report Form (індивідуальна реєстраційна форма)

CRO - Contract Research Organization (контрактна дослідна організація)

GCP - Good Clinical Practice (належна клінічна практика)

GMP - Good Manufacturing Practice (належна виробнича практика)

IB - Investigator's Brochure (брошура дослідника)

ICH - International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use (Міжнародна конференція з гармонізації технічних вимог до реєстрації лікарських препаратів для людини)

IDMC - Independent Data-Monitoring Committee (комітет з незалежної оцінки результатів дослідження)

IEC - Independent Ethics Committee (незалежний етичний комітет)

IRB - Institutional Review Board (експертна рада медичного закладу)

QA - Quality Assurance (гарантія (забезпечення) якості)

QC - Quality Control (контроль якості)

SAE - Serious Adverse Event (серйозне побічне явище)

SOPs - Standard Operational Procedures (стандартні робочі методики)

WMA - World Medical Association (Всесвітня медична асоціація)

5.1. Загальна інформація, мета й особливості застосування настанови

Належна клінічна практика (GCP) - міжнародний етичний і науковий стандарт якості планування та проведення клінічних досліджень лікарських засобів на людині, а також документального оформлення і наведення їх результатів. Дотримання правил GCP для суспільства становить гарантію вірогідності результатів клінічних випробувань, безпеки суб'єктів випробувань, охорони їх прав і здоров'я відповідно до основних принципів Гельсінської декларації (див. (2) в додатку В).

Настанову ICH з належної клінічної практики було прийнято з метою встановити для Європейського Союзу (ЄС), Японії та Сполучених Штатів Америки єдиний стандарт, виконання якого має сприяти взаємному визнанню клінічних даних регуляторними вповноваженими органами різних держав.

Настанову ICH з належної клінічної практики розроблено з урахуванням чинних вимог належної клінічної практики ЄС, Японії та Сполучених Штатів Америки, а також Австралії, Канади, Скандинавських країн і Всесвітньої організації охорони здоров'я (ВООЗ).

Вимог настанови ICH з належної клінічної практики необхідно дотримуватися в ЄС, Японії та Сполучених Штатах Америки при проведенні клінічних випробувань, результати яких планується надати до регуляторних уповноважених органів.

Крім того, принципи Настанови ICH з GCP можуть бути поширені на інші клінічні дослідження, при проведенні яких не можна виключити небажаний вплив на безпеку й благополуччя людини.

5.2. Принципи належної клінічної практики

5.2.1. Клінічні випробування слід проводити згідно з етичними принципами Гельсінської декларації (див. (2) в додатку В), правилами GCP і відповідними регуляторними вимогами.

5.2.2. До початку клінічного випробування має бути проведена оцінка співвідношення ризику, що передбачається, і незручностей з очікуваною користю для суб'єкта випробування та суспільства. Клінічне випробування може бути почате й продовжене лише в тому разі, якщо очікувана користь виправдовує ризик.

5.2.3. Права, безпека і благополуччя суб'єктів випробування важливіші від інтересів науки і суспільства.

5.2.4. Наявних даних доклінічного і клінічного вивчення досліджуваного препарату має бути достатньо для обгрунтування клінічного випробування, що планується.

5.2.5. Клінічне випробування має бути науково обгрунтоване, докладно і чітко описане у протоколі.

5.2.6. Випробування слід проводити відповідно до протоколу, щодо якого заздалегідь отримане схвалення/позитивне рішення експертної ради медичного закладу (IRB)/незалежного етичного комітету (IEC).

(1) У Настанові ICH з GCP зазначено "кваліфікований лікар чи, залежно від ситуації, кваліфікований стоматолог".

5.2.8. Усі особи, що беруть участь у проведенні клінічного випробування, повинні мати освіту, професійну підготовку й досвід, що відповідають виконуваним функціям.

5.2.9. До включення суб'єкта у клінічне випробування необхідно отримати його добровільну інформовану згоду.

5.2.10. Реєструвати, обробляти і зберігати всю інформацію, що отримують в ході клінічного випробування, слід таким чином, щоб забезпечити коректне подання, інтерпретацію та верифікацію даних.

5.2.11. Необхідно забезпечити конфіденційність документів, що дозволяють установити особистість суб'єкта, при дотриманні прав на недоторканність приватного життя та конфіденційність згідно з відповідними регуляторними вимогами.

5.2.13. Слід використовувати систему методик, що забезпечують якість клінічного випробування у всіх його аспектах.

5.3. Експертна рада медичного закладу/незалежний етичний комітет (IRB/IEC)

5.3.1. Обов'язки

5.3.1.1. Основним завданням експертної ради/незалежного етичного комітету (IRB/IEC) є захист прав, безпеки та благополуччя суб'єктів випробування. Особливу увагу слід приділяти тим випробуванням, учасниками яких можуть бути вразливі суб'єкти.

