1. Не рекомендувати подальше медичне застосування зареєстрованих в Україні лікарських засобів, які містять комбінацію німесуліду та парацетамолу (станом на 2008 р., додаток 1), враховуючи рекомендації Європейського агентства лікарських засобів (ЕМЕА) від 21.09.2007 р. (регулюючий документ ЕМЕА/432604/2007) щодо застосування лікарських засобів, що містять діючу речовину німесулід та висновку Науково-технічної ради ДП "Державний фармакологічний центр" МОЗ щодо ефективності, безпеки та якості лікарських засобів, які містять діючу речовину німесулід (від 12.06.2008 р. N 4547/2.1.2-4), де констатується, що протипоказанням до застосування німесуліду є одночасний прийом потенційно гепатотоксичних препаратів. Обидва ЛЗ є гепатотоксичними, ризик їх токсичного впливу на печінку при використанні в одній лікарській формі зростатиме, що сприятиме збільшенню токсичності кожного з ЛЗ в такій комбінації.

2. Рекомендувати подальше медичне застосування зареєстрованих в Україні лікарських засобів, які містять комбінацію німесуліду та тизанідину (станом на 2008 р., додаток 2), при внесенні заявниками відповідних змін згідно Наказу Міністерства охорони здоров'я України від 16.07.08 р. N 376 та доповнень до Інструкції для медичного застосування (розділи "Показання" - показання обмежити тільки гострим больовим синдромом, в патогенезі якого розвивається спазм скелетних м'язів, при хворобі Бехтєрєва, та інших захворюваннях хребта, які супроводжуються вертеброалгіями; "Спосіб та тривалість застосування, дози" - не застосовувати після досягнення анальгезуючого ефекту, "Побічна дія" - зазначити всі побічні реакції, притаманні для кожної діючої речовини зазначеної комбінації).

3. Рекомендувати подальше медичне застосування зареєстрованих в Україні лікарських засобів, які містять комбінацію німесуліду та дицикломіну гідрохлориду (станом на 2008 р., додаток 3), при внесенні заявниками відповідних змін згідно Наказу Міністерства охорони здоров'я України від 16.07.08 р. N 376 та доповнень до Інструкції для медичного застосування (розділ "Побічна дія" зазначити всі побічні реакції, притаманні для кожної діючої речовини зазначеної комбінації).

4. Не рекомендувати подальше медичне застосування зареєстрованих в Україні лікарських засобів, які містять комбінацію диклофенаку натрію та парацетамолу (станом на 2008 р., додаток 4), у зв'язку з тим що, така комбінація не призведе до збільшення фармакотерапевтичного ефекту, а збільшить ризик розвитку побічних реакцій, і, таким чином є не доцільною. Також особливу небезпеку являє собою комбінація парацетамолу та хлорзоксазону - ці препарати є індукторами одного цитохрому Р-450, що збільшує їх гепатотоксичність аж до канцерогенезу печінки.

5. Не рекомендувати подальше медичне застосування зареєстрованих в Україні лікарських засобів, які містять комбінацію ібупрофену та парацетамолу (станом на 2008 р., додаток 5), у зв'язку з тим, що така комбінація не призведе до збільшення фармакотерапевтичного ефекту, а збільшить ризик розвитку побічних реакцій, і, таким чином є не доцільною.

6. Рекомендувати подальше медичне застосування в Україні лікарських засобів, які містять комбінацію парацетамолу та кофеїну (станом на 2008 р., додаток 6).

7. Рекомендувати подальше медичне застосування в Україні лікарських засобів, які містять комбінацію парацетамолу, кофеїну та ацетилсаліцилову кислоту (станом на 2008 р., додаток 7).

8. Рекомендувати подальше медичне застосування в Україні лікарських засобів, які містять комбінацію парацетамолу, метамізолу натрію, кофеїну, фенобарбіталу та кодеїну фосфат (станом на 2008 р., додаток 8).