5.3.1.2. Експертна рада/незалежний етичний комітет має отримувати на розгляд такі документи:

протокол(и) випробування/поправку(и) до протоколу, форму(и) письмової інформованої згоди та її (їх) подальші редакції, які пропонує дослідник для використання при випробуванні, методики залучення суб'єктів (наприклад, рекламні оголошення) та інші надавані суб'єктам письмові матеріали, брошуру дослідника (IB), наявну інформацію щодо безпеки, інформацію про виплати й компенсації суб'єктам, curriculum vitae дослідника на даний момент і/чи іншу документацію, що підтверджує його кваліфікацію, а також будь-які інші документи, що можуть знадобитися експертній раді/незалежному етичному комітету для виконання своїх обов'язків.

Експертна рада/незалежний етичний комітет має обов'язок розглянути питання про проведення клінічного випробування в оптимальний термін і дати висновок у письмовому вигляді, однозначно зазначаючи назву дослідження, розглянуті документи й дати таких постанов:

- схвалення/позитивного рішення;

- вимоги про внесення змін для отримання схвалення/позитивного рішення;

- відмови у схваленні/негативного рішення;

- скасування/призупинення даного раніше схвалення/позитивного рішення.

5.3.1.3. Експертна рада/незалежний етичний комітет має оцінити кваліфікацію дослідника на підставі його curriculum vitae на дійсний момент і/чи іншої необхідної документації, отриманої за запитом експертної ради/незалежного етичного комітету.

5.3.1.4. У процесі дослідження експертна рада/незалежний етичний комітет має періодично розглядати документацію з частотою, що залежить від ступеня ризику, якому піддаються суб'єкти випробування, але не рідше одного разу на рік.

5.3.1.5. Експертна рада/незалежний етичний комітет може вимагати, щоб суб'єктам випробування, крім інформації, зазначеної в п. 5.4.8.10., були надані додаткові дані про дослідження, якщо на думку експертної ради/незалежного етичного комітету це необхідно для захисту прав, безпеки та/чи благополуччя суб'єктів.

5.3.1.6. Якщо згоду на участь суб'єкта в нетерапевтичному випробуванні дає його законний представник (див. п. 5.4.8.12. і 5.4.8.14.), експертна рада/незалежний етичний комітет має переконатися в тому, що в наданому протоколі та/чи іншій документації повноцінно відображені етичні аспекти цього дослідження і ця документація відповідає відповідним регуляторним вимогам до подібних клінічних випробувань.

5.3.1.7. Якщо в протоколі зазначено про неможливість отримання згоди на участь у дослідженні в суб'єкта випробування чи його законного представника (див. п. 5.4.8.15.) до моменту включення суб'єкта в дослідження (наприклад, терапія станів, що потребують невідкладної медичної допомоги), експертна рада/незалежний етичний комітет має переконатися в тому, що в наданому протоколі та/чи іншій документації повноцінно відображені етичні аспекти цього дослідження і ця документація відповідає відповідним регуляторним вимогам до таких клінічних випробувань.

5.3.1.8. Експертна рада/незалежний етичний комітет має розглядати порядок і суми виплат суб'єктам випробування, щоб переконатися у відсутності як необгрунтованої заінтересованості, так і примусу суб'єктів. Суми виплат мають бути пропорційні тривалості участі суб'єкта у випробуванні й не можуть повністю залежати від того, чи брав суб'єкт участь у дослідженні протягом усього встановленого протоколом терміну.

5.3.1.9. Експертна рада/незалежний етичний комітет має переконатися в тому, що інформація щодо матеріальної винагороди суб'єктів, включаючи методи, суми й порядок виплат, повністю відображена у формі письмової інформованої згоди та/чи іншій письмовій інформації, що надається суб'єктам. Необхідно зазначити, на яких етапах дослідження будуть проводитися виплати, і навести їх суми.

5.3.2. Склад, функції та діяльність

5.3.2.1. До експертної ради/незалежного етичного комітету має входити достатня кількість осіб, які мають необхідний сумарний досвід і кваліфікацію для експертної оцінки наукових, медичних і етичних аспектів планованого випробування. Рекомендується включення до складу експертної ради/незалежного етичного комітету:

а) принаймні, п'яти членів;

б) принаймні, одного члена, який не є науковцем;

в) принаймні, одного члена, який не є співробітником медичного закладу/місця випробування.

Лише члени експертної ради/незалежного етичного комітету, що не залежать від дослідника або спонсора випробування, можуть брати участь у голосуванні при ухваленні рішення щодо цього дослідження.

Експертна рада/незалежний етичний комітет має вести список своїх членів із зазначенням їх кваліфікації.

5.3.2.2. Експертна рада/незалежний етичний комітет має здійснювати свої функції відповідно до письмових робочих методик, вести письмові протоколи в ході своєї діяльності й протоколювати свої засідання. Його діяльність повинна відповідати правилам GCP і відповідним регуляторним вимогам.

5.3.2.3. На своїх офіційних засіданнях експертна рада/незалежний етичний комітет має приймати рішення за наявності кворуму, визначеного у відповідній стандартній робочій методиці.

5.3.2.4. Лише ті члени експертної ради/незалежного етичного комітету, які беруть участь у розгляді та обговоренні, можуть брати участь у голосуванні/висловлювати свої думки та/чи давати рекомендації.

5.3.2.5. Дослідник може надавати інформацію щодо будь-яких аспектів випробування, однак він не повинен брати участь ні в дебатах експертної ради/незалежного етичного комітету, ні в голосуванні/ухваленні рішення експертної ради/незалежного етичного комітету.

5.3.2.6. Експертна рада/незалежний етичний комітет може звертатися за допомогою до незалежних експертів щодо спеціальних питань.

5.3.3. Методики

Експертна рада/незалежний етичний комітет має розробити, документально оформити і дотримуватися методик, які мають включати:

5.3.3.1. Склад експертної ради/незалежного етичного комітету (прізвища і кваліфікацію осіб, які входять до нього) із зазначенням уповноваженого органу, що його заснував.

5.3.3.2. Складання графіка засідань, оповіщення про них членів і проведення засідань.

5.3.3.3. Первинний і повторний розгляд документації щодо випробування.

5.3.3.4. Визначення періодичності розгляду документації щодо дослідження за необхідності.

5.3.3.5. Розгляд за спрощеною процедурою та схвалення/ухвалення позитивного рішення щодо незначного(их) зміни (змін) у ході дослідження, раніше схваленого експертною радою/незалежним етичним комітетом.

5.3.3.6. Зазначення того, що жоден суб'єкт не може бути включений у випробування раніше, ніж експертна рада/незалежний етичний комітет видасть письмове схвалення/позитивне рішення щодо клінічного випробування.

5.3.3.7. Зазначення щодо неприпустимості відхилень від протоколу чи його змін без попереднього письмового схвалення/позитивного рішення щодо відповідних поправок експертною радою/незалежним етичним комітетом, за винятком тих випадків, коли зміни спрямовані на усунення безпосередньої небезпеки, що загрожує суб'єктам випробування, або коли вони стосуються лише адміністративних і матеріально-технічних аспектів дослідження (наприклад, заміна монітора(ів), зміна номера(ів) телефону) (див. п. 5.4.5.2.).

5.3.3.8. Зазначення того, що дослідник повинен вчасно повідомляти експертну раду/незалежний етичний комітет про такі події:

а) про відхилення від протоколу чи зміни протоколу з метою усунення безпосередньої небезпеки, що загрожує суб'єктам випробування (див. п. 5.3.3.7., 5.4.5.2., 5.4.5.4.);

б) про обставини, що підвищують ступінь ризику для суб'єктів і/чи істотно впливають на проведення клінічного випробування (див. п. 5.4.10.2.);

в) про всі серйозні й непередбачені побічні реакції на ліки (ADRs);

г) про появу нових даних, які можуть свідчити про несприятливий вплив на безпеку суб'єктів випробування або вплинути на хід дослідження в цілому.

5.3.3.9. Зазначення того, що експертна рада/незалежний етичний комітет має вчасно в письмовому вигляді повідомити дослідника/медичний заклад:

а) про свої рішення/висновки щодо випробування;

б) про причини цих рішень/висновків;

в) про процедури оскарження цих рішень/висновків.

5.3.4. Документи

Експертна рада/незалежний етичний комітет має зберігати всі документи, що стосуються дослідження (наприклад, письмові методики, списки членів із зазначенням роду діяльності та місця роботи, подані на розгляд документи, протоколи засідань і кореспонденцію) протягом, принаймні, трьох років після завершення дослідження і надавати їх на вимогу регуляторного(их) уповноваженого(их) органу(ів).

Дослідники, спонсори, регуляторні уповноважені органи можуть запросити в експертної ради/незалежного етичного комітету його письмові методики і списки його членів.

5.4. Дослідник

5.4.1. Кваліфікація та обов'язки дослідника

5.4.1.1. Дослідник(и) повинен (повинні) мати освіту, професійну підготовку та досвід, що дозволяють йому (їм) взяти на себе відповідальність за належне проведення клінічного випробування. Дослідник повинен мати кваліфікацію, що відповідає відповідним регуляторним вимогам і подтверждується його curriculum vitae на дійсний момент і/чи іншими необхідними документами, що пред'являються на вимогу спонсора, експертної ради/незалежного етичного комітету і/чи регуляторного(их) уповноваженого(их) органу(ів).

5.4.1.2. Дослідник повинен уважно ознайомитися зі способом належного застосування досліджуваного(их) препарату(ів) відповідно до протоколу, поточної редакції брошури дослідника, інформації про препарат та інших джерел інформації, отриманих від спонсора.

5.4.1.3. Дослідник має знати й дотримуватися правил GCP і відповідних регуляторних вимог.