9. Рекомендувати подальше медичне застосування в Україні лікарських засобів, які містять комбінацію парацетамолу, кислоти аскорбінової, феніраміну малеату, фенілефрину гідрохлориду (станом на 2008 р., додаток 9), при внесенні заявниками відповідних змін до Інструкції для медичного застосування цих лікарських засобів - розділ "Протипоказання" - не застосовувати у дітей віком до 12 років

10. Відділу номенклатури та інструкцій (Нагорна О.О.) до 15.11.08 р. повідомити заявників про необхідність внесення (до 01.12.2008 р.) відповідних змін та доповнень до Інструкцій для медичного застосування лікарських засобів, які містять комбінацію німесуліду та тизанідину; німесуліду та дицикломіну гідрохлориду; парацетамолу, кислоти аскорбінової, феніраміну малеату, фенілефрину гідрохлориду.

11. У разі відмови заявника від внесення змін та доповнень до Інструкцій для медичного застосування лікарських засобів перелічених комбінацій Юридичному відділу (Ліпухін А.В.) та Відділу організаційно-технічної координації (Олехнович І.Л.) підготувати проекти наказів МОЗ про повну або часткову заборону застосування лікарських засобів, зазначених в п. 10, шляхом припинення дії реєстраційних посвідчень.

12. Після затвердження внесених відповідних змін та доповнень до Інструкцій для медичного застосування лікарських засобів, які містять комбінацію німесуліду та тизанідину; німесуліду та дицикломіну гідрохлориду Відділу номенклатури та інструкцій (Нагорна О.О.) проінформувати про це юридичний відділ (Ліпухін А.В.) та Відділ організаційно-технічної координації (Олехнович І.Л.)

13. Після внесення відповідних змін та доповнень до Інструкцій для медичного застосування лікарських засобів, які містять комбінацію німесуліду та тизанідину; німесуліду та дицикломіну гідрохлориду; юридичному відділу (Ліпухін А.В.) та Відділу організаційно-технічної координації (Олехнович І.Л.) підготувати проекти наказів МОЗ України про поновлення дії реєстраційних посвідчень в Україні зазначених комбінацій.

Усім нестероїдним протизапальним лікарським засобам (НПЗЛЗ) властиві побічні реакції, зокрема з боку печінки (таблиця 1).

Комбіноване застосування двох і більше лікарських засобів (ЛЗ) у готовій лікарській формі явище розповсюджене в Україні. Досить часто таблетка містить два чи більше НПЗЛЗ чи НПЗЛЗ з іншими ЛЗ. Відділом фармакологічного нагляду було проведено аналіз щодо безпеки, ефективності та доцільності застосування комбінацій препаратів НПЗЛЗ між собою та з іншими ЛЗ.

При проведенні аналізу комбінацій німесуліду з іншими ЛЗ нами був направлений запит по системі Vidimed до регуляторних органів інших країн світу щодо реєстрації таких комбінацій, які зареєстровані в Україні:

німесулід + парацетамол

німесулід + тизанідин

німесулід + дицикломін

Відповіді були отримані від регупяторних органів таких країн:

Великобританія, Німеччина, Франція, Канада, Іспанія, Ізраїль, Швейцарія, Словаччина, Норвегія, Туніс, Ірландія, Нідерланди, Мадагаскар, Таїланд, Непал, Мороко, Малайзія, Гана, Сінгапур, Філіпіни, Занзибар, Шри-Ланка.

Зазначені комбінації препаратів німесуліду не зареєстровані у жодній з перелічених країн.

Комбінація німесулід (НПЗЛЗ) + парацетамол (анальгетик-антипіретик) (таблиця 2) - обидва препарати можуть чинити гепатотоксичну дію (Including Drug Interactions - 13 Edition, дані ВООЗ, рішення ЕМЕА). За даними ВООЗ 15,6% побічних реакцій при застосуванні парацетамолу складають ураження з боку печінки.

До відділу фармакологічного нагляду протягом 1996 - 12.08.2008 р. надійшла інформація про 7 випадків побічних реакцій (з них 3 серйозні та 4 - несерйозні ПР) при медичному застосування зазначеної комбінації.