5.4.1.4. Дослідник/медичний заклад не повинні перешкоджати проведенню моніторингу й аудита спонсором, а також інспекції з боку відповідного(их) регуляторного(их) уповноваженого(их) органу(ів).

5.4.1.5. Дослідник повинен вести список відповідних кваліфікованих співробітників, яким він передає важливі обов'язки, пов'язані із проведенням випробування.

5.4.2. Можливості дослідника

5.4.2.1. Дослідник повинен мати можливість довести (наприклад, на підставі ретроспективних даних) свою здатність набрати протягом встановленого терміну необхідну кількість суб'єктів, які відповідають критеріям відбору.

5.4.2.2. Дослідник повинен мати достатньо часу, щоб належним чином провести і завершити дослідження протягом встановленого терміну.

5.4.2.3. Дослідник повинен мати у своєму розпорядженні достатню кількість кваліфікованих співробітників і відповідні матеріально-технічні засоби протягом усього передбачуваного терміну дослідження для проведення його належним чином і безпечно.

5.4.2.4. Дослідник має гарантувати, що весь персонал, який бере участь у випробуванні, ознайомлений із протоколом, інформацією про досліджуваний(і) препарат(и), а також зі своїми функціями й обов'язками у випробуванні.

5.4.3. Медична допомога суб'єктам випробування

(1) У Настанові ICH з GCP зазначено "кваліфікований лікар (чи стоматолог, залежно від ситуації) ... з питань надання медичної (чи стоматологічної) допомоги".

5.4.3.2. Протягом і після закінчення участі суб'єкта у випробуванні дослідник/медичний заклад повинні забезпечити надання суб'єкту необхідної медичної допомоги у разі будь-яких виявлених у ході дослідження негативних проявів, включаючи клінічно значимі зміни лабораторних показників. Дослідник/медичний заклад зобов'язані повідомити суб'єкта про необхідність лікування інтеркурентного(их) захворювання(нь), виявленого(их) у ході випробування.

5.4.3.4. Хоча суб'єкт випробування і не зобов'язаний повідомляти про причини, що спонукали його достроково перервати участь у випробуванні, дослідник повинен спробувати з'ясувати ці причини, не порушуючи при цьому прав суб'єкта.

5.4.4. Контакти з експертною радою/незалежним етичним комітетом

5.4.4.1. Дослідник/медичний заклад можуть починати випробування лише після того, як експертна рада/незалежний етичний комітет дасть письмове схвалення/позитивне рішення із зазначенням дати щодо протоколу випробування, форми письмової інформованої згоди, її нових редакцій, методик залучення суб'єктів до участі в дослідженні (наприклад, рекламні оголошення) та іншої письмової інформації, призначеної для суб'єктів випробування.

5.4.4.2. Разом з іншими документами дослідник/медичний заклад повинні надати експертній раді/незалежному етичному комітету копію брошури дослідника в поточній редакції. Якщо брошура дослідника актуалізується в процесі випробування, дослідник/медичний заклад повинні надати експертній раді/незалежному етичному комітету примірник брошури дослідника в новій редакції.

5.4.4.3. Під час проведення дослідження дослідник/медичний заклад повинні надавати експертній раді/незалежному етичному комітету всі документи, що підлягають розгляду.

5.4.5. Дотримання протоколу

5.4.5.1. Дослідник/медичний заклад повинні проводити випробування відповідно до протоколу, погодженого зі спонсором і, за необхідності, з регуляторним(и) уповноваженим(и) органом(ами) і схваленого експертною радою/незалежним етичним комітетом. Дослідник/медичний заклад і спонсор на підтвердження досягнутої домовленості підписують протокол або окремий договір.

5.4.5.2. Дослідник не повинен допускати ніяких відхилень від протоколу чи вносити в нього зміни без згоди спонсора і без попереднього розгляду та документально оформленого схвалення/позитивного рішення щодо поправки експертної ради/незалежного етичного комітету, крім випадків, коли необхідно усунути безпосередню небезпеку, що загрожує суб'єктам випробування, або коли зміни стосуються лише матеріально-технічних чи адміністративних аспектів дослідження (наприклад, заміна монітора(ів), зміна номера(ів) телефону).

5.4.5.3. Дослідник або призначена ним особа зобов'язані реєструвати і пояснювати будь-яке відхилення від затвердженого протоколу.

5.4.5.4. Дослідник може відхилитися від протоколу або внести в нього зміни для усунення безпосередньої небезпеки, що загрожує суб'єктам випробування, без попереднього схвалення/позитивного рішення експертної ради/незалежного етичного комітету. У найкоротший термін опис допущеного відхилення чи зміни, їх причини й, за необхідності, пропонована(і) поправка(и) до протоколу повинні бути надані:

а) експертній раді/незалежному етичному комітету для розгляду і схвалення/позитивного рішення;

б) спонсору для узгодження;

в) регуляторному(им) уповноваженому(им) органу(ам), якщо потрібно.

5.4.6. Досліджуваний(і) препарат(и)

5.4.6.1. Відповідальність за облік досліджуваного(их) препарату(ів) на місці(ях) випробування покладається на дослідника/медичний заклад.

5.4.6.2. Якщо це дозволено/необхідно, дослідник/медичний заклад можуть/повинні передати деякі чи всі обов'язки щодо обліку досліджуваного(их) препарату(ів) на місці(ях) випробування відповідному фармацевту чи іншій особі, що перебуває під контролем дослідника/медичного закладу.

5.4.6.3. Дослідник/медичний заклад і/або фармацевт чи інша відповідна особа, призначена дослідником/медичним закладом, повинні вести документи про доставку препарату(ів) на місце випробування, його (їх) інвентаризацію на місці, використання кожним суб'єктом і повернення спонсорові чи інші способи ліквідації невикористаного(их) препарату(ів). У цих документах мають бути зазначені дати, кількості, номери партій/серій, дати закінчення терміну придатності (якщо застосовно) та унікальні числові коди, присвоєні досліджуваному(им) препарату(ам) і суб'єктам випробування. Дослідники зобов'язані вести записи, які документально підтверджують, що суб'єкти отримують досліджуваний препарат у передбачених протоколом дозах, і які повністю враховують кількість досліджуваного(их) препарату(ів), отриману від спонсора.

5.4.6.4. Досліджуваний препарат необхідно зберігати згідно з інструкціями спонсора (див. п. 5.5.13.2. і 5.5.14.3.) і відповідними регуляторними вимогами.

5.4.6.5. Дослідник повинен забезпечити використання досліджуваного(их) препарату(ів) лише відповідно до схваленого протоколу.

5.4.6.6. Дослідник або особа, призначена дослідником/медичним закладом, повинні пояснити правила прийому досліджуваного(их) препарату(ів) кожному суб'єкту випробування і перевіряти через певні проміжки часу (залежно від характеру дослідження) належне дотримання кожним суб'єктом цих правил.

5.4.7. Методика рандомізації та розкриття коду

Дослідник повинен дотримуватися методики рандомізації в ході дослідження, якщо така передбачена, і забезпечувати, щоб розкриття коду здійснювалося лише згідно з протоколом. Якщо випробування проводиться сліпим методом, дослідник повинен негайно зареєструвати й пояснити спонсорові будь-яке передчасне розкриття коду досліджуваного(их) препарату(ів) (наприклад, випадкове розкриття коду чи розкриття коду у зв'язку із серйозним побічним явищем).

5.4.8. Інформована згода суб'єктів випробування

5.4.8.1. При отриманні та документальному оформленні інформованої згоди дослідник повинен дотримуватися відповідних регуляторних вимог, правил GCP і етичних принципів Гельсінської декларації (див. (2) у додатку В). Перед початком випробування дослідник повинен мати письмове схвалення/позитивне рішення експертної ради/незалежного етичного комітету форми письмової інформованої згоди та будь-якої іншої письмової інформації, що надається суб'єктам.

5.4.8.2. Форму письмової інформованої згоди та іншу письмову інформацію, що надається суб'єктам, слід переглядати з появою нової важливої інформації, здатної вплинути на згоду суб'єктів. Нові редакції форми письмової інформованої згоди і письмової інформації можна застосовувати після попередньої оцінки і схвалення/позитивного рішення експертної ради/незалежного етичного комітету. Суб'єкт або законний представник суб'єкта повинні бути вчасно ознайомлені з новою інформацією, здатною вплинути на бажання суб'єкта продовжити участь у випробуванні. Факт повідомлення цієї інформації має бути документально підтвердженим.

5.4.8.3. Ні дослідник, ні співробітники, які беруть участь у випробуванні, не повинні чинити тиску на суб'єкта або викликати в нього необгрунтовану заінтересованість в участі чи продовженні участі у випробуванні.

5.4.8.4. Ні усна, ні письмова інформація про випробування, включаючи форму письмової інформованої згоди, не повинні містити будь-якого формулювання, що прямо змушує суб'єкта чи законного представника суб'єкта відмовитися від своїх законних прав або допускає подібне тлумачення. Вони також не повинні містити заяв, що звільняють дослідника, медичний заклад, спонсора чи його представників від відповідальності за допущену халатність, або формулювань, що дозволяють подібну інтерпретацію.

5.4.8.5. Дослідник або призначена дослідником особа повинні повною мірою проінформувати суб'єкта або, якщо суб'єкт не здатний дати інформовану згоду, законного представника суб'єкта про всі значимі аспекти випробування, у тому числі ознайомити його з письмовими інформаційними матеріалами і схваленням/позитивним рішенням експертної ради/незалежного етичного комітету.