Згідно рекомендацій Європейського агентства лікарських засобів (ЕМЕА) від 21.09.2007 р. регулюючий документ ЕМЕА/432604/2007 щодо застосування лікарських засобів, що містять діючу речовину німесулід, одним з протипоказань є одночасне застосування препаратів німесуліду з потенційно гепатотоксичними засобами.

Слід зазначити, що одночасне застосування двох чи більше різних НПЗЛЗ призводить до зменшення дії кожного з ЛЗ в наслідок їх конкуренції при зв'язуванні з альбуміном сироватки крові. Крім того, побічні реакції (ПР) цих ЛЗ сумуються. Зазначене вище може виникнути незалежно від способу уведення НПЗЛЗ, наприклад, один препарат застосовується перорально, а другий - парентерально (И.П.Никишина http://faculty.wachington.edu/capoccia/ formulary1.doc; Павленко С.С. Лечение хронической боли нестероидными противовоспалительными средствами// Боль и ее лечение.- 1999.- N 10.- С. 4-8.; Взаимодействие лекарств и эффективность фармакотерапии / под ред.. проф. И.М.Перцева.- Х.: Изд-во "Мегаполис", 2001, - 784 с).

Таким чином, комбінація цих препаратів навряд чи є доцільною, а з точки зору безпеки є небезпечною у зв'язку із зростанням ризику гепатотоксичності.

Потенційно небезпечною щодо впливу на печінку є комбінація німесулід (НПЗЛЗ) + тизанідин (міорелаксант центральної дії, протисудомний засіб) (таблиця 3).

3 огляду на те, що німесулід зменшує запальний процес, а тизанідин - тонус скелетних м'язів, така комбінація повинна покращити самопочуття хворого у якого запальний процес супроводжується болем в наслідок підвищення тонусу скелетних м'язів.

3 другого боку, тизанідину властива гепатотоксичність (за даними ВООЗ 10,1% побічних реакцій при застосуванні тизанідину складають ураження з боку печінки). Про гепатотоксичність тизанідину також зазначено у Including Drug Interactions - 13 - Edition та на офіційному сайті University of Marylang Medical Center http:// www.edu./drugs/tizanidine - 125458. Крім цього тизанідин, як і більшість НПЗЛЗ, інгібуює ізоферменти CYP450 (Молекулярные механизмы взаимодействия лекарственных средств/Пальцев М.А., Кукес В.Г., Лисенко В.П., М.: АстраФармСервис. - 2004. - 224 с; Кукес В.Г. Метаболизм лекарственных средств: клинико-фармакологические аспекты. - М.: Издательство "Реафарм".- 2004. - 144 с), що призводить до змін метаболізму одночасно застосовуваних ЛЗ і може мати несприятливі наслідки для пацієнтів.

До відділу фармакологічного нагляду протягом 1996 - 12.08.2008 р. надійшла інформація про 23 випадки побічних реакцій (з них 6 серйозні та 17 - несерйозні ПР) при медичному застосування зазначеної комбінації.

Таким чином, одночасне застосування цих препаратів, тим більше у готовій лікарській формі, потенційно являє собою небезпеку несприятливого впливу на печінку. Однак з огляду на співставлення користі та ризику, а також з точки зору патогенетичної терапії больового синдрому, особливо при захворюваннях хребта, які супроводжуються болючим скороченням скелетних м'язів, така комбінація є доцільною при лікуванні певних патологічних станів (А.Г.Гилман и др., 2006).