5.4.8.6. Усна інформація та письмові інформаційні матеріали про дослідження, включаючи форму письмової інформованої згоди, за можливістю не повинні містити спеціальних термінів і мають бути зрозумілими суб'єкту чи законному представнику суб'єкта й, у разі потреби, незаінтересованому свідку.

5.4.8.7. Дослідник або призначена дослідником особа до отримання інформованої згоди повинні дати суб'єкту чи законному представнику суб'єкта достатній час для ухвалення рішення про участь у випробуванні й надати можливість зробити запит щодо інформації про подробиці випробування. Суб'єкт або законний представник суб'єкта повинні отримати вичерпні відповіді на всі запитання про дослідження.

5.4.8.8. До включення суб'єкта у випробування він сам або його законний представник і особа, яка проводила роз'яснювальну бесіду, повинні підписати й датувати форму письмової інформованої згоди.

5.4.8.9. Якщо суб'єкт або його законний представник не вміють або не можуть читати, протягом всієї бесіди про інформовану згоду має бути присутній незаінтересований свідок. Після того як суб'єкту чи законному представнику суб'єкта прочитали й роз'яснили форму письмової інформованої згоди та інші письмові інформаційні матеріали, що надаються суб'єкту, суб'єкт або законний представник суб'єкта дають усну згоду на участь суб'єкта у випробуванні та, якщо спроможні, особисто підписують і датують форму інформованої згоди. Свідок також повинен підписати й особисто датувати форму письмової інформованої згоди; цим він підтверджує, що інформація, яка міститьться в цьому документі й будь-яких інших письмових інформаційних матеріалах, була точно роз'яснена й, очевидно, зрозуміла суб'єкту чи законному представникові суб'єкта, і що згода на участь у дослідженні дана добровільно суб'єктом або законним представником суб'єкта.

5.4.8.10. У бесіді при отриманні інформованої згоди, у самій формі письмової інформованої згоди, а також у будь-яких інших письмових інформаційних матеріалах, що надаються суб'єктам, повинні бути пояснені такі питання:

а) дослідний характер випробування;

б) мета дослідження;

в) лікування в ході випробування та ймовірність розподілу в одну із груп дослідження;

г) процедури, що застосовуються в ході випробування, включаючи всі інвазивні процедури;

д) зобов'язання суб'єкта випробування;

е) аспекти випробування, що мають експериментальний характер;

ж) незручності для суб'єкта, а також об'єктивно передбачуваний ризик як для самого суб'єкта, так і для ембріона, плоду чи немовляти;

и) об'єктивно очікувана користь; якщо дослідження не має терапевтичної мети, необхідно сповістити про це суб'єкту;

к) альтернативні процедури чи курс(и) лікування, які можуть бути призначені суб'єкту, а також їх потенційні користь і ризик;

л) компенсація та/чи лікування, на які суб'єкт може розраховувати у разі нанесення йому шкоди в ході дослідження;

м) передбачуваний розмір виплат суб'єкту, якщо такі передбачені, пропорційно тривалості його участі в дослідженні;

н) передбачувані витрати суб'єкта, якщо такі очікуються, пов'язані з його участю в дослідженні;

п) участь у дослідженні добровільна, суб'єкт може відмовитися від участі в дослідженні чи вибути з нього в будь-який момент без будь-яких штрафів або втрати привілеїв суб'єкта;

р) монітор(и), аудитор(и), експертна рада/незалежний етичний комітет і регуляторний(і) уповноважений(і) орган(и) отримають безпосередній доступ до записів у первинній медичній документації суб'єкта в обсязі, визначеному відповідними законами і правилами, для перевірки процедур і/або даних клінічного дослідження, не порушуючи при цьому анонімності суб'єкта випробування. Підписуючи форму письмової інформованої згоди, суб'єкт або законний представник суб'єкта дають дозвіл на такий доступ до цієї документації;

с) документація, що ідентифікує особистість суб'єкта, буде зберігатися в таємниці й не буде доступна громадськості в межах, установлених відповідними законами та/чи правилами. При публікації результатів дослідження анонімність суб'єкта буде збережена;

т) суб'єкт або законний представник суб'єкта будуть вчасно ознайомлені з новою інформацією, що може вплинути на бажання суб'єкта продовжити участь у дослідженні;

у) до якої особи чи осіб (з наданням списку) можна звернутися для отримання додаткової інформації про дослідження й права суб'єктів випробування, а також у разі нанесення шкоди суб'єкту в ході дослідження;

ф) можливі обставини і/чи причини, за якими участь суб'єкта у випробуванні може бути припинена;

х) передбачувана тривалість участі суб'єкта в дослідженні;

ц) приблизна кількість суб'єктів, які беруть участь у випробуванні.

5.4.8.11. До включення у випробування суб'єкт або законний представник суб'єкта повинні отримати копію підписаної та датованої форми письмової інформованої згоди та інші письмові інформаційні матеріали, призначені для суб'єктів. Під час участі суб'єкта у випробуванні суб'єкт або законний представник суб'єкта повинні отримувати копії датованих і підписаних актуалізованих версій форми інформованої згоди й копії будь-яких поправок до письмових інформаційних матеріалів, призначених для суб'єкта.

5.4.8.12. Якщо в клінічному випробуванні (терапевтичному або нетерапевтичному) беруть участь суб'єкти, які можуть бути включені в дослідження лише на підставі згоди їх законних представників (наприклад, неповнолітні діти чи пацієнти з вираженим слабоумством), суб'єкту повинна бути надана доступна його розумінню інформація про дослідження, і, якщо суб'єкт спроможний, він повинен підписати й особисто датувати форму письмової інформованої згоди.

5.4.8.13. Крім випадків, описаних у п. 5.4.8.14., у нетерапевтичні дослідження (тобто, дослідження, які не передбачають безпосередньої терапевтичної користі для суб'єктів) слід включати лише тих суб'єктів, які особисто дають свою згоду, а також підписують і датують форму письмової інформованої згоди.

5.4.8.14. У нетерапевтичні дослідження можуть бути включені суб'єкти за згодою їх законних представників при дотриманні таких положень:

а) мета випробування потребує включення суб'єктів, стан яких не дозволяє їм особисто дати згоду на участь;

б) можливий ризик для суб'єктів невисокий;

в) негативний вплив на благополуччя суб'єктів зведено до мінімуму й незначний;

г) дослідження не є протизаконним;

д) для включення таких суб'єктів зроблено запит щодо схвалення/позитивного рішення експертної ради/незалежного етичного комітету, і в такому письмовому схваленні/позитивному рішенні враховані ці аспекти.

Подібні випробування слід проводити на пацієнтах, які перебувають у стані або із захворюванням, що є показанням до застосування досліджуваного препарату (винятки можливі лише за наявності обгрунтування). У таких випробуваннях стан суб'єктів потребує особливо ретельного контролю, а їх участь у дослідженні має бути припинена, якщо вони відчувають невиправдані страждання.

5.4.8.15. Якщо суб'єкт перебуває в стані, що потребує невідкладної медичної допомоги, і в нього неможливо отримати згоду до включення в дослідження, вона повинна бути отримана у його законного представника, якщо останній присутній при цьому. Коли неможливо дістати попередню згоду суб'єкта і відсутній його законний представник, для включення суб'єкта в дослідження необхідно вжити заходів, передбачених протоколом і/або іншим документом, з документованим схваленням/позитивним рішенням експертної ради/незалежного етичного комітету для захисту прав, безпеки й благополуччя суб'єкта, а також дотримання відповідних регуляторних вимог. Суб'єкт або законний представник суб'єкта повинні бути поінформовані про дослідження в найкоротший термін, і в них необхідно отримати згоду на продовження випробування та іншу згоду у разі потреби (див. п. 5.4.8.10.).

5.4.9. Документи й звіти

5.4.9.1. Дослідник має забезпечити точність, повноту, зручність читання і своєчасне надання спонсору даних в індивідуальних реєстраційних формах (CRFs) і всіх необхідних звітах.

5.4.9.2. Дані, наведені в індивідуальних реєстраційних формах, мають відповідати первинним документам, з яких вони перенесені, або відмінності повинні бути пояснені.

5.4.9.3. Будь-які зміни чи виправлення в індивідуальній реєстраційній формі мають дозволяти прочитати первиний запис (тобто, необхідно зберегти документальний слід); вони повинні бути підписані, датовані й, за необхідності, пояснені. Це стосується змін і виправлень в індивідуальній реєстраційній формі як на паперовому, так і на електронному носії (див. п. 5.5.18.4(р). Спонсори мають проінструктувати дослідника(ів) та/чи співробітників, які його представляють, про порядок внесення таких виправлень. У спонсорів мають бути письмові методики, виконання яких гарантує, що зміни чи виправлення в індивідуальних реєстраційних формах, зроблені його представниками, є необхідними й погодженими з дослідником. Дослідник повинен зберігати записи про ці зміни та виправлення.

5.4.9.4. Дослідник/медичний заклад повинні вести документи щодо випробування згідно з основними документами для проведення клінічного випробування (див. підрозділ 5.8. "Основні документи для проведення клінічного випробування") і обов'язково згідно з відповідними регуляторними вимогами. Дослідник/медичний заклад мають вживати заходів, що запобігають випадковому чи передчасному знищенню цих документів.

5.4.9.6. Фінансові аспекти дослідження мають бути відображені в договорі між спонсором і дослідником/медичним закладом.

5.4.9.7. На вимогу монітора, аудитора, експертної ради/незалежного етичного комітету чи регуляторного уповноваженого органу дослідник/медичний заклад мають забезпечити їм прямий доступ до всіх необхідних документів щодо дослідження.