Комбінація німесулід (НПЗЛЗ) + дицикломін (слабкий неселективний м-холінблокатор та прямий міотропний спазмолітик гладкої мускулатури внутрішніх органів) (таблиця 4) у якій зазначені препарати впливають на різні ланки патогенетичного ланцюгу запального процесу. За даними ВООЗ 2,3% побічних реакцій при застосуванні дицикломіну складають ураження з боку печінки, інформація, яка представлена у Including Drug Interactions - 13 - Edition свідчить, що цьому препарату не властива гепатотоксичність. Зважаючи на зазначене вище, одночасне застосування німесуліду з дицикломіном являє собою значно меншу небезпеку щодо впливу на печінку у порівнянні з представленими вище комбінаціями. До відділу фармакологічного нагляду протягом 1996 - 12.08.2008 р. надійшла інформація про 36 випадків побічних реакцій (з них 7 серйозні та 29 - несерйозні ПР) при медичному застосування зазначеної комбінації.

Також при проведенні аналізу щодо безпеки та доцільності застосування комбінованих препаратів НПЗЛЗ з іншими лікарськими засобами нами були направлені запити по системі Vigimed до регуляторних органів інших країн щодо реєстрації комбінації диклофенак + парацетамол, яка зареєстрована в Україні.

У відповідь були отримані дані регуляторних органів таких країн:

Великобританія, Німеччина, Франція, Канада, Іспанія, Ізраїль, Швейцарія, Словаччина, Норвегія, Туніс, Ірландія, Нідерланди, Мадагаскар, Таїланд, Непал, Мороко, Малайзія, Гана, Сінгапур, Філіппіни, Занзибар, Шри Ланка.

Зазначена комбінація препаратів зареєстрована лише у Гані та Занзибарі.

Диклофенак (НПЗЛЗ) + парацетамол (НПЗЛЗ) (таблиця 5) - комбінація двох НПЗЛЗ, які впливають на одну і ту ж саму ланку патогенезу запального процесу.

Однак, згідно рекомендацій Європейської антиревматичної ліги (EULAR, 2003) (http://www.health-ua.com/articles/1024.html,) одночасне застосування диклофенаку з ацетамінофеном за рахунок синергізму дії призводить до посилення протизапальної та жарознижуючої дії. 3 другого боку, комбінація парацетамолу з диклофенаком збільшує ризик розвитку нефротоксичності останнього та ураження шлунково-кишкового тракту. До відділу фармакологічного нагляду протягом 1996 - 12.08.2008 р. надійшла інформація про 73 випадки (з них 14 серйозні та 59 - несерйозні ПР) при медичному застосування зазначеної комбінації.

В Україні також зареєстрована комбінація ібупрофену з парацетамолом, обидва препарати є НПЗЛЗ (таблиця 6), які мають однаковий механізм дії. Слід зазначити, що ібупрофену не властива гепатотоксична дія (за даними ВООЗ протягом 39 років спостереження 1,3% побічних реакцій проявлялися змінами з боку печінки), отже таку комбінацію можна вважати потенційно безпечною. Однак обидва лікарські засоби мають однаковий механізм дії, що при одночасному застосуванні зазвичай не посилює терапевтичної еффективності, але може призвести до збільшення несприятливого впливу препаратів на організм людини через одні й тіж самі побічіні реакції. Протягом 1996 - 12.08.2008 р. до відділу фармакологічного нагляду не надходила інформація про випадки побічних реакцій при медичному застосування зазначеної комбінації.

Надзвичайно популярними в Україні та ефективними є комбінації парацетамолу з кофеїном (таблиця 7) та парацетамолу з ацетилсаліциловою кислотою та кофеїном (таблиця 8). 3 огляду на безпеку в Україні зазначені комбінації не викликають особливого занепокоєння (протягом 1996 - 21.07.2008 р. до відділу фармакологічного нагляду Центру надійшло 86 повідомлень про побічні реакції цих комбінацій). Підтвердженням доцільності таких комбінацій є рекомендації РОА згідно яких одночасне застосування парацетамолу з ацетилсаліциловою кислотою та кофеїном у хворих з мігренню значно зменшує головний біль. Комбінація кофеїну з парацетамолом (http: faculty.washington.edu/capoccia/ formulary1.doc) призводить до збільшення анальгезуючої дії, зокрема - при остеоартриті (http://www.webmd.com/osteoarthritis/ acetaminophen-for-osteoarthritis;