5.4.10. Звіти про хід дослідження

5.4.10.1. Дослідник має надавати на розгляд експертній раді/незалежному етичному комітету стислі письмові звіти про хід дослідження щорічно або частіше на вимогу експертної ради/незалежного етичного комітету.

5.4.10.2. Дослідник повинен негайно надавати письмові звіти спонсорові, експертній раді/незалежному етичному комітету (див. п. 5.3.3.8.) і, в разі потреби, медичному закладу про всі зміни, що істотно впливають на проведення випробування та/чи ті, що підвищують ризик для суб'єктів.

5.4.11. Складання звітів про безпеку

5.4.11.1. Слід негайно повідомляти спонсора про всі серйозні побічні явища (SAEs), крім тих серйозних побічних явищ, які визначені в протоколі чи в іншому документі (наприклад, у брошурі дослідника) як такі, що не потребують негайного повідомлення. Слідом за негайними звітами необхідно відразу надавати докладні письмові звіти. Негайний і подальший звіти мають ідентифікувати суб'єктів за їх індивідуальними числовими кодами, а не за прізвищами, особистими ідентифікаційними номерами і/чи адресами. Дослідник повинен дотримуватися також відповідних регуляторних вимог щодо складання звітів про непередбачені серйозні побічні реакції на ліки регуляторному(им) уповноваженому(им) органу(ам) і експертній раді/незалежному етичному комітету.

5.4.11.2. Відповідно до вимог щодо звітності та в строки, визначені спонсором у протоколі, необхідно повідомляти спонсора про побічні явища та/чи патологічні відхилення лабораторних параметрів, передбачені протоколом для оцінки безпеки.

5.4.11.3. Разом із повідомленням про смертельний кінець дослідник повинен за вимогою надати спонсору й експертній раді/незалежному етичному комітету будь-яку додаткову інформацію (наприклад, звіти про розтин і заключні медичні звіти).

5.4.12. Передчасне припинення чи призупинення випробування

У разі передчасного припинення чи призупинення випробування з будь-якої причини дослідник/медичний заклад повинні негайно сповістити про це суб'єктів випробування, забезпечити їм відповідне лікування й подальше спостереження, а також повідомити регуляторний(і) уповноважений(і) орган(и), якщо це передбачено відповідними регуляторними вимогами. Крім того:

5.4.12.1. Якщо дослідник передчасно припиняє чи призупиняє випробування без попередньої згоди спонсора, дослідник, у разі потреби, повинен повідомити про це медичний заклад. Дослідник/медичний заклад мають негайно поінформувати спонсора й експертну раду/незалежний етичний комітет про припинення чи призупинення дослідження з докладним поясненням причин у письмовій формі.

5.4.12.2. Якщо спонсор припиняє чи призупиняє випробування (див. п. 5.5.21.), дослідник повинен негайно повідомити про це медичний заклад, у разі потреби, а дослідник/медичний заклад повинні негайно поінформувати експертну раду/незалежний етичний комітет і надати експертній раді/незалежному етичному комітету докладне письмове пояснення причин припинення чи призупинення дослідження.

5.4.12.3. Якщо експертна рада/незалежний етичний комітет припиняє чи призупиняє винесення схвалення/позитивного рішення щодо проведення випробування (див. п. 5.3.1.2. і 5.3.3.9.), дослідник повинен сповістити про це медичний заклад, у разі потреби, а дослідник/медичний заклад мають негайно повідомити спонсора й надати спонсору докладне письмове пояснення причин припинення чи призупинення.

5.4.13. Заключний(і) звіт(и) дослідника

При завершенні випробування дослідник, у разі потреби, повинен сповістити про це медичний заклад; дослідник/медичний заклад мають надати резюме результатів дослідження в експертну раду/незалежний етичний комітет, а також будь-які звіти, що вимагаються, в регуляторний(і) уповноважений(і) орган(и).

5.5. Спонсор

5.5.1. Забезпечення якості та контроль якості

5.5.1.1. Спонсор відповідає за впровадження і підтримку систем забезпечення якості та контролю якості з письмовими стандартними робочими методиками (SOPs), які гарантують проведення дослідження, отримання, документування (протоколювання) і подання даних згідно з протоколом, правилами GCP і відповідними регуляторними вимогами.

5.5.1.2. Спонсор відповідає за отримання письмової згоди всіх залучених сторін на надання прямого доступу (див. термін 3.3.21.) в усі місця, пов'язані з випробуванням, до всіх первинних даних/документів і звітів з метою моніторингу й аудиторської перевірки з боку спонсора, а також інспекції з боку вітчизняних і зарубіжних регуляторних уповноважених органів.

5.5.1.3. Контроль якості слід здійснювати на кожному етапі обробки даних, щоб забезпечити їх вірогідність і правильність обробки.

5.5.1.4. Договори, що укладаються між спонсором і дослідником/медичним закладом або будь-якою іншою стороною, що бере участь у клінічному випробуванні, мають бути в письмовому вигляді як частина протоколу чи у вигляді окремої угоди.